离子配位。
[0035]结论:硫普罗宁分子中的巯基的硫原子和羧基的一个氧原子都参与了与锌离子的 配位，且配合物中含有水。表明红外光谱中各官能团吸收峰符合该化合物结构特征。
[0036] 4、核磁共振氢谱CH-NMR) 硫普罗宁锌的核磁共振氢谱测定数据见表3。
[0037] 衷3硫普眾中锌的核磁共振氢谱数据及1]3属ΠΜ)为溶剂）
解析：（a)5l .43ppm的双重峰，相当于3个H，为甲基上的H; (b)53.68ppm的多重峰，相当 于1个H，为次甲基上的H;(cM3.74ppm的单峰，相当于2个H，为亚甲基上的H。
[0038] 5、热分析 DSC(差示扫描)和TG(热重)分析 DSC法测定结果显示，在100°C以下没有吸收峰，在245 °C处有吸热峰，应当为样品失去 结晶水的过程。从TG图中看，温度在113°C左右失重约为12.5%，而样品中水分的理论含量为 13.7%，说明硫普罗宁锌与结晶水的摩尔比约为1:2,一分子硫普罗宁锌中含有两分子的结 晶水。
[0039] 综上所述，发明的化合物的结构确为二水合硫普罗宁锌。
[0040] 实施例13 药效学研究 为了评价和比较硫普罗宁及硫普罗宁锌的药效学，采用四氯化碳、D-氨基半乳糖(DAG) 弓丨起急、慢性肝损伤模型，以血清中转氨酶GOT、GPT，总蛋白T-P、白蛋白ALB、白球比例A/G以 及组织中羟脯氨酸、唾液酸、肝胶原含量的变化作为肝功能变化、肝组织纤维化的评价指 标，并结合病理组织学检查，对二者的药效学进行评价。药物设计一系列同等剂量进行比较 观察，以注射途径进行给药，观察在预防性给药和慢性治疗性给药方式下二者的作用情况， 结果显示： 对急性肝损伤模型的作用： (1)对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的作用:硫普罗宁锌经注射给药后，37.5-150mg/kg 能明显抑制CC14引起的急性肝损伤所致的血清GOT和GPT的升高(P〈0.05、P〈0.01)，表明硫 普罗宁锌对CC1 4引起的急性肝损伤有显著的保护作用。同样试验条件下，硫普罗宁150mg/ kg对CC14引起的急性肝损伤同样具有显著的保护作用。
[0041] 比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普 罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下150mg/kg，作用效果基本近似。
[0042] (2)对D-氨基半乳糖(DAG)致小鼠急性肝损伤的作用 预防作用:硫普罗宁锌经预防性注射给药后，高剂量150mg/kg能明显抑制DAG引起的 急性肝损伤所致的血清GOT和GPT的升高(P〈0.05、P〈0.01)，表明硫普罗宁锌能抑制DAG引起 的急性肝损伤，有显著的保护作用。同样试验条件下，硫普罗宁75-150mg/kg对DAG引起的急 性肝损伤同样具有显著的保护作用。
[0043]比较硫普罗宁及硫普罗宁锌药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普罗宁 锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下150mg/kg，作用效果基本近似。
[0044] 治疗作用：治疗32h后，硫普罗宁锌37.5-150mg/kg能明显抑制DAG引起的肝损伤 所致的血清GPT的升高(？〈0.05、？〈0.01)，表明硫普罗宁锌短期治疗后，对损伤的肝功能有 部分的恢复作用。同样试验条件下，硫普罗宁75-150mg/kg对DAG引起的肝损伤，短期治疗 后，对损伤的肝功能同样具有部分的恢复作用。
[0045]比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普 罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下，作用效果基本近似。
[0046] 治疗7d后，硫普罗宁锌37.5-150mg/kg能明显抑制DAG引起的肝损伤所致的血清 GPT、G0T的升高(？〈0.05、？〈0.01)，表明硫普罗宁锌长期治疗后，对损伤的肝功能有较好的 恢复作用。同样试验条件下，硫普罗宁37.5-150mg/kg对DAG引起的肝损伤，长期治疗后，对 损伤的肝功能同样具有较好的恢复作用。
[0047]比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普 罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下，作用效果基本近似。
