硫普罗宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于用于改善急/慢性肝病的药物组合物技术领域，具体涉及一种硫普罗 宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 硫普罗宁（英文名：Tipronin，化学名：巯基丙酰甘氨酸)是一种代谢改善解毒剂， 其分子式为:C5H 9N03SH，分子量为:163.20，结构式如下：
其主要用于急/慢性肝病的肝功能改善。国外长期使用证实:该药能全面、明显改善病 毒性肝炎、酒精性肝损伤的肝功能指标及有关症状，疗效确切，安全可靠。该产品的口服制 剂、冻干粉针和水针注射剂目前已经上市。硫普罗宁结构中含有的羧基表现出较强的酸性， 对血管刺激性较大，故现有制剂多是将其配制为中性应用于临床。如目前临床上使用的冻 干粉针为每1西林瓶中装入〇. lg或〇. 2g的硫普罗宁，并配以专用的碳酸氢钠水溶液，临床使 用时再用碳酸氢钠水溶液将硫普罗宁溶解中和，这样生产、包装和使用均较繁琐。此外，我 们研究发现，硫普罗宁在水相中由酸性被中和到中性的过程中易分解产生大量副产物，使 产品纯度下降，从而影响该产品药用的安全和有效使用。另外，硫普罗宁结构中含有的巯 基，性质很不稳定，易发生氧化反应，不利于药物的储存，对临床用药的安全性造成影响。很 多文献报道临床使用硫普罗宁后产生较大毒副作用，可能与中和过程中易分解及巯基的不 稳定性有关。
[0003] 我们曾经将硫普罗宁在体外有机溶剂中成盐，制备出无水硫普罗宁钠 (CN1687027A)，避免由于中和引起的毒副反应，同时稳定性也高于硫普罗宁，药用效果也优 于硫普罗宁，并已由河南省新谊药业股份有限公司投产。但无水硫普罗宁钠结构中的游离 巯基仍然存在，它的不稳定性所造成的不利因素依然存在。因此我们设想，硫普罗宁制备成 硫普罗宁锌，既不用在体外中和，其结构中又无游离巯基，避免了上述两个原因造成的硫普 罗宁不稳定的问题。
[0004] 在正常的生命过程中，体内自由基不断产生，也不断地被清除，处于动态平衡之 中。但在某些病理情况下，自由基的浓度将会大大增加，结果导致多种疾病。研究表明，硫普 罗宁可以清除体内的氧自由基，从而起到改善肝功能的作用。生物无机化学的研究表明，锌 是人体必需的微量元素，是多种酶的组成成分和激活因子，它不仅参与糖类、脂类、蛋白质 和核酸的合成与降解，促进组织的新陈代谢，有利于上皮组织的再生和修复，而且作为铜锌 超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的成分，参与超氧化物的消除，对细胞有防卫作用。而慢性肝炎 病人的血清中锌的含量降低，因此，服用硫普罗宁锌治疗慢性肝炎、酒精性肝损伤能发挥硫 普罗宁和锌的协同作用，起到更好的治疗效果。
【发明内容】
[0005] 本发明解决的技术问题是提供了一种具有药用价值的硫普罗宁锌，含有硫普罗宁 锌的药物组合物，以及它们的制备方法和用途，以便于为人类治疗急/慢性肝病提供更多的 药物选择途径。
[0006] 本发明的技术方案为:硫普罗宁锌，其特征在于结构式如下：
[0007] 本发明所述的硫普罗宁锌的制备方法，其特征在于:将硫普罗宁钠和巯基保护剂 与可溶性锌盐或氢氧化锌或氧化锌在溶剂中于5-80°C的温度下，在超声波反应器中进行反 应，反应结束后加入沉淀剂将沉淀析出，过滤、干燥，制得硫普罗宁锌。
[0008] 进一步优选，所述的可溶性锌盐为硫酸锌、乙酸锌、硝酸锌、氯化锌或碳酸锌中的 一种或多种。
[0009] 进一步优选，所述的巯基保护剂为二硫苏糖醇、乙二胺四乙酸二钠或2-巯基乙醇 中的一种或多种。
[0010] 进一步优选，所述的溶剂为水或低分子烷醇，其中Cm低分子烷醇优选为甲醇、 乙醇或异丙醇中的一种或多种。
[0011]进一步优选，所述的沉淀剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多 种。
[0012] 本发明所述的硫普罗宁锌的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1)称取硫酸锌， 加入分析纯甲醇，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；（2)称取硫普罗宁钠，加入分析 纯甲醇和巯基保护剂，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；（3)于5-80°C的温度下将 反应瓶放入超声波反应器中，在超声波作用下将硫酸锌的甲醇溶液滴加入硫普罗宁钠的甲 醇溶液中，滴加完毕，继续反应，其中超声波的作用强度为20-lOOKHz; (4)抽滤，滤除不溶 物，滤液置于〇°C，加入沉淀剂，进行超声作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼干燥，制得硫普罗宁 锌。
[0013] 本发明所述的硫普罗宁锌在制备预防和/或治疗急/慢性肝病药物中的应用。
[0014] -种用于预防和/或治疗急/慢性肝病的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量 的硫普罗宁锌和药学上可接受的载体。
