噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物及其应用
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪类衍生物及其在制备抗菌药物中的应用。其结构通式如下：其中R选自H，C1?C6烷基，卤素，C1?C6烷氧基，卤素取代的C1?C6烷基；Y选自C1?C6烷基；?OH；?NR’(OR’’)，其中R’、R’’独立地选自C1~C6的烷基；?NHR’，?NR’’R’’’，其中R’选自C1?C6烷基，卤素取代的C1?C6烷基，未取代或C1?C6烷基或卤素取代的苄基，2?呋喃甲基,4?(烷氧基羰基甲基)?2?噻唑基，其中烷氧基选自C1?C6烷氧基；R’’、R’’’独立地选自C1~C6的烷基，或R’’、R’’’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N?甲基哌嗪基，N?取代（或不取代）苯基哌嗪基。噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪类衍生物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐具有明显的抗菌活性，可用于制备抗菌方面的药物。
【专利说明】
噻唑并[3,2-|3]-1,2,4-三嗪类衍生物及其应用
技术领域：
[0001] 本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪类衍 生物、制备方法及其在制备抗菌药物中的应用。
【背景技术】：
[0002] 抗菌药物是目前临床应用范围广泛、品种繁多的一大类治疗致病菌感染的药物， 多年来随着抗菌药物在全球的普及和应用，存在严重的滥用情况，随着多种耐药菌株的出 现。其中，耐药性的革兰氏阳性菌尤为严重，如甲氧西林葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus，MRS)、甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA)、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，hVISA)、万古霉素耐药金黄色葡萄球 菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA)以及青霉素的肺炎链球菌 (penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)等是当前临床上存在的主要 问题。经过80余年发展，抗菌药物的研发已经从针对各种普通细菌转向针对耐药细菌。目前 设计合成具有全新结构类型的和全新作用机制的抗菌药物已成为抗菌药物研究的重要方 向。
[0003] 噻唑并[3，2-b]_l，2，4-三嗪类衍生物作为嘌呤结构类似物而具有潜在的生物活 性，近几年来该骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而备受关注。
【发明内容】
：
[0004] 本发明的第一个目的在于提供一种新型结构噻唑并[3,2-13]-1，2,4_三嗪类衍生 物及其药学上可接受的盐。
[0005] 本发明的第二个目的在于提供一种新型噻唑并[3,2-13]-1，2,4_三嗪类衍生物的 制备方法。此制备方法合成收率高，后处理简单，适用于大量生产。
[0006] 本发明的第三个目的在于提供一种新型噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪类衍生物在 制备抗菌药物中的应用。
[0007] 为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
[0008] 本发明涉及噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其具有 以下结构通式：
[0010] 其中
[0011 ] R选自H，a-C6烷基，卤素，Q-C6烷氧基，卤素取代的Q-C6烷基；
[0012]丫选自(：1-〇6烷氧基；-0!1;-冊'（01〇，其中1?'、1?"独立地选自(：1~〇6的烷基 ；- NHR '，-NR" R" '，其中R '选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，未取代或C1-C6烷基或卤素 取代的苄基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基选自C1-C6烷氧基； R"、R" '独立地选自C1~C6的烷基，或R"、R" '与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶 基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。
[0013] 本发明优选具有如下结构的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪类衍生物及其药学上可 接受的盐，
[0014] 其中，R选自H，C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基，卤素取代的C1-C4烷基。
[0015] Y选自C1-C4烷氧基，-OH，-NR'（0R"），其中R'、R"独立地选自C1~C4的烷基；，_ 順1?，-冊'1?"，其中1?选自(：1-04烷基 ;卤素取代的(：1-04烷基;未取代或(：1-04烷基或卤素取代 的苄基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基选自C1-C4烷氧基;R'、R" 独立地选自Cl~C4的烷基，或R'、R"与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉 基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。
[0016] 进一步地，本发明优选具有如下结构的噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪类衍生物及其 药学上可接受的盐，
[0017] 其中，R选自!1，〇13^，(：1，-0〇13，-0卩3，可以任意位置存在。
[0018] 丫均选自-0(：!12(：!13，-0!1，4((：!13)(0(：!13)，-冊1?'，-冊"1?"'，其中1?'选自-CH2CH2CH2CH3; 2-氯乙基;未取代或甲基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲基，4-(乙氧基羰基甲 基)-2-噻唑基;R"、R" '为独立地选自C1~C4的烷基，或R"、R" '与它们相连的氮原子一起组 成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。
[0019] "取代的"，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选 自具体地选项。
[0020]为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
[0021 ] -种新型噻唑并[3，2-b]_l，2，4-三嗪类衍生物的制备方法，包括如下步骤如下列 反应式所示：
[0022]
[0023] a)将1，2,4_三嗪类化合物，加到Κ0Η的水溶液中，搅拌下加入4-氯乙酰乙酸乙酯的 有机溶液，室温反应后，抽滤，用水洗涤，乙酸乙酯洗涤，干燥。
[0024] b)将硫醚类衍生物和多聚磷酸(PPA)混合，100_130°C加热反应。反应结束后降至 室温，加冰水，搅拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重晶，得粉末固体。
[0025] c)将NaOH溶液加到酯类衍生物的甲醇溶液中，室温搅拌反应至结束，加水，减压蒸 馏除甲醇，余物降温后用HC1调pH=2,有大量浅黄色晶体析出，冰浴、抽滤、干燥，乙酸乙酯 重结晶，得到粉状固体。
[0026] d)将上步得到的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-2-羧酸和各种胺加到有机溶剂中， 然后再加入H0Bt、EDC · HC1和三乙胺，反应室温搅拌反应，反应后反应液先后使用HC1溶液 洗涤、饱和NaHC03溶液洗涤、饱和NaCl溶液洗涤，有机层Na 2S〇4干燥，减压蒸馏，柱层析得粉 末固体。
[0027] 步骤b)中所述硫醚类衍生物与PPA的质量比为1:1-1:10#六的含量为（以？ 205含量 计）2 80%。
[0028]为达到上述第三个目的，本发明提供了噻唑并[3,2-b]_l，2，4_三嗪类衍生物在制 备抗菌药物中的应用。
[0029 ] 优选地，所述菌为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
[0030] 本发明还涉及抗菌药用组合物，该组合物含有上述结构通式中化合物或其立体异 构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
【具体实施方式】：
[0031] 为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领 域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本 发明的保护范围。
[0032] 实施例1:2-( 6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基）-N，N-二甲基 乙酰胺(TB01)的制备
[0033] 步骤1):4-[ (6-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4_三嗪-3-基)硫基]-3-氧代丁酸乙 酯(MA01)的制备
[0034] 将0.Olmol(2· 19g)6-苄基-3-硫代-3,4-二氢-1，2,4-三嗪-5(2H)_酮加到5mL DMF 中，搅拌下加入1 〇 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙酯4ml乙醇溶 液，室温反应30min后，加冰水稀释，有大量晶体释出，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结 晶，得到白色细沙状粉末，收率54 %。
[0035] ESI-MS(m/z):347.99(M+H)+〇
[0036] 步骤2):2-(6-苄基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸乙酯 (MB11)的制备
[0037] 将4·0g 4-[(6-苄基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4_三嗪-3-基)硫基]-3-氧代丁酸乙 酯加入到120°C8.0g 85 %PPA中，搅拌反应30min。反应结束后降至室温，加入15ml冰水，搅 拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体，收率47%。
[0038] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.42-7.34(m，2H)，7.39-7.27(m，2H)，7.30-7.21(m,lH) ,6.80( t,J=1.0Hz,lH) ,4.19 (q,J = 7.1Hz, 2H) ,4.13( s,2H) ,3.80(d,J = l.lHz,2H),1.28(t ,J = 7.1Hz,3H) ；ESI-MS(m/z) :329.7(M+H) + 〇
[0039] 步骤 3):2-(6-苄基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸(101)的 制备
[0040] 将6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.31g)2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2- b ] -1，2，4-三嗪-3-基）乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室温反应2h，加入40m水，再减压蒸馏除 醇，余物降温后用lmol/L HC1调pH = 2,有大量浅黄色晶体析出，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结 晶，得到浅黄色固体状粉末，收率65 %。
[0041] 咕 Mffi(600MHz，DMS0-d6)Sl2.84(s，lH)，7.30-7.24(m，5H)，7.2lUt，J = 5.5， 2.5Hz,lH),3.89(d ,J = 51.1Hz,4H)；ESI-MS(m/z):302.3(M+H) + 〇
[0042] 步骤4):2-(6-苄基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)-叱1二甲基 乙酰胺(TB01)的制备
[0043] 2 · 38mmol (0 · 19g)二甲胺盐酸盐和 2 · 38mmol (0 · 72g)2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑 并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸加到24.01111〇1 2(：12中，然后再向溶液中加入2.62111111〇1 (0.35 8)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：盐酸盐和三乙胺10111111〇1(1.018)。反应室温搅拌1011以 上。反应液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、饱和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固体，收率66 %。
[0044] IR(KBr):υ3086，3036，2926，1651，1576，1479，1377，768，718cm-1;咕 NMR(600MHz， DMS0-d6)57.31-7.19(m,5H),7.16(s,lH),3.94(s,2H),3.84(s,2H),2.95(s,3H),2.79(s, 3H)；ESI-MS(m/z):329.3(M+H) +〇
[0045] 实施例2:2-(6-苄基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，1二乙基 乙酰胺(TB02)的制备
[0046] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成二乙胺，收率76%。