[0048] 对慢性肝损伤模型的作用： 硫普罗宁锌连续注射给药1个月后，50-100mg/kg剂量使升高的转氨酶ALT、AST显著降 低（P〈0.05、P〈0.01)，100mg/kg剂量使降低的ALB显著升高(P〈0.01)，显著升高A/G倒转的 比例(P〈0.01) ; 25-100mg/kg剂量显著降低升高的唾液酸含量(P〈0.01)，100mg/kg剂量显著 降低升高的羟脯氨酸含量(P〈〇.01)。表明硫普罗宁锌对四氯化碳致慢性肝损伤有显著的治 疗作用。同样试验条件下，硫普罗宁l〇〇mg/kg对四氯化碳致慢性肝损伤同样有显著的治疗 作用。
[0049] 比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者的治疗作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫 普罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下，作用效果基本近似。
[0050] 结论:硫普罗宁锌注射给药对于四氯化碳、D-氨基半乳糖引起的急、慢性肝损伤有 显著的预防或治疗作用，作用的剂量和强度与硫普罗宁相当或近似。表明硫普罗宁成硫普 罗宁锌后，仍然发挥出同等的药效学作用，药效学未发生本质的改变。
[0051] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 硫普罗宁锋，其特征在于结构式如下：2. -种权利要求1所述的硫普罗宁锋的制备方法，其特征在于:将硫普罗宁钢和琉基保 护剂与可溶性锋盐或氨氧化锋或氧化锋在溶剂中于5-80°C的溫度下，在超声波反应器中进 行反应，反应结束后加入沉淀剂将沉淀析出，过滤、干燥，制得硫普罗宁锋。3. 根据权利要求2所述的硫普罗宁锋的制备方法，其特征在于:所述的可溶性锋盐为硫 酸锋、乙酸锋、硝酸锋、氯化锋或碳酸锋中的一种或多种。4. 根据权利要求2所述的硫普罗宁锋的制备方法，其特征在于:所述的琉基保护剂为二 硫苏糖醇、乙二胺四乙酸二钢或2-琉基乙醇中的一种或多种。5. 根据权利要求2所述的硫普罗宁锋的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为水或Ci-6 低分子烧醇。6. 根据权利要求5所述的硫普罗宁锋的制备方法，其特征在于:所述的Ci-6低分子烧醇 优选为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。7. 根据权利要求2所述的硫普罗宁锋的制备方法，其特征在于:所述的沉淀剂为丙酬、 乙酸乙醋、二氯甲烧或Ξ氯甲烧中的一种或多种。8. 根据权利要求2所述的硫普罗宁锋的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1)称取硫 酸锋，加入分析纯甲醇，揽拌使溶解得到硫酸锋的甲醇溶液备用；（2)称取硫普罗宁钢，加入 分析纯甲醇和琉基保护剂，揽拌溶解得到硫普罗宁钢的甲醇溶液备用；（3)于5-80°C的溫度 下将反应瓶放入超声波反应器中，在超声波作用下将硫酸锋的甲醇溶液滴加入硫普罗宁钢 的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应，其中超声波的作用强度为20-100Ifflz;(4)抽滤，滤除不 溶物，滤液置于0°C，加入沉淀剂，进行超声作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼干燥，制得硫普罗 宁锋。9. 权利要求1所述的硫普罗宁锋在制备预防和/或治疗急/慢性肝病药物中的应用。10. -种用于预防和/或治疗急/慢性肝病的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量 的权利要求1所述的硫普罗宁锋和药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明公开了一种硫普罗宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，属于用于改善急/慢性肝病的药物组合物技术领域。本发明的技术方案要点为：硫普罗宁锌，结构式为：。本发明还公开了该硫普罗宁锌的制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。本发明的硫普罗宁锌在治疗慢性肝炎、酒精性肝损伤能发挥硫普罗宁和锌的协同作用，起到更好的治疗效果。
【IPC分类】C07C323/60, A61K31/315, C07F3/06, C07C319/12, A61P1/16, A61K31/555
【公开号】CN105693577
【申请号】CN201610193234
【发明人】李伟, 姜玉钦, 毛龙飞, 徐桂清, 张淑婷, 丁清杰
【申请人】河南师范大学
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2016年3月30日