硫基]-4-(4-?基苯亚甲氨基)-l，2,4-S挫，产率:60%。
[0017] Ih 醒R (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 4.38 (S, 2H, C此），6.41(s，lH，pyrone-CH), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H, PhH), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H, PhH), 8.03 (s, IH, pyrone-CH), 8.86 (s, IH, N=CH), 9.18 (s, IH, N=CH-N), 9.30 (s, IH, OH), 10.39 (s, IH, OH); "C NMR (DMSO-ds, 125 MHz) S: 32.05，112.79，116.08， 122.82, 130.71, 138.15, 139.81, 145.79, 147.24, 158.38, 161.58, 163.10, 173.58; IR 化化）V: 3102，1642，1610，1557，1449，1386，1221，1164，1130; MS 化SI, m/z): 345 (M+H) +. 实施例4:3-[ 5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-( 2，4-二径基苯亚甲氨基)-1，2，4-S 挫的合成。
[001引先将2,4-径基苯甲醒(2.011111101)和3-琉基-4-氨基-1，2,4-^挫（2.2 11111101)溶于5 ml无水乙醇中，加入对甲苯横酸(0.4 mmo 1 )，在溫度为80°C回流。TLC跟踪反应，反应结束后 冷却到室溫，加入约50 ml蒸馈水，有栋黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸馈水洗涂2~3次，烘干 得到希夫碱4-(2，4-二径基苯亚甲氨基)-3-琉基-1，2，4-S挫;称取上述希夫碱（1.0 mmol) 和S乙胺(0.3 mmol)加入到反应瓶中，然后加入5 ml DMF溶剂，在室溫下，缓慢加入2-氯甲 基-5-径基-4-化喃酬（1.2 mmol),揽拌10 min后移入80°C油浴锅中回流4 HdTLC跟踪反应， 反应结束后，加入200 ml的二氯甲烧溶液，将固体过滤，烘干得到栋褐色固体3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(2,4-二径基苯亚甲氨基)-l，2,4-S挫，产率:65%。
[0019] Ih NMR (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 4.36 (S, 2H,邸2)，6.38-6.41 (m, 3H, PhH, pyrone-CH), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H, I^H), 8.02 (S, 1H, pyrone-CH), 8.91 (S, IH, N=CH), 9.15 (s, IH, N=CH-N), 9.33(s, IH, OH), 10.29 (s, IH, OH), 10.40 (s, IH, OH); 13c 匪R (DMSO-ds, 125 MHz) S: 33.50，103.68，109.98，111.03， 114.10， 130.83， 139.63， 141.11， 147.09， 148.11， 156.81， 161.57， 164.40， 164.45，174.88; IR 化化）V: 3392，3051，1630，1589，1494，1400，1317，1229， 1170， 1128; MS 化SI, m/z): 361 (M+H)+. 实施例5:3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(3-甲氧基-4-?基苯亚甲氨基)-1, 2,4-S挫的合成。
[0020] 先将3-甲氧基-4-径基苯甲醒（2.〇111111〇1)和3-琉基-4-氨基-1，2,4-^挫（2.2 mmo 1)溶于5 ml无水乙醇中，加入对甲苯横酸（0.4 mmo 1)，在溫度为80°C回流。TLC跟踪反 应，反应结束后冷却到室溫，加入约50 ml蒸馈水，有栋黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸馈水 洗涂2~3次，烘干得到希夫碱4-( 3-甲氧基-4-径基苯亚甲氨基)-3-琉基-1，2，4-S挫；称取 上述希夫碱（1.0 mmol)和S乙胺(0.3 mmol)加入到反应瓶中，然后加入5 ml DMF溶剂，在 室溫下，缓慢加入2-氯甲基-5-径基-4-化喃酬（1.2 mmol),揽拌10 min后移入80°C油浴锅 中回流4 h。TLC跟踪反应，反应结束后，加入200 ml的二氯甲烧溶液，将固体过滤，烘干得到 黄色固体3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(3-甲氧基-4-径基苯亚甲氨基)-1,2,4-S挫，产率:63%。