[0047] 11^(00:03115,2965,2932,1643,1570,1487,1456,1371,750,6980^^ 4 匪R (400MHz,Chloroform-d)57.38-7.26(m,4H),7.29-7.20(m,lH),6.78(s,lH),4.13(s,2H), 3.76(d,J=1.0Hz,2H) ,3.41(q,J = 7.1Hz,2H),3.31(q,J = 7.2Hz,2H),1.19(dt,J = 25.4, 7.1Hz,6H)；ESI-MS(m/z):357.3(M+H)+〇
[0048] 实施例 3:2-(6-苄基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，1二丁基 乙酰胺(TB03)的制备
[0049] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成二正丁胺，收率61%。
[0050] IR(KBr):υ3123，2957，2928，2870，1634，1570，1481，1456，1369，747，702cm- 1;咕 NMR(400MHz，Chloroform-d)S7.39-7·20(m，6H)，4.12(s，2H),3.80-3.75(m，2H),3.38-3.30 (m，2H) ,3.28-3.19(m，2H)，l .67-1.48(m，4H)，1.36(dq，J=18.2,7.5Hz，4H)，0.98(dt，J = 21.1,7.3Hz,6H)；ESI-MS(m/z):413.l(M+H)+〇
[0051 ] 实施例4:2-(6-苄基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，1二异丙 基乙酰胺(TB04)的制备
[0052] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成二异丙胺，收率74%。
[0053] IR(KBr):υ3111,2969,2947,1639,1603,1566,1479,1449,1373,748,702〇111 _1；^ NMR(400MHz，Chloroform-d)S7.38-7.31(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.28-7.18(m，lH)，6.73 (s,lH),4.11(s,2H),3.92(h ,J = 6.8Hz,lH),3.77(s,2H),1.39(d ,J = 6.7Hz,6H),1.27(d ,J =6.7Hz,6H) ；ESI-MS(m/z): 385.4(M+H) + 〇
[0054] 实施例5:6-苄基-3-[2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-S 嗪-7-酮(TB05)的制备
[0055] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成哌啶，收率55%。
[0056] IR(KBr):υ3107，2953，2931，2855，1643，1566，1468，1445，1389，746，706cm- 1;咕 NMR(400MHz，Chloroform-d)S7·38-7·27(m，4H),7.30-7.20(m，lH)，6.76(s，lH)，4.14(s, 2H) ,3.79-3.74(m,2H) ,3.57(t ,J = 5.6Hz,2H) ,3.38(t,J = 5.5Hz,2H) ,1.70(q ,J = 6.4, 5.9Hz,2H),1.59(dh,J=8.2,4.5,4.1Hz,4H)；ESI-MS(m/z):369.3(M+H) +〇
[0057] 实施例6:6-苄基-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮(TB06)的制备
[0058] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成吗啉，收率76%。
[0059] IR(KBr):υ3076,2967,2920,2845,1649,1576,1491,1441,1375,770,708cm _1 ； ΧΗ MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.31(s，3H)，7.35-7.24(m，2H)，6.78(s，lH)，4.14(s，2H)， 3.74(s,2H),3.71-3.66(m,4H),3.60(t ,J = 4.8Hz,2H),3.40(t ,J = 4.8Hz,2H)；ESI-MS(m/ z):371.2(M+H)+〇
[0060] 实施例7:6-苄基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1， 2,4-三嗪-7-酮〇807)的制备
[0061] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成甲基哌嗪，收率52%。
[0062] IR(KBr):υ3084，2922，2801，1641，1576，1485，1456，758，696cm-1;咕 NMR(600MHz， DMS0-d6)57.27(d ,J = 5.9Hz,4H),7.21(ddd ,J = 8.6,5.6,2.4Hz,lH),7.18(s,lH),3.94(s, 2H) ,3.90(s,2H),3.44(dt,J = 24.4,4.9Hz,4H),2.33(d,J = 6.4Hz,2H) ,2.26(s,2H),2.19 (s,3H)；ESI-MS(m/z):384.3(M+H)+〇
[0063] 实施例8:6-苄基-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮(TB08)的制备
[0064]按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成四氢吡咯，收率45%。
[0065] IR(KBr):υ3107,2967,2876,1634,1566,1466,1442,1385,756,704cm _1； ΧΗ NMR (400MHz,Chloroform-d)57.38-7.21(m,5H),6.84(d,J=1.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.69(s, 2H) ,3.48( t,J = 6.9Hz,2H) ,3.37( t,J = 6.8Hz,2H) ,2.01 (p, J = 6.7Hz , 2H), 1.92(p ,J = 6.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z):355.3(M+H)+〇
[0066] 实施例9:6-苄基-3-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-7-酮(TB09)的制备
[0067]按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成苯基哌嗪，收率59%。
[0068] IR(KBr):υ3109,2957,2816,2818,1639,1599,1485,1454,1387,758,702〇111 _1；^ NMR(400MHz，Chloroform-d)S7.39-7.17(m，7H)，6.98(dd，J=7.7,3.6Hz，3H)，6.80(s，lH)， 4.14(s，2H)，3 · 80(d，J = 8 ·4Ηζ，4H)，3.59(t，J = 5.1Hz，2H) ,3.24-3.16(m，4H);ESI-MS(m/ z):446.3(M+H)+〇
[0069] 实施例10: 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）-N-异丙基 乙酰胺(TB10)的制备
[0070] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成异丙胺，收率64%。 [0071 ] IR(KBr):υ3076，2875，1659，1585，1499，1454，1385，750，694cm-1;咕 NMR(600MHz， DMS0-d6)57.99(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.26(dd,J= 13.7,6.5Hz,4H) ,7.23-7.18(m,2H) ,3.92 (s,2H),3.84(h ,J = 6.8Hz,lH),3.67(s,2H),1.05(d ,J = 6.6Hz,6H)；ESI-MS(m/z):343.3(M +H) + 〇
[0072] 实施例11: 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基)-N-环丙基 乙酰胺(TB11)的制备
[0073]按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成环丙胺，收率77%。
[0074] IR(KBr):υ3285,3053,2951,2920,1657,1611,1572,1549,1463,1377,739,698cm NMR(400MHz,Chloroform-d)57.41-7.27(m,5H),6.81(d,J = 6.1Hz,lH),5.68(s,lH), 4.16(dJ = 2.9Hz,2H),3.53(s,2H),2.60(tq,J = 6.9,3.6Hz,lH),0.88-0.71(m,2H),0.49-0.40(m,2H)；ESI-MS(m/z):341.3(M+H) +〇
[0075] 实施例12:2-( 6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基）乙酰胺(TB12)的制备
[0076] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成2-呋喃甲胺，收率 65%〇
[0077] IR(KBr):υ3275，3073，3028，1645，1568，1549，1492，1454，1385，739，698cm- 1;咕 NMR(600MHz,DMS0-d6)58.53(t,J=5.7Hz,lH),7.56-7.52(m,lH),7.29-7.25(m,4H),7.23-7.21(m,2H),6.35(s,lH),6.23(d ,J = 3.1Hz,lH),4.26(d ,J = 5.6Hz,2H),3.90(s,2H),3.75 (s,2H)；ESI-MS(m/z):381.2(M+H)+〇
[0078] 实施例 13:2-(6-苄基-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(2-氯苄 基）乙酰胺(TB13)的制备
[0079] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成2-氯苄胺，收率66%。
[0080] IR(KBr):υ3264,3065,2931,1647,1568,1543,1481,1456,1385,752cm- 1;咕 NMR (400MHz,Chloroform-d)57.40(dt,J=7.3,l.lHz,lH),7.30-7.18(m,8H),6.83(s,lH), 6.00(s,lH),4.43(d,J=5.9Hz,2H),4.07(s,2H),3.62(s,2H)；ESI-MS(m/z):425.0(M+H) +〇 [0081 ] 实施例14: 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基)-N-(4-甲基 苄基）乙酰胺(TB14)的制备
[0082] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成4-甲基苄胺，收率 72%。
[0083] IR(KBr):υ3273,3076,2920,1647,1558,1489,1458,1381,802,748,696〇111 _1；^ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.51(t,J = 6.0Hz,lH),7.27-7.23(m,5H) ,7.22-7.18(m,lH) ,7.14 (d,J = 7.7Hz,2H) ,7.06(d,J = 7.6Hz,2H) ,4.23(d,J = 5.9Hz,2H) ,3.90(s,2H) ,3.78(s, 2H),2.23(s,3H)；ESI-MS(m/z):405.0(M+H)+〇
[0084] 实施例15: 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）-N-(4-氟苄 基）乙酰胺(TB15)的制备
[0085]按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成4-氟苄胺，收率67%。
[0086] IR(KBr):υ3261,3065,2932,2880,1639,1568,1547,1510,1483,1387,833,743, 696〇11 _1；^ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.56(t,J = 6.0Hz,lH) ,7.31-7.17(m,8H) ,7.08(t,J = 8.6Hz,2H),4.26(d,J=5.9Hz,2H),3.90(s,2H),3.79(s,2H)；ESI-MS(m/z):409.4(M+H) +〇
[0087] 实施例 16: 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）-N-(2，4-二 氯苄基）乙酰胺(TB16)的制备
[0088] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成2,4_二氯苄胺，收率 57%。
[0089] IR(KBr) ：υ3271,3076,2928,1647,1558,1489,1419,1386,831,748,696〇111_1；^ NMR(600MHz，DMS0-d 6)S8.61(t，J = 5.9Hz，lH)，7.58(d，J = 2.1Hz，lH)，7.37-7.29(m，2H)， 7.27-7.17(m,6H),4.31(d,J=5.8Hz,2H),3.91(s,2H),3.84(s,2H)；ESI-MS(m/z):459.1(M +H) + 〇
[0090] 实施例17: 2-{ 2-[ 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酰 氨基]噻唑-4-基}乙酸乙酯(TB17)的制备
[0091] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成2-(2-氨基噻唑-4-基）乙酸乙酯，收率56%。
[0092] IR(KBr):υ3179,3107,2976,2926,1734,1692,1638,1553,1481,1452,1387,1255, 754,700〇11 _1；^ NMR(400MHz,Chloroform-d)59.67(s,lH) ,7.32-7.24(m,2H) ,7.20-7.12 (m,3H) ,6.87(d,J = 6.8Hz,2H),4.19(q,J = 7.1Hz,2H),4.12(s,2H),3.90(s,2H),3.76-3.70(m,2H),1.28(t ,J = 7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):470.3(M+H) + 〇
