0. 15mol)，在30~45°C 继续保温反应4~6小时；最后将体系降至室温，减压浓缩反应体系，得中间体II (为粘稠 的油状物)。
[0045] 向中间体II中加入96g浓盐酸，升温至90~110°C，保温反应3~6小时；然后降 至室温，在室温下继续反应1~2小时，抽滤，滤饼用150mL5wt%的稀盐酸水溶液洗涤2次， 滤液用氢氧化钠溶液调节pH=2~3,在室温下静置析晶过夜，然后降温至0~:TC，使继续 析晶3小时；抽滤，滤饼依次用30mL水洗涤一次、50mL水与丙酮的混合溶剂（V/V=l: 1)洗 涤2次、50mL丙酮洗涤1次；于45°C真空干燥，即得化合物I :泰诺福韦21. 9g，总摩尔收率 为 76. 5%，HPLC 纯度为 98. 2%。
[0046] 实施例3 :
[0047]
[0048] 如路线3所示，将化合物111(17.48,0.13!11〇1)、碳酸钾（21.58,0.15111〇1)、1?-碳酸 丙烯酯（15. 8g，0. 15mol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热到90~125°C保温反应3~ 6小时；然后降至室温，在氩气保护下加入异丙醇镁（15. 7g，0. 14mol)，升温至30~45°C保 温反应0. 5~1小时；再滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（45. 9g，0. 15mol)，在30~45°C 继续保温反应4~6小时；最后将体系降至室温，加入稀盐酸50mL搅拌3小时，减压浓缩反 应体系，得中间体Π (为粘稠的油状物)。
[0049] 向中间体II中加入96g浓盐酸，升温至90~IKTC保温反应3~6小时；然后降 至室温，在室温下继续反应1~2小时，抽滤，滤饼用150mL5wt%的稀盐酸水溶液洗涤2次， 滤液用氢氧化钠溶液调节pH=2~3,在室温下静置析晶过夜，然后降温至0~:TC，使继续 析晶3小时；抽滤，滤饼依次用30mL水洗涤一次、50mL水与丙酮的混合溶剂（V/V=l:l)洗 涤2次、50mL丙酮洗涤1次；于45°C真空干燥，即得化合物I :泰诺福韦22. 3g，总摩尔收率 为 78. 1%，HPLC 纯度为 98. 6%。
[0050] 实施例4
[0051]
[0052] 如路线4所示，将化合物111(17.48,0.13!11〇1)、碳酸钾（21.58,0.15111〇1)、1?-碳酸 丙烯酯（15. 8g，0. 15mol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热到90~125°C保温反应3~ 6小时；然后降至室温，在氩气保护下加入异丙醇镁（15. 7g，0. 14mol)，升温至30~45°C保 温反应0. 5~1小时；再滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（45. 9g，0. 15mol)，在30~45°C 继续保温反应4~6小时；最后将体系降至室温，加入稀盐酸调节pH为3~4,减压浓缩反 应体系，得中间体I (为粘稠的油状物)。
[0053] 向中间体II中加入96g浓盐酸，升温至90~IKTC保温反应3~6小时；然后降 至室温，在室温下继续反应1~2小时，抽滤，滤饼用150mL5wt%的稀盐酸水溶液洗涤2次， 滤液用氢氧化钠溶液调节pH=2~3,在室温下静置析晶过夜，然后降温至0~:TC，使继续 析晶3小时；抽滤，滤饼依次用30mL水洗涤一次、50mL水与丙酮的混合溶剂（V/V=l:l)洗 涤2次、50mL丙酮洗涤1次；于45°C真空干燥，即得化合物I :泰诺福韦21. 9g，总摩尔收率 为 76. 8%，HPLC 纯度为 98. 7%。
[0054] 实施例5
[0055]
[0056] 如路线5所示，将化合物111(17.48,0.13!11〇1)、碳酸钾（21.58,0.15111〇1)、1?-碳酸 丙烯酯（15. 8g，0. 15mol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热到90~125°C保温反应3~ 6小时；然后降至室温，在氩气保护下加入异丙醇镁（15. 7g，0. 14mol)，升温至30~45°C保 温反应0. 5~1小时；再滴加对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（45. 9g，0. 15mol)，在30~45°C 继续保温反应4~6小时；最后将体系降至室温，加入氢氧化钠（8g，0. 2mol)搅拌3小时， 减压浓缩反应体系，得中间体II (为粘稠的油状物)。
