一种作为dor受体拮抗剂的化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合 物用于治疗、预防、诊断一种或多种与阿尔茨海默症相关的疾病或症状。
【背景技术】
[0002] 美国精神病学会《诊断和统计手册》将痴呆定义为器质性精神紊乱疾病，其特征是 广泛的智力丧失。AD(阿尔茨海默症）是最常见的痴呆，大约占典型晚发型痴呆的50%以 上。
[0003] 截止到2009年，我国超过60岁的老人约有1. 29亿，占总人口的10. 15%，从而使 我国提前进入老龄化社会。在我国，老年痴呆症多发生于65岁以上老人，约占4%~5%， 75岁以上的约占10%，85岁以上约占20%。保守估计，我国的老年期痴呆病人有600万左 右。
[0004] 老年痴呆病因及发病机制迄今尚不明确，可能有多因素参与，如遗传、环境、老龄、 代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。目前被普遍接受的是A0假说，该假说认为：老年痴呆 是一种淀粉样变性病，它由膜内淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP)的异常 水解和错误的折叠所致。APP含有770个氨基酸残基，有两条水解途径：第一条是先由a 2 分泌酶在687位点水解，再由Y 2分泌酶在711/713位点水解，该途径不会产生淀粉样肽 (|3 2amyloidpeptide，A|3);第二条是先由0 2分泌酶在671位点水解，再由y2分泌酶在 711/713位点水解，该途径产生A 0 40和A 0 42。其中A 0 40是主要形式，而A 0 42则是致 病形式，能导致APP沉淀，形成老年斑。
[0005]目前，FDA批准的治疗阿尔茨海默症药物包括多奈哌齐（Donepezil)、利斯的明 (Rivastigmine)、加兰他敏（Galantamine)、他克林（Tacrine)、美金刚（Memantine)，其中 前四个都是胆碱酯酶（AChE)抑制剂，而美金刚是NMDA受体（谷氨酸受体的一个亚型）拮 抗剂。这些药物只能一定程度地减少中到重度的阿尔茨海默病临床症状的恶化，而不能大 大改善记忆或有效治愈，市场需求远远不能满足。因此开发新靶点的AD药物非常必要。
[0006]阿片受体至少存在8种亚型，在中枢神经系统内至少存在4种亚型：u、k、S、〇。 其中，最主要的是y、k、s这三种亚型。阿片受体属于g蛋白耦联受体大类，该类受体具 有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。我们 在早期的研宄（Ni et al.，2006, Nature Med. ;CN102049046A)中已经公开了 D0R受体是研 发阿尔茨海默症的治疗药物的非常有价值的新靶点，DOR拮抗剂（如NTI，纳曲吲哚）可以 在转基因小鼠中显著降低0分泌酶和y分泌酶对于APP的剪切活性，从而降低0淀粉样 蛋白的水平，而行为学试验中小鼠的学习记忆也明显改善。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种全新的用于治疗、预防、诊断一种或多种与阿尔茨海默症相关 的疾病的D0R受体拮抗剂及其制备方法。
[0008] 在本发明的另一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
[0009]
[0010] 其中：
【主权项】
1. 一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，结构式为：
其中： 札选自氢、羟基、Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cm烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰 基、-N(R/ ) 2、C卜6酰胺基、-NHSO2Q_6烷基、-SO2N況'）2、-SO# '或-CON(R/ ) 2;R!' 独立地为氢或Ck烷基； (i)馬和R3独立地选自氢、C烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Ch烷氧基、C3_7环烷基或C5_7 杂环烷基，所述烷基可被1个或多个羟基、卤素、C3_7环烷基、C5_7杂环烷基、芳基或杂 芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪 P坐、三氮挫、吡唑；（ii)R2、馬与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个 或多个羟基、(^_6烷基羟基、ck烷基、C2_6條基、C2_6炔基、ck烷氧基、ck烷基C3_7环烷基、 C3_7环烷基、C5_7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯 基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；（iii)R2、馬与相连的N原子一起组成 苯并5-7元的杂环； R4选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧 啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑； X选自于-〇-、-ch2-、-och2-、-ch2ch2-、-och2ch2-或-ch2ch2ch2-; Y不存在或选自于-0-或-CH2-; Z选自于 _CH2-或-CH=CHCH2-。
2. 根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，1^选自氢、 羟基、(^_6烷基、C2_6條基、C2_6炔基、ck烷氧基。
3. 根据权利要求2所述的一种作为D0R受体抗结剂的化合物，其特征在于，R满自氢、 羟基。
4. 根据权利要求1所述的一种作为D0R受体抗结剂的化合物，其特征在于，R2和R3独 立地选自氣、烷基、C2_6條基、C2_6炔基、ck烷氧基、C3_7环烷基或C5_7杂环烷基，所述 Ch。烷基可被1个或多个羟基、卤素、c3_7环烷基、c5_7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳 基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑。
5. 根据权利要求1所述的一种作为D0R受体抗结剂的化合物，其特征在于，R2、R3与相 连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、(V6烷基羟基、C:_6烷 基、C2_6條基、ck烷氧基、ck烷基C3_7环烷基、C5_7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基 或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或唑噻。
6. 根据权利要求1所述的一种作为D0R受体抗结剂的化合物，其特征在于，R2、R3与相 连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环。
7. 根据权利要求4所述的一种作为D0R受体抗结剂的化合物，其特征在于，R2和R3独 立地选自H，芩，\.y、，，^CNH?JJCV_
8. 根据权利要求5所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R2、R3与相 连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环选自于：
9. 根据权利要求8所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R2、R3与相 连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环，所述的杂环选自于：
10. 根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，R4选自于 芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或噻唑。
11. 根据权利要求10所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征 在 于，1?4选 自 于：
12. 根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，X选自于-och2-、-ch2ch2-、-och2ch2-或-ch2ch2ch2-〇
13. 根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，Y不存在。
14. 根据权利要求1所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，Z选自 于-CH2-或-CH=CHCH2-。
15. 根据权利要求1-14任一项所述的一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于， 选自于： N，N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基）苄基）氨基）甲基）-lH-茚-3-位）苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基）苄基）氨基）甲基）-lH-茚-3-位） 苯甲酰胺； N，N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基）氨基）甲基）-5_羟基-1H-茚-3-位）苯甲酰 胺； N，N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基）苄基）氨基）甲基）苯并呋喃-3-位）苯甲酰 胺； N，N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基）苄基）氨基）甲基）苯并呋喃-3-位） 苯甲酰胺； N，N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基）氨基）甲基）-5-羟基苯并呋喃-3-位）苯甲酰 胺； 2-(((2-氟苯乙基）氨基）甲基）-3-(吡啶-4-位）苯并呋喃-5-酚； N，N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基）苄基）氨基）甲基）-3, 4-二氢萘-1-