[0093] 实施例18:6-苄基-3-{2-[4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7!1-噻唑 并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮〇818)的制备
[0094] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成l-(2,4-二氯苯基） 哌嗪，收率64 %。
[0095] IR(KBr):υ3109,2955,2824,1649,1593,1570,1490,1450,1387,851,806,750, (2H,dd),6.76(2H,d,J=8.6Hz),6.64(lH,s),4.19(2H,t),3.94(2H,s),3.76(7H,s),2.86 (2H,t),2.63(4H,s),2.10(3H,s)；ESI-MS(m/z):514.1(M+H)+〇
[0096] 实施例19:6-苄基-3-{2-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7!1-噻 唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮〇819)的制备
[0097] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成l-(2,6-二甲基苯基） 哌嗪，收率68 %。
[0098] IR(KBr)：u3073,3003,2918,2816,1655,1606,1576,1487,1454,1441,1377,779, 762,710cm-S 1!!匪R(400MHz,Chloroform-d)S7.40-7.21(m，5H)，7.09-7.00(m，3H),6.82 (s，lH)，4.16(s，2H)，3.83(s，2H)，3.74(t，J = 5.0Hz，2H)，3.54(t，J = 4.8Hz，2H)，3.14(dt， J = 10.1，5.0Hz，4H)，2.36(s，6H);ESI-MS(m/z) :475.5(M+H) +
[0099] 实施例20:6-苄基-3-{2-[4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7!1-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB20)的制备
[0100] 按照实施例1方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成l-(2,4-二甲基苯基） 哌嗪，收率70 %。
[0101] IR(KBr):03115,2957,2918,2806,1649,1572,1476,1447,1373,814,752,696cm _1 JH MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.35(s，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.34-7.22(m，2H)，7.10-6.98(m，2H)，6.91(d，J = 8.1Hz，lH)，4.16(s，2H)，3.79(dd，J=19.4,3.0Hz，4H)，3.57(t，J = 4.9Hz,2H),2.90(q ,J = 5.0Hz,4H),2.34(d ,J = 13.7Hz,6H)；ESI-MS(m/z):474.3(M+H) + 〇
[0102] 实施例21:2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]-叱 N-二乙基乙酰胺(TB21)的制备
[0103] 步骤1): 3-氧代-4-[ (5-氧代-6-(2-氯基苄基)-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基）硫 基]丁酸乙酯(MA02)的制备
[0104] 将0 · Olmol(2· 54g)6-(2-氯苄基)-3-硫代-3，4_二氢-1，2，4_三嗪-5(2H)_酮加到 5mL DMF中，搅拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加 0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙酯 4ml乙醇溶液，室温反应30min后，加冰水稀释，有大量晶体释出，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸 乙酯重结晶，得到白色细沙状粉末，收率38 %。
[0105] ESI-MS(m/z):381.96(M+H)+〇
[0106] 步骤2): 2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙 酯(MB12)的制备
[0107] 将4.0g 3-氧代-4-{[5-氧代-6-(2-氯基苄基）-2,5-二氢-1，2,4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，搅拌反应30min。反应结束后降至室温，加入 15ml冰水，搅拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体，收率 46% 〇
[0108] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)57.43(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.35(dd,J = 7.1,2.1Hz,lH), 7.28(dt ,J = 8.5,5.8Hz,3H),4.10(s,2H),3.91(q ,J = 7.1Hz,2H),3.74(s,2H),1.09(t ,J = 7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):364.1(M+H)+〇
[0109] 步骤3):2-[6-(2-氯苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸 (MCI2)的制备
[0110] 将6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.45g)2-(6-(2-氯苄基）-7-氧代-7H-噻唑并 [3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室温反应2h，加入40m水，再减压 蒸馏除醇，余物降温后用lmol/L HC1调pH = 2，有大量浅黄色晶体析出，抽滤，干燥，乙酸乙 酯重结晶，得到浅黄色固体状粉末，收率45 %。
[0111] 4 NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl2.66(s，lH)，7.42(dd，J = 7.4，1.8Hz，lH)，7.33(dd，J =7·1，2·2Ηζ，1Η),7.30-7.22(m，3H)，4.09(s，2H)，3.69(s，2H);ESI-MS(m/z):336.7(M+H y。
[0112] 步骤4): 2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]-N，N-二乙基乙酰胺(TB21)的制备
[0113] 2.38謹〇1(0.188)二乙胺和2.38111111〇1(0.8(^)2-(6-(2-甲氧苄基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸加到24.0ml CH2C12中，然后再向溶液中加入2.62mmol (0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：盐酸盐和三乙胺10111111〇1(1.018)。反应室温搅拌1011以 上。反应液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、饱和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固体，收率65 %。
[0114] IR(KBr) ：υ3327,1702,1645,1564,1502,1489,1474,1354,8 Ιθοπι^^Η NMR (400MHz,Chloroform-d)57.38(dt ,J = 5.9,4.2Hz,2H) ,7.31-7.19(m,3H) ,6.82(d,J = 1.2Hz,lH),4.31(s,2H),3.65(d ,J = 0.9Hz,2H),3.34(q ,J = 7.1Hz,2H),3.17(q ,J = 7.2Hz, 2H), 1.11 (td,J = 7.2,2.5Hz,6H)；ESI-MS(m/z): 391.1 (M+H) + 〇
[0115] 实施例22:2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-丁基乙酰胺(TB22)的制备
[0116]按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成正丁胺，收率68%。
[0117] IR(KBr):υ3293,3069,2928,1652,1567,1486,1383,754cm-1; 4 NMR(600MHz, DMS0-de)57.84(t,J=5.6Hz,lH),7.45-7.40(m,lH),7.32-7.24(m,2H),7.27-7.18(m,2H), 4.07(s,2H) ,3.57(s,2H) ,2.96(q,J = 6.6Hz,2H) ,1,31(p,J = 7. lHz,2H) ,1,22(h,J = 7.3Hz,2H),0.81(t ,J = 7.3Hz,3H)；ESI-MS(m/z):391.2(M+H) + 〇
[0118] 实施例23:6-(2-氯苄基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-7-酮(TB23)的制备
[0119] 按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成吗啉，收率71%。
[0120] 11^(1^0:03100,1639,1578,1512,1483,1417,1238,1213,1038,7700^^ 4 匪R (400MHz,Chloroform-d)57.45-7.33(m,2H),7.33-7.21(m,2H), 6.78(s,1H),4.31(s,2H), 3.71-3.59(m,6H) ,3.54( t,J = 4.9Hz,2H), 3.27(t,J = 4.8Hz,2H) ；ESI-MS(m/z) :405.0(M+ H) +。
[0121] 实施例24:6-(2-氯苄基）-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7!1-噻唑并[3,2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB24)的制备
[0122] 按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成四氢吡咯，收率55%。
[0123] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S7.45(dd，J = 7.6，1.7Hz，lH)，7.38(dd，J = 7.1，2.2Hz， 1H),7.35-7.26(m，2H)，7·19(s，lH)，4.12(s，2H),3.34(s，2H)，3·16(t，J=6.8Hz，4H)， 1.92-1.71(m,4H)；ESI-MS(m/z):389.l(M+H)+〇
[0124] 实施例25:2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-环丙基乙酰胺(TB25)的制备
[0125] 按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成环丙胺，收率43%。
[0126] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7 · 43(ddd，J = 21 · 3，5 · 7，3 · 6Hz，2H)，7 · 34-7 · 21 (m，2H)，6.82(s，lH)，5.52(s，lH)，4.33(d，J = 5.5Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.53(dq，J = 7.1， 3.5Hz,1H),0.77(td,J=7.0,5.3Hz,2H),0.48-0.39(m,2H)；ESI-MS(m/z):375.0(M+H) +〇
[0127] 实施例26:6-(2-氯苄基)-3-[2-(4-(2-氯苯基）哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7!1-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB26)的制备
[0128] 按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成1-(2-氯苯基）哌嗪，收率 54% 〇
[0129] 4 Mffi(400MHz，Chloroform-d)S7.47-7.41(m，2H)，7.38(dd，J = 5.7,3.6Hz，lH)， 7.34-7.23(m，3H)，7.09(t，J = 7.5Hz，2H)，6.80(s，lH)，4.32(s，2H)，3.72(d，J = 19.7Hz， 4H),3.47(d ,J = 5.2Hz,2H),3.04(s,4H)；ESI-MS(m/z):514.0(M+H) + 〇
[0130] 实施例 27:2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]-1 (呋喃-2-基甲基）乙酰胺(TB27)的制备
[0131]按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成2-呋喃甲胺，收率48%。
[0132] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.36(t,J = 5.7Hz,lH),7.53(s,lH),7.43(d,J = 7.7Hz, lH),7.32-7.19(m,4H),6.36-6.32(m,lH),6.19(d ,J = 3.1Hz,lH),4.16(d ,J = 5.6Hz,2H), 4.06(s,2H),3.62(s,2H)；ESI-MS(m/z):414.9(M+H)+
[0133] 实施例 28:N-(2-氯苄基)-2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TB28)的制备
