一种药物中间体芳基酮类化合物的催化合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种酬类化合物的合成方法，更特别地设及一种可用作药物中间体的 芳基酬类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是药物化学领域中，芳基酬类是重要的结构单元，其存在于大量 的天然产物之中，并且可作为合成单元用于制备药物化合物、农业制剂、染料W及其他功能 材料。
[0003] 正是由于芳酬类化合物的如此重要的作用，因此，如何开发芳基酬类化合物的高 效合成方法受到了科研人员的普遍关注。
[0004] 经过大量的研究，迄今为止，现有技术中已经报道了许多合成芳基酬类化合物的 方法，例如：
[000引AndrewJ.Wommacki等("DiverseAlkanonesbyCatalyticCarbon InsertionintotheFormylC-HBond.ConciseAccesstotheNaturalPrecursorof Achyrofuran",OrganicLetters, 2009, 11, 3202-3205)报道了一种采用重氮甲烧类化合物 与醒反应制备酬类化合物的方法，其反应式如下：
[0006]
|；00〇7]GuLijun等（"Copper/Palladium-CocatalyzedAerobicSynthesis ofBisarylKetonesfromOlefinsviaC-CDoubleBondsCleavage"，Chin. J.化em.，2014, 32, 1267-1270)报道了一种采用钮/铜共催化的二芳基酬类化合物的合成 方法，其采用1，2-二芳基締控为原料，凭借C-C双键裂分的方法实现反应，其反应式如下： [0008]
[0009] 如上所述，尽管现有技术已经公开了该类化合物的一些相关合成方法，但运些方 法往往需要较为苛刻的反应条件，反应时间较长，原子经济性较差W及反应试剂较为不稳 定等等。
[0010] 为了解决此类困扰本领域的问题，本发明人在阅览了许多文献资料的基础上，设 计了科学的实验，并对各种试剂的种类进行了优化选择，从而提供了一种芳基酬类化合物 的合成方法，该方法具有反应收率高、反应时间短的优点，能够在一定程度上满足工业化生 产的需求，表现出广泛的市场前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求合成可用作药物中间体的芳酬类化合物 的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而 完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种下式（III)所示芳基酬类化合物的 合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于铜-鍊复合催化剂、有机配体、氧化剂和促进剂 存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在有机溶剂中发生反应，反应结束后经后处理， 从而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，Ri选自H、CI-Ce烷基、CI-Ce烷氧基或面素；
[0015] Rz选自H、CI-Ce烷基或CI-Ce烷氧基；
[0016] Rs选自H或CI-Ce烷基；
[0017] X为碱金属原子。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔 下基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含义是指具有上述含义的CI-Ce 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述面素为面族原子，例如可为F、C1、化或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述碱金属原子例如可为Li、化或K。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述铜-鍊复合催化剂为有机铜化合物与=氯化鍊 的混合物，其中，所述有机铜化合物与=氯化鍊的摩尔比为3-4:1。
[0023] 其中，所述有机铜化合物为化(acac)2(乙酷丙酬铜）、[(CHsCN)4化]PFe(六氣憐酸 四乙腊铜）、S苯基麟漠化亚铜（化(P化3)化）、双苯基麟）硝酸亚铜（化(P化3)2N03)或 S氣乙酷丙酬铜中的任意一种，最优选为[(CHsCN) 4化]PFe。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种， 阳0巧]
[0026] 最优选为LI。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为2, 3-二氯-5,6-二氯基-1，4-苯 酿值DQ)、间氯过氧苯甲酸、叔下基过氧化氨、过氧苯甲酸叔下醋、硝酸姉锭或二乙酸舰苯 卿11 (OAc)2)中的任意一种，最优选为化I(OAc)2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为漠化苄基二下基蹄或对甲氧苯基氧化 蹄，最优选为漠化苄基二下基蹄。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比2:1的乙二醇与化晚的混合 物。
[0030] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小W方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,例如可为 1:1. 4、1:17 或 1:2。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与铜-鍊复合催化剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述铜-鍊复合催化剂的有机铜化合物 与S氯化鍊的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2,例如可为1:0.1、1:0. 15或1:0.2。 W33] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 16,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 16。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1. 5,例 如可为 3 或 1:1. 5。 W35] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为 1:0. 15-0. 25,例如可为 1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，反应溫度为50-70°C，例如可为50°C、6(rC或70°C。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小 时或8小时。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，反应结束的后后处理具体如下：反应结束后，自然冷 却至室溫，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涂，再加入乙酸乙醋充分萃取2-3次，合并有机 相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，W等体积比的氯仿和石油酸的混合物为洗脱液，从而 得到所述式（III)化合物。
[0039] 如上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的芳酬类化合物的合成方法，所 述方法通过特定底物选择，W及催化剂、有机配体、氧化剂、促进剂W及有机溶剂的综合使 用，从而使得各个组分之间发挥了独特的协同作用，从而可W高产率得到目的产物，在医药 中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。 阳OW 实施例1
[0042]
[0043] 在室溫和氮气氛围下，向适量有机溶剂（体积比为2:1的乙二醇和化晚的混合物） 中，加入IOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、IOmmol铜-鍊复合催化剂 (为 7.Smmol[ (CH3CN) *化]PFg和 2.SmmolS氯化鍊的混合物）、10mmol有机配体Ll、IOOmmol 氧化剂PhI(OAc)2和ISmmol促进剂漠化苄基二下基蹄，然后升溫至50。并在该溫度下充 分揽拌反应8小时；
[0044] 反应结束后，自然冷却至室溫，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涂，再加入乙酸乙 醋充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，W等体积比的氯仿和石 油酸的混合物为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 2%。
[0045] Ih NMR (CD Cl3, 4 OOMHz) : 57.77(t,J=7.2Hz,4H),7.63(t,J = 7. 4Hz, IH)，7. 51 (dd, J = 7.細z, J =8. 4Hz, 4H)。
[0046] 实施例2
[0047]
[0048] 在室溫和氮气氛围下，向适量有机溶剂（体积比为2:1的乙二醇和化晚的混合物） 中，加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、ISmmol铜-鍊复合催化剂 (为12mmol[ (CHsCN)4化]PFe和SmmolS氯化鍊的混合物）、13mmol有机配体Ll、120mmol氧 化剂PhI(OAc)2和20mmol促进剂漠化苄基二下基蹄，然后升溫至60°C，并在该溫度下充分 揽拌反应7小时；
[0049] 反应结束后，自然冷却至室溫，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涂，再加入乙酸乙 醋充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，W等体积比的氯仿和石 油酸的混合物为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 1%。 阳0加]咱NMR (CDCI3, 400MHz) : 5 7. 77化J = 7. 2Hz, 2H)，7. 54-7. 50 (m, 1H)，7. 43-7. ：34 ( m, 2H)，7. 31-7. 27 (m, 1H)，7. 25-7. 19 (m, 3H) ;2. ：34 (S, 3H)。 阳0川实施例3[0052]
[0053] 在室溫和氮气氛围下，向适量有机溶剂（体积比为2:1的乙二醇和化晚的混合物） 中，加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、20mmol铜-鍊复合催化剂（为 15.Smmol[ (CHsCN)4化]PFe和 4.SmmolS氯化鍊的混合物）、16mmol有机配体Ll、ISOmmol氧 化剂化I(OAc)2和25mmol促进剂漠化苄基二下基蹄，然后升溫至70°C，并在该溫度下充分 揽拌反应5小时；
[0054] 反应结束后，