[0021] 咕醒R (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 3.84 (S, 3H,-邸3)，4.38 (S, 2H, C此）， 6.41 (s, 1H, pyrone-CH), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, IH, PhH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, IH, PhH), 7.37 (s, IH, PhH), 8.02 (s, IH, pyrone-CH), 8.84 (s, IH, N=CH), 9.13 (s, IH, N=CH-N), 9.28 (s, IH, OH), 10.02 (s, IH, OH); "C NMR (DMSO-ds, 125 MHz) S: 32.05， 112.79， 116.08， 122.82， 130.71， 138.15， 139.81， 145.79， 147.24，158.38，161.58，163.10，173.58; IR 化化）V: 3408，3210，1650，1624， 1595， 1496， 1431， 1385， 1277， 1226， 1129; MS 化SI, m/z): 375 (M+H)+. 下面通过合成实验实例及活性实验实例对本发明作进一步详细的描述。
[0022] 将一定量活力为6680 U/mg的酪氨酸酶溶于抑=6.8的0.1 M的憐酸盐缓冲溶液中， 加入不同浓度的化合物振荡约一分钟后，于30°C下恒溫20分钟，加入底物k3,4-二径基苯 丙氨酸化-D0PA)，即在890山的憐酸盐缓冲液中加入20 iil不同浓度的样品，10 iil酪氨酸 酶溶液，80山底物k3,4-二径基苯丙氨酸化-D0PA)。混合均匀后测试A=475 nm处0D475时间 进程曲线，由曲线计算酶活性:酶的相对活性=K/K〇*100% . 利用专业数据处理软件Microcal化igin Professional处理实验数据，W反应进程线 的直线斜率为反应速度，将该反应抑制率设为纵坐标，W抑制剂浓度为横坐标作图，可得到 的抑制剂对酪氨酸酶的抑制ICso值，Ko为不加抑制剂时的反应进程线的直线斜率。现聯结果 见表1。
[0023] 表1 5-取代-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1，2,4-S 挫类化合物 对酪氨酸酶的抑制活性
从表1可W看出，5-取代-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1， 2,4-立挫类衍生物对酪氨酸酶均具有很好的抑制活性，它们的ICso值均小于阳性对照物曲 酸（眼〇=21.0山0。其中5-(2-氯苯基)-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(3，4-二径 基苯亚甲氨基)-l，2,4-S挫对酪氨酸酶的活性抑制效果最好，其ICso值为5.20iiM，该值远低 于曲酸的ICso值20測。
【主权项】
1. 一种通式（I)所示的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨 基-1，2，4_三唑类化合物，式（I)中，取代基 Ri是 H、-CH3、_CH2CH3、C6H5-、2-CH3C6H4 _、3-CH3C6H4_、4-CH3C6H4_、4 -CH30C6H4-、2-ClC6H4-、3-ClC 6H4-和 4-ClC6H4-;R2 是 2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、2,4-di-OH 和3，4_di_0H。2. 如权利要求1所述的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨 基-1，2,4-三唑类化合物在制备抑制黑色素生成或美白化妆品方面的应用。3. 如权利要求1所述的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨 基-1，2，4-三唑类化合物在制备抑制黑色素生成或美白药品方面的应用。
【专利摘要】本发明提供一类如式（I）所示的新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物，式（I）中，取代基R1是H、-CH3、-CH2CH3、C6H5-、2-CH3C6H4-、3-CH3C6H4-、4-CH3C6H4-、4-CH3OC6H4-、2-ClC6H4-、3-ClC6H4-和4-ClC6H4-；R2是2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、2,4-di-OH和3,4-di-OH。本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制作抑制黑色素生成或美白的化妆品或药品。
【IPC分类】A61Q19/02, A61P17/00, C07D405/12, A61K31/4196, A61K8/49
【公开号】CN105669659
【申请号】CN201610234228
【发明人】谢文林, 余秋艳, 何晶晶, 骆春香
【申请人】湖南科技大学
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年4月17日