[0134] 按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成2-氯苄胺，收率47%。
[0135] IR(KBr):υ3275,3069,1647,1560,1487,1441,1379,1242,750cm _1 ； ΧΗ NMR (400MHz,Chloroform-d)57.38(ddd,J=21.4,6.6,2.6Hz,2H),7.35-7.12(m,6H),6.82(d,J = 0.8Hz,lH) ,5.85(s,lH) ,4.39(d ,J = 6. OHz , 2H) ,4.26(s, 2H), 3.53(d ,J = 0.9Hz , 2H)； ESI-MS(m/z):459.0(M+H)+〇
[0136] 实施例29:2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-(4-氟苄基）乙酰胺(TB29)的制备
[0137] 按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成4-氟苄胺，收率42%。
[0138] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.36-7.25(m,2H),7.17(qd,J=6.5,5.6,3.6Hz, 4H),7.08-6.99(m,2H),6.84(s,lH),5.75(d,J=7.0Hz,lH),4.32-4.23(m,4H),3.52(s, 2H)；ESI-MS(m/z):442.1(M+H) +〇
[0139] 实施例30:2-[6-(2-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-(4-甲基苄基）乙酰胺(TB30)的制备
[0140]按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成4-甲基苄胺，收率58%。
[0141] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.37-7.28(m,lH),7.25-7.12(m,5H),7.06(d,J =7.8Hz，2H)，6.84(s，lH)，5.67(s，lH)，4.30-4.23(m，4H)，3.50(s，2H)，2.37(s，3H);ESI-MS(m/z):439.0(M+H)+
[0142] 实施例31:6-(2-氯苄基)-3-{2-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮（TB31)的制备
[0143] 按照实施例21方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成l-(2,6-二甲基苯基)哌嗪， 收率69 %。
[0144] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.41(ddd,J = 9.4,4.8,2.5Hz,2H) ,7.28-7.23 (m,2H),7.04(d ,J = 2.2Hz,3H),6.82(s,lH) ,4.32(s , 2H), 3.71 (s , 2H), 3.67(s, 2H), 3.39 (t ,J = 4.9Hz,2H),3.09(t ,J = 4.7Hz,4H),2.36(s,6H)；ESI-MS(m/z):508.2(M+H) +
[0145] 实施例32:3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7!1-噻唑并[3,2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TB32)的制备
[0146] 步骤丨）：3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-(三氟甲基)苄基)-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基]硫基} 丁酸乙酯(MA03)的制备
[0147] 将0.01111〇1(2.878)6-[4-(三氟甲基）苄基]-3-硫代-3,4-二氢-1，2,4-三嗪-5 (2H)-酮加到5mL DMF中，搅拌下加入10%K0H溶液5.61111，然后滴加0.01111〇1(1.648)4-氯乙 酰乙酸乙酯4ml乙醇溶液，室温反应30min后，加冰水稀释，有大量晶体释出，抽滤，用水洗 涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色细沙状粉末，收率44%。
[0148] ESI-MS(m/z):416.1(M+H)+。
[0149] 步骤2):2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基}乙酸乙酯(MB13)的制备
[0150] 将4 ·0g 3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-(三氟甲基)苄基)-2，5-二氢-1，2，4_三嗪-3-基]硫基} 丁酸乙酯加入到120 °C 8.0g 85 % PPA中，搅拌反应30min。反应结束后降至室温，加 入15ml冰水，搅拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体，收率 60% 〇
[0151] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.45-7.37(m，2H),7.20-7.13(m，2H)，6.82((1,J = 1·0Ηζ，1Η) ,4.24-4.10(m，4H)，3.81(d，J=1.0Hz，2H)，1.27(t，J = 7.1Hz，3H);ESI-MS(m/ z):398.1(M+H)+〇
[0152] 步骤3):2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基}乙酸(MC13)的制备
[0153] 将611^2111〇1/1恥0!1加到0.004111〇1(1.598)2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室温反应2h，加入40m 水，再减压蒸馏除醇，余物降温后用lm〇l/L HC1调pH = 2,有大量浅黄色晶体析出，抽滤，干 燥，乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色固体状粉末，收率65 %。
[0154] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·44-7·36(m，2H)，7·16(d，J = 8·2Hz，2H)，6·86 (s,lH),4.13(s,2H),3.86(s,2H)；ESI-MS(m/z):370.3(M+H) +〇
[0155] 步骤4):3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮(TB32)的制备
[0156] 2.38謹〇1(0.218)吗啉和2.38111111〇1(0.898)2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酸加到24.0m 1 CH2C12中，然后再向溶液中加入 2.62謹〇1(0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^迮0(：盐酸盐和三乙胺10111111〇1(1.018)。反应室温搅 拌 10h以上。反应液 5%!0(3\30.〇1111)、5%恥!10)3溶液（40.〇1111)、!12〇(40.〇1111)、饱和恥(：1 (40.0ml)，然后Na 2S〇4干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固体，收率51 %。
[0157] IR(KBr):υ3107,2957,2853,1643,1574,1510,1484,1443,1391,826cm-1 NMR (400MHz,Chloroform-d)57.41-7.34(m,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),6.82(s,lH),4.14(s, 2H),3.80-3.69(m,6H),3.64(t ,J = 4.7Hz,2H),3.47(t ,J = 4.9Hz,2H)；ESI-MS(m/z):439.5 (M+H) + 〇
[0158] 实施例33:N-环丙基-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB33)的制备
[0159] 按照实施例32方法，区别在于，将步骤4)中吗啉换成环丙胺，收率45%。
[0160] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.13-8.09(m,lH) ,7.42(d,J = 8.3Hz,2H) ,7.26(d,J = 8.2Hz,2H),7.20(s,lH),3.97(s,2H),3.63(s,2H),2.58(dt,J=7.4,3.6Hz,lH),0.60(td,J = 6.9,4.8Hz,2H),0.36(p ,J = 4.5Hz,2H)；ESI-MS(m/z):409.2(M+H) + 〇
[0161] 实施例34:N-(2-氯苄基）-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB34)的制备
[0162] 按照实施例32方法，区别在于，将步骤4)中吗啉换成2-氯苄胺，收率49%。
[0163] = = 2.3Hz,lH),7.33-7.22(m,4H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.84(s,lH),6.12(s,1H),4.52(d,J =5.9Hz,2H),4.02(s,2H),3.67(s,2H)；ESI-MS(m/z):493.1(M+H)+〇
[0164] 实施例35:N-(4-甲基苄基)-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB35)的制备
[0165] 按照实施例32方法，区别在于，将步骤4)中吗啉换成4-甲基苄胺，收率61%。
[0166] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7 · 26(s，1H)，7 · 14(tt，J= 15 · 2，7 · 7Hz，7H)，6· 86 (s,1H),5.88(s,1H) ,4.38(d ,J = 5.7Hz , 2H) ,4.06(s, 2H), 3.65(d ,J = 0.9Hz , 2H), 2.36(s, 3H)；ESI-MS(m/z):473.1(M+H)+〇
[0167] 实施例36:N-(2,4-二氯苄基)-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基)苄基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基}乙酰胺(TB36)的制备
[0168] 按照实施例32方法，区别在于，将步骤4)中吗啉换成2，4-二氯苄胺，收率55%。
[0169] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)58.60(t,J = 6.0Hz,lH),7.56(dJ = 1.8Hz,lH),7.38-7.31(m,4H),7.26(s,lH),7.22(d,J = 8.2Hz,2H),4.30(d,J = 5.8Hz,2H),3.95(s,2H) ,3.83 (s,2H)；ESI-MS(m/z):527.2(M+H)+〇
[0170] 实施例37:N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2, 4-三嗪-3-基]乙酰胺(TCO1)的制备
[0171] 步骤1):3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氢-1，2,4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯(MA04)的制备
[0172] 将0 · Olmol(2 · 49g)6-[4-(甲氧基苄基）-3-硫代]-3，4_二氢-1，2，4_三嗪-5(2H)_ 酮加到5mL DMF中，搅拌下加入10 % Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.0 lmo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸 乙酯4ml乙醇溶液，室温反应30min后，加冰水稀释，有大量晶体释出，抽滤，用水洗涤，干燥， 乙酸乙酯重结晶，得到白色细沙状粉末，收率39%。
[0173] ESI-MS(m/z):416.1(Μ+Η)+〇
[0174] 步骤2): 2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙 酸乙酯(MB14)的制备
[0175] 将4 · 0g 3-氧代-4-{[5-氧代-6-(4-甲氧基苄基)-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，搅拌反应30min。反应结束后降至室温，加入 15ml冰水，搅拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体，收率 43% 〇
[0176] 咕 NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·26(m，2H)，6·90-6·77(m，3H)，4·21(q，J = 7.1Hz,2H) ,4.06(s,2H) ,3.81 (d,J=1.0Hz,2H) ,3.80(s,3H) ,1.29(t,J = 7.2Hz,3H)； ESI-MS(m/z):359.7(M+H)+〇
[0177] 步骤3): 2-[6-(4-甲氧苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸 (MC14)的制备
[0178] 将6mL 2mol/L NaOH加到0.004111〇1(1.448)2-[6-(4-甲氧基苄基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室温反应2h，加入40m水，再 减压蒸馏除醇，余物降温后用lmol/L HC1调pH = 2,有大量浅黄色晶体析出，抽滤，干燥，乙 酸乙酯重结晶，得到浅黄色固体状粉末，收率47 %。
[0179] 4 MMR(600MHz，DMS0-d6)Sl2.84(s，lH)，7.26(s，lH)，7.19(d，J = 8.3 Hz，2H)， 6.82(d ,J = 8.4Hz,2H),3.86(d ,J = 8.0Hz,4H),3.70(s,3H)；ESI-MS(m/z):332.4(M+H) + 〇
[0180] 步骤 4):N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TCO 1)的制备