[0015] 本发明的实验过程中由于超声波的使用，能够有效的使硫普罗宁锌和副产物硫酸 钠分离开来，提高了产品有效含量，并因此能够与两分子水结合形成易被人体吸收的二水 合硫普罗宁锌;硫普罗宁锌不仅能够清除体内的自由基，从而起到改善肝功能的作用，而且 能够参与糖类、脂类、蛋白质和核酸的合成与降解，促进组织的新陈代谢，有利于上皮组织 的再生和修复，而且作为铜锌超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的成分，参与超氧化物的消除，对 细胞有防卫作用。而慢性肝炎病人的血清中锌的含量降低，因此，服用硫普罗宁锌治疗慢性 肝炎、酒精性肝损伤能发挥硫普罗宁和锌的协同作用，起到更好的治疗效果。
【具体实施方式】
[0016]以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0017] 实施例！ 1、 称取硫酸锌57.4g(0.20mol)置于容器中，加分析纯乙醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸 锌的乙醇溶液备用； 2、 称取硫普罗宁钠40.7g(0.22mol)置于三口瓶中，加分析纯乙醇120mL，加入巯基保护 剂二硫苏糖醇(DTT)0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的乙醇溶液备用； 3、 在60°C条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的乙醇溶液缓慢滴加 入硫普罗宁钠的乙醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h; 4、 抽滤，滤除不溶物，滤液置于0°C，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝 结沉淀，抽滤，滤饼于60°C干燥，得硫普罗宁锌42.7g，收率81.4%，产品经硫酸根离子检测发 现无硫酸根离子存在。
[0018] 实施例2 1、 称取硫酸锌57.4g(0.20mol)置于容器中，加去离子水180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌 的水溶液备用； 2、 称取硫普罗宁钠40.7g(0.22mol)置于三□瓶中，加去离子水120mL，加入巯基保护剂 DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的水溶液备用； 3、 在60 °C条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的水溶液缓慢滴加入 硫普罗宁钠的水溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h; 4、 抽滤，滤除不溶物，滤液置于0°C，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝 结沉淀，抽滤，滤饼于60°C干燥，得硫普罗宁锌39.7g，收率75.7%，产品经硫酸根离子检测发 现无硫酸根离子存在。
[0019] 实施例3 1、 称取硫酸锌57.4g(0.20mo 1)置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫 酸锌的甲醇溶液备用； 2、 称取硫普罗宁钠40.7g(0.22mol)置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保 护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用； 3、 在60°C条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加 入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h; 4、 抽滤，滤除不溶物，滤液置于0°C，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝 结沉淀，抽滤，滤饼于60°C干燥，得硫普罗宁锌47.5g，收率90.7%，产品经硫酸根离子检测发 现无硫酸根离子存在。
[0020] 实施例4 1、称取氢氧化锌19.8g(0.20mol)置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到 氢氧化锌的甲醇溶液备用； 2、 称取硫普罗宁钠40.7g(0.22mol)置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保 护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用； 3、 在60°C条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将氢氧化锌的甲醇溶