[0057] 向中间体II中加入96g浓盐酸，升温至90~IKTC保温反应3~6小时；然后降 至室温，在室温下继续反应1~2小时，抽滤，滤饼用150mL5wt%的稀盐酸水溶液洗涤2次， 滤液用氢氧化钠溶液调节pH=2~3,在室温下静置析晶过夜，然后降温至0~:TC，使继续 析晶3小时；抽滤，滤饼依次用30mL水洗涤一次、50mL水与丙酮的混合溶剂（V/V=l:l)洗 涤2次、50mL丙酮洗涤1次；于45°C真空干燥，即得化合物I :泰诺福韦21. 8g，总摩尔收率 为 76. 2%，HPLC 纯度为 98. 6%。
[0058] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容 作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备泰诺福韦的方法，其特征在于，包括如下反应：A为C1~C4烷基羰基或由芳基取代的C1~C4烷基羰基；B为H、C1~C4烷基羰基或 由芳基取代的C1~C4烷基羰基；R为C1~C3烷基或苯基；R'为H、C1~C3烷基或苯基； 反应a是使式III化合物与（R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯反应 生成中间体II; 反应b是使中间体II在无机酸作用下水解脱除保护基，得到化合物I(泰诺福韦)。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：式III化合物由腺嘌呤与酰化试剂发生酰 化反应制备而得。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应a包括如下操作：将式III化合物、无 机弱碱、R-碳酸丙烯酯溶于有机溶剂中，在90~130°C下反应2~10小时后降至室温，加 入强碱，在20~50°C下反应0. 5~2小时，然后加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯，在 20~50°C下继续反应4~10小时，降至室温，减压浓缩反应体系，得到中间体II。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢 钾或碳酸氢钠；所述的强碱选自异丙醇镁、叔丁醇镁或叔丁醇钾；所述的有机溶剂选自甲 酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二异丙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 N-甲基哌啶酮中的至少一种。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的无机弱碱与式III化合物的摩尔比 为1:1~10:1 ;所述的强碱与式III化合物的摩尔比为1:1~10:1 ;所述的对甲苯磺酰氧 甲基膦酸二烷基酯与式III化合物的摩尔比为1:1~10:1。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应b包括如下操作：向中间体II中加入 无机酸，在90~110°C下反应3~6小时后降温至室温，继续反应1~2小时，然后经过后 处理，得到泰诺福韦。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的后处理包括如下操作：过滤反应液， 收集滤液，调节滤液的pH=2~3后在0~20°C静置使析晶；抽滤，收集晶体，进行洗涤和真 空干燥。8. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫 酸。9. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的无机酸与中间体II的摩尔比为 1:1 ~15:1。
【专利摘要】本发明公开了一种制备泰诺福韦的方法，其包括如下反应：，其中：A为C1～C4烷基羰基或由芳基取代的C1～C4烷基羰基；B为H、C1～C4烷基羰基或由芳基取代的C1～C4烷基羰基；R为C1～C3烷基或苯基；R’为H、C1～C3烷基或苯基；反应a是使式III化合物与(R)-碳酸丙烯酯及对甲苯磺酰氧甲基膦酸二烷基酯反应生成中间体II；反应b是使中间体II在无机酸作用下水解脱除保护基，得到泰诺福韦。利用本发明方法可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条件、低成本、高收率合成高纯度泰诺福韦的目的，节能环保，适合规模化生产，对实现泰诺福韦的工业化生产具有显著性价值。
【IPC分类】C07F9/6561
【公开号】CN104910209
【申请号】CN201410088446
【发明人】徐胜平, 赵楠, 蔺如祥
【申请人】上海创诺医药集团有限公司, 上海迪赛诺化学制药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2014年3月11日