[0181] 2.38謹〇1(0.188)二乙胺和2.38111111〇1(0.798)2-[6-(4-甲氧苄基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙酸加到24.0ml CH2C12中，然后再向溶液中加入2.62mmol (0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：盐酸盐和三乙胺10111111〇1(1.018)。反应室温搅拌1011以 上。反应液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、饱和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固体，收率57 %。
[0182] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7 · 26(d，J = 8 · 5Hz，2H)，6 · 88-6 · 81 (m，2H)，6 · 79 (s，lH)，4.07(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，2H)，3.38(dq，J = 30.6,7.2Hz，4H)，1.20(dt，J = 29·4，7·1Hz，6H);ESI-MS(m/z):386·8(M+H) +。
[0183] 实施例38:N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC03)的制备
[0184] 按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成环丙胺，收率44%。
[0185] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.17(d,J = 4.0Hz,lH),7.23(d,J = 2.2Hz,lH) ,7.22(t, J = 2.2Hz,2H),6.88-6.81(m,2H),3.87(s,2H),3.72(s,3H),3.66(s,2H),2.63(tq ,J = 7.7, 4.0Hz,1H),0.64(td,J=7.0,4.7Hz,2H),0.45-0.36(m,2H)；ESI-MS(m/z):371.l(M+H) +〇
[0186] 实施例39:N-丁基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-3-基]乙酰胺(TC04)的制备
[0187]按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成正丁胺，收率48%。
[0188] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.26(s，lH) ,6.90-6 ·84(ι?，2H)，6· 81 (s，lH)， 5.79(s，lH)，4.09(s，2H)，3.81(s，3H)，3.61(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)， 1.36-1.26(m,2H),0.93(t,J = 7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z) :387.0(Μ+Η) + 〇
[0189] 实施例40:6-(4-甲氧基苄基)-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC05)的制备
[0190] 按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成四氢吡咯，收率65%。
[0191] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.26((1, J = 8.4Hz，2H)，6.85((1, J = 7.7Hz，3H)， 4.08(s，2H)，3.81(s，3H)，3.71(s，2H)，3.49(t，J = 6.9Hz，2H)，3.42(t，J = 6.7Hz，2H) ,2.02 (q,J = 6.7Hz,2H),1.94(q,J = 6.8Hz,2H)；ESI-MS(m/z) :385.1.0(M+H) + 〇
[0192] 实施例41:6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-7-酮(TC06)的制备
[0193] 按照实施例4方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成吗啉，收率72%。
[0194] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.25(d，J = 7.9Hz，2H)，6.86(d，J = 7.6Hz，2H)， 6.79(s,lH),4.09(s,2H),3.82(s,3H),3.79-3.68(m,6H),3.63(d,J=4.3Hz,2H),3.43(s, 2H)；ESI-MS(m/z):401,5(M+H) +〇
[0195] 实施例42:N-(呋喃-2-基甲基)-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC08)的制备
[0196] 按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成2-呋喃甲胺，收率51%。
[0197] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.37(dd,J=1.8,0.8Hz,lH),7.23(d,J = 8.6Hz, 2H) ,6.90-6.80(m,3H) ,6.35(dd ,J = 3.3,1.9Hz , 1H) ,6.22(d ,J = 3.2Hz , 1H), 5.94(s, 1H), 4.36(d J = 5.6Hz,2H),4.07(s,2H),3.79(s,3H),3.60(s,2H)；ESI-MS(m/z):411.0(M+H) + 〇
[0198] 实施例43:N-(2-氯苄基)-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC09)的制备
[0199] 按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成2-氯苄胺，收率60%。
[0200] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.61(t,J = 5.9Hz,lH),7.41(ddd,J = 24.4,5.8,3.7Hz, 2H),7.33-7.24(m,3H),7.24-7.16(m,2H),6.86-6.78(m,2H),4.37(d,J=5.8Hz,2H),3.87 (s,4H),3.71(s,3H)；ESI-MS(m/z):456.0(M+H) +〇
[0201] 实施例44:^(2,4-二氯苄基）-2-[6-(4-甲氧基苄基）-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2- 13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(1'(：10)的制备
[0202] 按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成2，4-二氯苄胺，收率55%。
[0203] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.63(t,J = 5.9Hz,lH),7.60(dJ = 1.9Hz,lH),7.41-7.30(m,2H) ,7.26(s, 1H) ,7.18(d,J = 8.7Hz,2H) ,6.81(d,J = 8.6Hz,2H) ,4.33(d,J = 5.8Hz,2H),3.86(s,4H),3.71(s,3H)；ESI-MS(m/z):490.4(M+H)+〇
[0204] 实施例45:N-(4-氟苄基)-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TCI 1)的制备
[0205]按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成4-氟苄胺，收率46%。
[0206] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ8 · 58(t，J = 6 · 0Hz，1H)，7 · 34-7 · 28(m，2H)，7 · 25(s，1H)， 7.20-7.15(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.85-6.78(m,2H),4.28(d,J=5.9Hz,2H),3.83(d,J =15.0Hz,4H),3.71(s,3H)；ESI-MS(m/z):439.1(M+H) +〇
[0207] 实施例46:N-(4-甲基苄基)-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC12)的制备
[0208] 按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成4-甲基苄胺，收率60%。
[0209] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.14(dd,J=16.9,7.6Hz,6H) ,6.84- 6.75(m, 3H),6.15(s,lH),4.32(d,J=5.6Hz,2H),4.00(s,2H),3.73(s,3H),3.64(s,2H),2.35(s, 3H)；ESI-MS(m/z):435.1(M+H) +〇
[0210] 实施例47:N-甲氧基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-甲基乙酰胺(TCI 4)的制备
[0211]按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成N，0_二甲基羟胺盐酸盐，收 率 32%〇
[0212] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.28-7.24(m，2H)，6.88-6.80(m，2H)，6.78(s, 1H),4.08(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.23(s,3H)；ESI-MS(m/z):375.1 (M+H) + 〇
[0213] 实施例48:3-{2-[4-(2,4二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-(4-甲氧基苄 基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC16)的制备
[0214]按照实施例37方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成1-(2,4二甲基苯基）哌嗪， 收率45 %。
[0215] IR(KBr):υ3109,2941,1643,1572,1512,1481,1373,1302,1031,814cm _1； ΧΗ NMR (400MHz,Chloroform-d)57.26(d,J = 2.2Hz,lH) ,7.07(d,J = 2.0Hz,lH) ,7.04-6.98(m, 2H),6.91(d J = 8.0Hz,4H),6.90-6.82(m,2H),6.80(s,lH),4.09(s,2H),3.83(s,2H),3.77 (s,4H),3.60(s,lH) ,2.90(q,J = 5.7,4.8Hz,3H) ,2.33(d,J=12.1Hz,6H) ；ESI-MS(m/z): 504.3(M+H) + 〇
[0216] 实施例49:2-[6-(4-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N, N-二甲基乙酰胺(TC49)的制备
[0217] 步骤丄）：3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-氯基苄基)-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯(MA05)的制备
[0218] 将〇.〇1111〇1(2.548)6-[4-(氯苄基）-3-硫代-3,4-二氢-1，2,4-三嗪-5(2!0-酮]加 至lj5mL DMF中，搅拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙酯 4ml乙醇溶液，室温反应30min后，加冰水稀释，有大量晶体释出，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸 乙酯重结晶，得到白色细沙状粉末，收率46 %。
[0219] ESI-MS(m/z):381.96(M+H)+〇
[0220] 步骤2):2-[6-(4-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸乙 酯(MB15)的制备
[0221] 将4.收3-氧代-4一{[ 5-氧代-6-(4-氯基苄基)-2,5-二氢-1，2,4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，搅拌反应30min。反应结束后降至室温，加入 15ml冰水，搅拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体，收率 49% 〇
[0222] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.35-7.25(m,4H),6.81(s,lH),4.19(q,J= 7.1Ηz,2Η) ,4.09(s,2H) ,3.80(d,J=l ,0Hz,2H) ,1,29(t,J = 7.1Ηz,3Η) ；ESI-MS(m/z): 364.0(M+H) + 〇
[0223] 步骤3):2-[6-(4-氯苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸 (MC15)的制备
[0224] 将6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.45g)2-[6-(4-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并 [3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸乙酯的2〇1^甲醇溶液中，室温反应211，加入4〇111水，再减压 蒸馏除醇，余物降温后用lmol/L HC1调pH = 2，有大量浅黄色晶体析出，抽滤，干燥，乙酸乙 酯重结晶，得到浅黄色固体状粉末，收率68 %。
[0225] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)5l2.78(s,lH),7.31(q,J=8.3Hz,4H),7.27(s,lH),3.82 (s,2H),3.30(s,2H)；ESI-MS(m/z):336.7(M+H) +〇
[0226] 步骤4):N，N-二乙基-2-[6-(4-氯苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC49)的制备
[0227] 2.38mmol(0.20g)二甲胺盐酸盐盐酸盐和 2.38mmol(0.79g)2-[6-(4-甲氧苄基]- 7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基）乙酸加到24.0mlCH2Cl2中，然后再向溶液中 加入 2.62111111〇1(0.358)!108扒2.62_〇1(0.5(^迮0(：盐酸盐和三乙胺10111111〇1(1.018)。反应室 温搅拌 l〇h 以上。反应液5 % HC1 (3 X 30 · 0ml)、5 % NaHC03溶液（40 · 0ml)、H20( 40 · 0ml)、饱和 NaCl (40 · 0ml)，然后Na2S〇4干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固体，收率55 %。
[0228] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·21(m，4H)，6·76(s，1H)，4·11(s，2H)， 3.70(s,2H),2.98(d ,J = 9.1Hz,6H)；ESI-MS(m/z):363.1(M+H) + 〇
[0229] 实施例50:6-(4-氯苄基)-3-[2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮(TC52)的制备
[0230] 按照实施例49方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成哌啶，收率40%。
[0231] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)57.39-7.26(m,4H),7.18(s,lH),3.97(s,2H),3.84(s, 2H), 3.37(t,J = 5.5Hz,4H), 1.64-1.34(m,6H)；ESI-MS(m/z) :402.7(M+H) + 〇
[0232] 实施例51:6-(4-氯苄基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2,4-三嗪-7-酮(TC53)的制备
[0233] 按照实施例49方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成吗啉，收率52%。
[0234] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·22(m，4H)，6·80(s，1H)，4·11(s，2H)， 3.76-3.68(m,6H) ,3.62( t,J = 4.8Hz,2H), 3.43(t,J = 4.8Hz, 2H)；ESI-MS(m/z) :405.1(M+ H) +。
[0235] 实施例52:2-[6-(4-氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]-N-(呋喃-3-基甲基）乙酰胺(TC54)的制备
[0236] 按照实施例49方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成2-呋喃甲胺，收率 46% 〇
[0237] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)58.53(t,J = 5.6Hz,lH),7.57(t,J=1.3Hz,lH) ,7.32(q, J = 8.6Hz,4H),7.24(s,lH),6.38(dd ,J = 3.2,1.8Hz,lH),6.25(d ,J = 3.2Hz,lH),4.27(d ,J =5.6Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.75(s，2H);ESI-MS(m/z):405.0(M+H)。
[0238] 实施例53:2-[6-(4-氯苄基)-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]，-(4-甲基苄基）乙酰胺(TC56)的制备
[0239] 按照实施例49方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成4-甲基苄胺，收率 48% 〇
[0240] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7.39(dd，J = 8.5,5.5Hz，4H)，7.01(t，J = 8.7Hz， 4H),4.12(s,2H),3.61(s,4H),2.53(s,2H),2.06-1.96(m,3H)；ESI-MS(m/z):439.0(M+H) +〇
[0241] 实施例54:6-(4-氯苄基)-3-[2_氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC57)的制备
[0242] 按照实施例49方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成苯基哌嗪，收率 49% 〇
[0243] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)57.37-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,4H),6.99(d,J = 7.9Hz,3H) ,6.82(d ,J=1.0Hz,lH) ,4.11 (s , 2H), 3.84-3.78(m,4H), 3.62(t ,J = 5.0Hz , 2H),3.26-3.19(m,4H)；ESI-MS(m/z):480.1(M+H)+〇
[0244] 实施例55:6-(4-氯苄基）-3-[2-(4-(3,4-二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基）-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC58)的制备
[0245] 按照实施例49方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成l-(3,4-二氯苯基） 哌嗪，收率60 %。
[0246] ΧΗ NMR(600MHz,DMS0-d6)57.41(d,J = 8.9Hz,lH),7.27(q,J = 8.4Hz,4H) ,7.19(s, lH),7.16(dJ = 2.9Hz,lH),6.95(dd,J = 9.0,2.9Hz,lH),3.93(d,J=13.3Hz,4H),3.60-3.51(m,4H),3.23(d ,J = 5.6Hz,2H),3.16(t ,J = 5.3Hz,2H)；ESI-MS(m/z):548.2(M+H) + 〇
[0247] 实施例56:6-(4-氯苄基)-3-[2-(4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC59)的制备
[0248] 按照实施例49方法，区别在于，将步骤4)中二甲胺盐酸盐换成1-(2,4_二甲基苯 基)哌嗪，收率56 %。
[0249] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ7 · 40-7 · 26(m，4H)，7 · 22(s，1H)，7 · 05-6 · 84(m，3H)，3 · 99 (s,2H),3.92(s,2H),3.61-3.53(m,4H),2.85-2.71(m,4H),2.25(d,J=19.8Hz,6H)；ESI-MS (m/z):508.1(M+H) +1。
[0250] 实施例 57:N，N-二乙基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC60)的制备
[0251 ] 步骤！）： 3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-甲基苄基)-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯(MA06)的制备
[0252] 将0 · Olmol(1 · 43g)6-[4_(甲基苄基）-3-硫代-3，4-二氢-1，2，4-三嗪-5(2H)_酮] 加到5mL DMF中，搅拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙 酯4ml乙醇溶液，室温反应30min后，加冰水稀释，有大量晶体释出，抽滤，用水洗涤，干燥，乙 酸乙酯重结晶，得到白色细沙状粉末，收率44%。
[0253] ESI-MS(m/z):361.95(M+H)+〇
[0254] 步骤2): 2-[6-(4-甲基苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸 乙酯(MB16)的制备
[0255] 将4 · 0g 3-氧代-4-{ [5-氧代-6-(4-甲基苄基）-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基]硫 基}丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，搅拌反应30min。反应结束后降至室温，加入 15ml冰水，搅拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体，收率 49% 〇
[0256] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7 · 30-7 · 23(m，2H)，7 · 12(d，J = 7 · 8Hz，2H)，6 · 79 (s，lH)，4.20(q，J = 7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.81(d，J=l.lHz，2H)，2.33(s，3H)，1.28(t，J =7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):343.7(M+H)+〇
[0257] 步骤3): 2-[6-(4-甲基苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸 (MC16)的制备
[0258] 将6mL 2mol/L NaOH加到0.004111〇1(1.378)2-[6-(4-甲基苄基）-7-氧代-7!1-噻唑 并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室温反应2h，加入40m水，再减 压蒸馏除醇，余物降温后用lmol/L HC1调pH = 2,有大量浅黄色晶体析出，抽滤，干燥，乙酸 乙酯重结晶，得到浅黄色固体状粉末，收率64 %。
[0259] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l2.82(s,lH),7.28(s,lH),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.09 (d ,J = 7.8Hz,2H),3.89(d ,J = 9.4Hz,4H),2.26(s,3H)；ESI-MS(m/z):316.4(M+H) + 〇
[0260] 步骤 4):N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC60)的制备
[0261] 2.38謹〇1(0.188)二乙胺和2.38111111〇1(0.758)2-(6-(4-甲基苄基）-7-氧代-7!1-噻 唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸加到24.0ml CH2C12中，然后再向溶液中加入2.62mmol (0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^沾0(：盐酸盐和三乙胺10111111〇1(1.018)。反应室温搅拌1011以 上。反应液 5%抝1(3\30.01111)、5%恥!1〇)3溶液(40.01111)、!120(40.01111)、饱和恥(：1(40.01111)， 然后Na 2S〇4干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固体，收率68 %。
[0262] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)S7.23((1, J = 7.8Hz，2H)，7.11((1, J = 7·8Ηζ，2H)， 6.78(s，lH)，4.09(s，2H)，3.77(s，2H)，3.41(q，J = 7.1Hz，2H)，3.33(q，J = 7.2Hz，2H)，2.33 (s,3H),1.20(dt ,J = 25.5,7.1Hz, 6H)；ESI-MS(m/z) :371.0(M+H) + 〇
[0263] 实施例58:N-异丙基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-3-基]乙酰胺(TC61)的制备
[0264]按照实施例57方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成异丙胺，收率70%。
[0265] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·27(d，J = 7·8Hz，2H)，7·15(d，J = 7·8Hz，2H)， 6.83(s，lH)，5.46(s，lH)，4.12(s，2H)，4.04(dq，J=13.5,6.7Hz，lH)，3.60(s，2H)，2.35(s, 3H) ,1.12(d,J = 6.6Hz,6H) ；ESI-MS(m/z):356.9(M+H) + 〇
[0266] 实施例59:N-丁基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 3-基]乙酰胺(TC62)的制备
[0267] 按照实施例57方法，区别在于，将步骤4中二乙胺换成正丁胺，收率65%。
[0268] 4 Mffi(400MHz，Chloroform-d)S7.25(d，J = 8.0Hz，2H)，7.17(d，J = 7.8 Hz，2H)， 6.82(s，lH)，5.52(s，lH)，4.14(s，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.37(s，3H)， 1.45-1.23(m,4H),0.93(t,J = 7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z) :371.0(Μ+Η) + 〇
[0269] 实施例60:6-(4-甲基苄基)-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7!1-噻唑并[3,2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC63)的制备
[0270] 按照实施例57方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成四氢吡咯，收率74%。
[0271 ] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)δ7·22(d，J = 7·8Hz，2H)，7·12(d，J = 7·8Hz，2H)， 6.84(s,lH),4.10(s,2H),3.70(s,2H),3.49(t,J = 6.9Hz,2H),3.40(t,J = 6.8Hz,2H) ,2.34 (s,3H),2.02(p ,J = 6.7Hz,2H),1.93(q ,J = 6.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z):368.7(M+H) + 〇
[0272] 实施例61:N-(呋喃-3-基甲基)-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC65)的制备
[0273] 按照实施例57方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成2-呋喃甲胺，收率54%。
[0274] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·37(dd，J=1·8，0·8Hz，1H)，7·23-7·10(m，4H)， 6.82(s,lH),6.35(dd ,J = 3.2,1.9Hz,lH),6.20(d ,J = 3.2Hz,lH),5.91(s,lH),4.33(d ,J = 5.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.59(s,2H),2.33(s,3H)；ESI-MS(m/z):395.3(M+H) +〇
[0275] 实施例62: 3_{ [2-(4-(2,4-二甲基苯基）哌嗪-1-基）-2-氧代乙基}-6_(4-氯苄 基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC68)的制备
[0276] 按照实施例57方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成1-(2,4_二甲基苯基)哌嗪， 收率60 %。
[0277] 4 匪R(400MHz，Chloroform-d)δ7·24(d，J = 7·8Hz，2H)，7·13(d，J = 7·8Hz，2H)， 7.08(s,lH),7.05-6.99(m,lH),6.92(d,J=8.0Hz,lH),6.80(s,lH),4.11(s,2H),3.85-3.81(m,2H),3.79(s,2H),3.60(t,J = 4.8Hz,2H),2.92(q,J = 4.8Hz,4H),2.36(s,3H) ,2.32 (d,J = 2.9Hz,6H)；ESI-MS(m/z) :488.3(M+H) + 〇
[0278] 实施例63:6-(4-氯苄基)-3-{ [2-(4-(3,4-二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮(TC69)的制备
[0279] 按照实施例57方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成1-(3,4_二氯苯基)哌嗪，收 率 58 %。
[0280] 咕 MMR(400MHz，Chloroform-d)S7 · 37(d，J = 8 · 8Hz，1H)，7 · 21 (d，J = 8 · 0Hz，2H)， 7.11(d，J = 7.8Hz，2H)，7.03(d，J = 2.7Hz，lH)，6.82(dd，J = 8.8,2.8Hz，lH)，6.80(s，lH)， 4.10(s，2H)，3.82(s，2H)，3.79(d，J = 5.5Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.18(d，J = 5.3Hz，4H)，2.30 (s,3H)；ESI-MS(m/z):528.3(M+H)+〇
[0281] 实施例64:N-甲氧基-N-甲基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2，4-三嗪-3-基]乙酰胺(TC70)的制备
[0282]按照实施例57方法，区别在于，将步骤4)中二乙胺换成N，0_二甲基羟胺盐酸盐，收 率 43 %。
[0283] 4 Mffi(400MHz，Chloroform-d)S7.23(d，J = 7.9Hz，2H)，7.12(d，J = 7.8 Hz，2H)， 6.77(s，lH)，4.10(s，2H)，3.89(s，2H)，3.66(s，3H)，3.22(s，3H)，2.33(s，3H);ESI-MS(m/ z) :359.0(Μ+Η) + 〇
[0284] 实施例65:2-[6-(4-氟苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]-N-(呋喃-3-基甲基）乙酰胺(TC75)的制备
[0285] 步骤1) :4_{ [6-(4-氟代苄基)-5_氧代-2，5-二氢-1，2，4_三嗪-3-基)硫基]-3-氧 代}丁酸乙酯(MA07)的制备
[0286] 将0 · Olmol (2 · 37g)6-[4-(甲基苄基）]-3_硫代-3，4_二氢-1，2，4-三嗪-5(2H)_酮 加到5mL DMF中，搅拌下加入10 %Κ0Η溶液5.6ml，然后滴加0.01 mo 1 (1.64g)4-氯乙酰乙酸乙 酯4ml乙醇溶液，室温反应30min后，加冰水稀释，有大量晶体释出，抽滤，用水洗涤，干燥，乙 酸乙酯重结晶，得到白色细沙状粉末，收率45 %。
[0287] ESI-MS(m/z):365.94(M+H)+〇
[0288] 步骤2): 2-[6-(4-氟苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基]乙酸乙 酯(MB17)的制备
[0289] 将4 ·0g 4-{ [6-(4_氟代苄基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4_三嗪-3-基]硫基}_3_氧 代丁酸乙酯加入到120°C8.0g 85%PPA中，搅拌反应30min。反应结束后降至室温，加入15ml 冰水，搅拌均匀后，抽滤，用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体，收率56%。
[0290] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·38-7·30(m，2H)，7·00(t，J = 8·7Hz，2H)，6·81 (d ,J=1.0Hz,lH),4.19(q ,J = 7.1Hz,2H),4.10(s,2H),3.82-3.70(m,2H),1.33-1.23(m, 3H)；ESI-MS(m/z):347.9(M+H) +〇
[0291] 步骤3):2-[6-(4-氟苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酸 (MC17)的制备
[0292] 将6mL 2mol/L NaOH加到0.004mol(1.39g)2-(6-(4-氟苄基）-7-氧代-7H-噻唑并 [3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基）乙酸乙酯的20mL甲醇溶液中，室温反应2h，加入40m水，再减压 蒸馏除醇，余物降温后用lmol/L HC1调pH = 2，有大量浅黄色晶体析出，抽滤，干燥，乙酸乙 酯重结晶，得到浅黄色固体状粉末，收率66 %。
[0293] 4 MMR(600MHz，DMS0-d6)Sl2.82(s，lH)，7.33-7.28(m，2H)，7.26(s，lH)，7.12-7.05(m,2H),3.94(s,2H),3.82(s,2H)；ESI-MS(m/z):320.9(M+H) +〇
[0294] 步骤 4):2-[6-(4-氟苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋 喃-3-基甲基）乙酰胺(TC75)的制备
[0295] 2 · 38mmol (0 · 23g)2-呋喃甲胺和2 · 38_〇1 (0 · 76g)2-(6-(4-氟苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基）乙酸加到24.〇1111(^ 2(：12中，然后再向溶液中加入 2.62謹〇1(0.358)!1(?12.62111111〇1(0.5(^迮0(：盐酸盐和三乙胺10111111〇1(1.018)。反应室温搅 拌 10h以上。反应液 5%!0(3\30.〇1111)、5%恥!10)3溶液（40.〇1111)、!12〇(40.〇1111)、饱和恥(：1 (40.0ml)，然后Na 2S〇4干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH，50:1)得白色固体，收率59 %。
[0296] ΧΗ NMR(400MHz ,DMS0-de)58.53(t ,J = 5.6Hz , 1H), 7.60-7.54(m, 1H), 7.36-7.27 (m,2H),7.24(s,lH) ,7.15-7.06(m,2H),6.38(dd ,J = 3.2,1.8Hz, 1H) ,6.25(d ,J = 3.3Hz , lH),4.27(d,J=5.6Hz,2H),3.92(s,2H),3.75(s,2H)；ESI-MS(m/z):399.0(M+H) +〇
[0297] 实施例66:2-[6-(4-氟苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制备
[0298] 按照实施例65方法，区别在于，将步骤4)中2-呋喃甲胺换成N，0_二甲基羟胺盐酸 盐，收率48 %。
[0299] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)δ7·34-7·27(m，2H)，7·00(t，J = 8·6Hz，2H)，6·79 (s,lH),4.12(s,2H),3.88(s,2H),3.68(s,3H),3.22(s,3H)；ESI-MS(m/z):362.7(M+H) +〇
[0300] 实施例 67:2-[6-(4-氟苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]-1 甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制备
[0301] 按照实施例65方法，区别在于，将步骤2)中的PPA的量换为4g，收率44%。
[0302]实施例68:2-[6-(4_氟苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制备
[0303]按照实施例65方法，区别在于，将步骤2)中的PPA的量换为40g，收率58%。
[0304]实施例69:2-[6-(4_氟苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制备
[0305]按照实施例65方法，区别在于，将步骤2)的反应条件换为"100°C搅拌反应lh"，收 率 55%。
[0306]实施例70:2-[6-(4_氟苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(TC79)的制备
[0307]按照实施例65方法，区别在于，将步骤2)的反应条件换为"130 °C搅拌反应20min"， 收率58 %。
[0308] 实施例71:噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪类衍生物抗菌活性测定
[0309] 本发明化合物作为抗菌和抗结核抑制剂的活性可以按许多标准的生物学试验或 药理学试验测定。
[0310] 应用琼脂稀释法测定实验化合物的MIC(μg/ml)值。
[0311] 抗菌药物原液的配制：甲醇溶解后配制成2mg/mL溶液，用滤过法除菌。
[0312] 含药琼脂原液的配制：用稀释法将原液稀释成多个梯度浓度。分别取lml加入到已 作好标记的内径90mm的平板孔内。再取已灭菌的50 °C的M-Η琼脂19ml到平板孔内，混菌后冷 却。
[0313] 接种：用接种器在平板孔内逐个接种，每次接种量为1~2yL(含菌量约为5 X 105CFU/ml)。最后接种不含药物的生长对照板，以检查整个实验过程中测试菌种的存活状 ??τ 〇
[0314] 孵育：平板置于37 °C孵育24h。
[0315] 结果判断：菌落完全生长被完全抑制的最低药物浓度为该化合物对检测菌种的 MIC。单一菌落生长可忽略不计。
[0316] 噻唑并[3，2-b]_l，2，4_三嗪类衍生物抗菌活性测定结果
[0320] 结果表明，噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪类衍生物对大肠杆菌(E. col i)，铜绿假单 胞菌(Ρ· aeruginosa)，金黄色葡萄球菌(S. aureus)和枯草芽孢杆菌(Β· subtil is)都有不同 程度的抑制作用。
[0321] 显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对 本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可 以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发 明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
【主权项】
1. 通式（I)的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，其前体药 物和药物活性代谢物： 其中R选自H，C1-C6烷基，卤素，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷基； Y选自C1-C6烷氧基；-〇H;-NR'（OR，'），其中R'、R' '独立地选自C1~C6的烷基；-順1?'，-NR' 'R' ' '，其中R'选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，未取代或C1-C6烷基或卤素取代 的苄基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基选自C1-C6烷氧基;R' '、 R' ' '独立地选自C1~C6的烷基，或R' '、R' ' '与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶 基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。2. 如权利要求1所述的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐， 其前体药物和药物活性代谢物： 其中，R选自H，CI-C4烷基，卤素，CI-C4烷氧基，卤素取代的CI-C4烷基。3. 如权利要求1或2所述的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪类衍生物及其药学上可接受的 盐，其前体药物和药物活性代谢物： 其中，尺选自!1，〇13^，(：1，-0〇13，-〇卩3。4. 如权利要求1-3任何一项所述的噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪类衍生物及其药学上可 接受的盐，其前体药物和药物活性代谢物： 其中，Y选自C1-C4烷氧基；-〇H;-NR'（OR，'），其中R'、R' '独立地选自C卜C6的烷基；，-NHR'，-NR' 'R' ' '，其中R选自C1-C4烷基^素取代的C1-C4烷基;未取代或C1-C4烷基或卤 素取代的苄基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲基)-2-噻唑基，其中烷氧基选自Cl-C6烷氧 基;R' '、R' ' '独立地选自C1~C4的烷基，或R' '、R' ' '与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷 基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。5. 如权利要求1-4任何一项所述的噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪类衍生物及其药学上可 接受的盐，其前体药物和药物活性代谢物： 其中，Y选自-OCH2CH3，-〇H，-N(CH3) (OCH3)，_NHR'，-NR' 'R' ''，其中尺'选自-CH2CH2CH2CH3; 2-氯乙基;未取代或甲基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲基，4-(烷氧基羰基甲 基)-2-噻唑基，其中烷氧基选自C1-C6烷氧基;R' '、R' ' '为独立地选自C1~C4的烷基，或R' '、 R' ''与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不 取代)苯基哌嗪基。6. 噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，选自： 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，^二甲基乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，^二乙基乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)，，^二丁基乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4，^二异丙基乙酰胺； 6-苄基-3-[2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-苄基-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-苄基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-苄基-3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-苄基-3-[2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-异丙基乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-环丙基乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(呋喃-2-基甲基）乙酰 胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(2-氯苄基）乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(4-甲基苄基）乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基)4-(4-氟苄基）乙酰胺； 2-(6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-3-基)-N-( 2，4-二氯苄基）乙酰 胺； 2- {2- [ 2- (6-苄基-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-3-基）乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸乙酯； 6-苄基-3-{2-[4-(2,4-二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮； 6-苄基-3-{2-[4-(2,6-二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 6-苄基-3-{2-[4-(2,4-二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(2_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4少-二乙基乙酰 胺； 2-[6-(2_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-3-基]4-丁基乙酰胺； 6-(2-氯苄基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(2-氯苄基)-3-[2_氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 7-酮； 2-[6-(2_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-3-基]4-环丙基乙酰胺； 6-(2-氯苄基)-3-[2-(4-(2_氯苯基）哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(2_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋喃-2-基甲 基）乙酰胺； N-(2-氯苄基)-2-[6-(2_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]乙 酰胺； 2-[6-(2_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(4-氟苄基）乙 酰胺； 2- [6-(2_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(4-甲基苄基） 乙酰胺； 6-(2-氯苄基)-3-{2-[4-(2,6_二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-7H-噻唑并[3， 2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 3- (2-吗啉基-2-氧代乙基）-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； N-环丙基-2-{7-氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基}乙酰胺； N-(2-氯苄基)-2-{7_氧代-6-[4-(三氟甲基)苄基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 3- 基}乙酰胺； N-(4-甲基苄基)-2-{7_氧代-6-[4-(三氟甲基）苄基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪_3_基}乙酰胺； N-(2,4-二氯苄基)-2-{7_氧代-6-[4-(三氟甲基)苄基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪_3_基}乙酰胺； N，N-二乙基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基] 乙酰胺； N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-3-基]乙 酰胺； N-丁基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙酰 胺； 6-(4-甲氧基苄基)-3-[2_氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基苄基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮； N-(呋喃-2-基甲基）-2-[6-(4_甲氧基苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪_3_基]乙酰胺； N-(2-氯苄基）-2-[6-(4_甲氧基苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； 1(2,4-二氯苄基)-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； N-(4-氟苄基）-2-[6-(4_甲氧基苄基）-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； N-(4-甲基苄基)-2-[6-(4_甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； N-甲氧基-2-[6-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-3-基]-N-甲基乙酰； 3-{2-[4-(2,4二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-(4_甲氧基苄基)-7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(4_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]，少-二甲基乙酰 胺； 6-(4-氯苄基)-3-[2_氧代-2-(哌啶-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯苄基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 2-[6-(4_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋喃-3-基甲 基）乙酰胺； 2- [6-(4_氯苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(4-甲基苄基） 乙酰胺； 6-(4-氯苄基)-3-[2_氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮； 6-(4-氯苄基)-3-[2-(4-(3,4_二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)-7H-噻唑并[3， 2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯苄基)-3-[2-(4-(2,4_二甲基苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)-7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； N，N-二乙基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙 酰胺； N-异丙基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]乙酰 胺； N-丁基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； 6-(4-甲基苄基)-3-[2_氧代-2-(吡咯烷-1-基）乙基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； N-(呋喃-3-基甲基)-2-[6-(4_甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 3- 基]乙酰胺； 3- {[2-(4-(2,4_二甲基苯基）哌嗪-1-基)-2-氧代乙基}- 6-(4-氯苄基)-7H-噻唑 并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯苄基)-3-{[2-(4-(3,4_二氯苯基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}- 7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； N-甲氧基-N-甲基-2-[6-(4-甲基苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]乙酰胺； 2-[6-(4_氟苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-3-基]4-(呋喃-3-基甲 基）乙酰胺； 2-[6-(4_氟苄基)-7-氧代-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-3-基]-N-甲氧基-N-甲基 乙酰胺。7. -种药用组合物，该组合物含有权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可 接受的盐，其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的载体。8. 权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其前体药物和药物活 性代谢物在制备抗菌药物中的应用。9. 权利要求7所述的药用组合物在制备抗菌药物中的应用。10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于：所述菌为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性 菌。
【文档编号】A61P31/04GK105884802SQ201610137515
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年3月10日
【发明人】胡春, 蔡东, 金辄, 黄二芳, 杜月, 刘晓平, 徐威
【申请人】沈阳药科大学