专利名称：：治疗或预防潮热的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗或预防诸如潮热的更年期综合征的组合物和方法。更具体地，本发明涉及中药(TCM)在治疗或预防潮热中的用途。
背景技术：
：更年期综合征与女性生殖期末期的内分泌、体细胞和心理学变化相关。更年期综合征包括潮热的出现，其可能进而影响睡眠质量。女性发生潮热会引起显著的不适和疼痛。虽然潮热通常与自然绝经更相关，但也可能由药物诱发的绝经或外科手术诱发的绝经所引起。自然绝经是由每位女性老年时必经的卵巢自然生理性衰老引起的。药物诱发的绝经可能发生在因妇科癌症(乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌或阴道癌)或者任何必须阻断雌激素或孕酮的分泌以阻止疾病发展的妇科疾病而接受治疗的患者身上。妇科癌症，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或阴道癌可能是雌激素敏感的(肿瘤细胞中存在雌激素受体)也可能是非雌激素敏感的。对于雌激素敏感的癌症，通常的治疗(也称作化学疗法)是单独的激素疗法(也称作内分泌疗法)或者与其它抗癌疗法(其它化学疗法、放射、外科手术等)结合。对于非雌激素敏感的癌症，通常的治疗不包括激素疗法，而是依靠常用的抗癌疗法(化学疗法、放射、外科手术等)。一般而言，药物诱发的绝经及由此诱发的潮热仅是由针对雌激素敏感的癌症的化学疗法一也被定义为激素疗法—引起的。这种激素疗法也被用于其它妇科病症，如子宫内膜异位，针对所述病症，雌激素和孕酮必须被阻断以使疾病的发展停止。因此，诱发绝经的"药物"可以指化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法。外科手术诱发的绝经是指因为多种妇科病因进行的子宫切除术(夕卜科手术除去子宫)所引起的绝经。这些病因包括无法由医疗方法控制的令人不可忍受的经期，以及子宫、宫颈或卵巢的肌瘤、内膜异位、脱垂和恶性病变或癌前病变。子宫切除可以是完全切除(子宫和宫颈都切除)或部分切除(子宫的主要部分切除)。卵巢可被保留(留下)或切除。如果卵巢中的一个或两个被保留，它们可能以不稳定的方式继续产生激素直至正常的绝经年龄，也可能比预期更快地停止产生激素，引起提前绝经。这种现象甚至可以在子宫切除后l-2年内发生，同时可能出现雌激素缺乏的症状。至今，针对潮热的主要且仅有的疗法是使用激素疗法，如单独使用雌激素、雌激素与孕酮结合使用，或者使用植物雌激素。然而，世界卫生组织(WHO)已提出将雌激素用于激素替代疗法(HRT)会增加患妇科癌症的风险。而植物雌激素还未被测试，但由于它们被认为是与相同的雌激素受体结合，因此被怀疑会引起类似的癌症增加的风险。目前对潮热现象缺乏了解，表现在人们对其在女性中的患病率缺乏共识，以及试图解释其病原学的多种理论。最广为接受的理论是潮热由循环激素(雌激素和孕酮)的不足引起，而这又是因为卵巢功能的退化或紊乱。已知不稳定的激素水平至少是部分原因，因为雌激素替代疗法緩解了许多女性的潮热症状。但是，该理论未完全解释潮热现象。许多雌激素水平低的绝经和绝经前女性从未出现过潮热，而其它女性会同时出现潮热和雌激素相对过量的症状。雌激素过量或雌激素支配(estrogendominance)的表现包括体重增加、乳房触痛、月经过多和不稳定的情绪波动。潮热是受包括思维、期望和情感在内的多种因素影响的复杂神经内分泌现象。触发潮热的刺激因素的广泛范围进一步证明了潮热的多因素性质。常见的触发因素包括辛辣食物、热饮、酒精、糖、咖啡因、应激、热天气、热浴和桑拿浴、烟草和"兴奋的"的情感。潮热的另一种解释是它们是由体内温度系统的短暂但突然的下调触发的。已知雌激素和孕酮对于体温调节有重要的作用。然而，这两种激素或者许多其它激素在触发体内温度调节中心改变时的作用是未知的。一些研究指出，当雌激素和孕酮的下降的水平引起天然产生的镇静剂(对情绪、疼痛控制和激素调节具有显著影响的大脑中的化学品)消失时，潮热可纟皮触发。研究指出，雌激素或孕酮中的任一种的安定作用都可以将潮热降至最低，但最近一项研究的数据显示(参见美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)在其《妇女卫生倡议》中关于绝经激素治疗的优点和风险的发现)，使用雌激素加孕激素(也被称为孕酮)对绝经女性的治疗显示出，这些疗法很可能增加患妇科癌症的风险。我国文化中许多使用了几个世纪的药用植物已获得女性补品的美誉。这些草药的补益作用最可能是因为存在植物雌激素，以及植物滋养内分泌腺和增加盆腔器官血流量的能力。通常被用于緩解潮热的草药包括黑升麻(blackcohosh)、益母草(motherwort)、穗花牡荆(chastetreeberry)、蓝升麻(bluecohosh)、人参(ginseng)、当归(dongquai)、甘草(liquorice)、菝葜(sarsapari11a)和地百合(falseunicorn)，<a这些植物雌激素对妇科癌症的作用还未研究过。另一个发现潮热的领域是对乳腺癌患者进行化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法的治疗之后。乳腺癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤。对目标妇科器官使用的化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法导致多种绝经副作用，如更年期病状，其包括由非常低的循环激素的水平引起的潮热。由药物诱发的绝经引起的持续的潮热可持续2至5年，并大大影响妇科癌症患者的生活质量。因此，潮热的治疗/消退是改善妇科癌症患者生活质量的关键点之如同对乳腺癌患者一样，治疗发生在其它妇科癌症中的潮热是一个艰难的问题，并且至今没有像激素替代疗法一样的有效控制方法，激素替代疗法是仅有的可用疗法。然而，激素替代疗法是完全不可取的，因为它可能刺激乳腺癌细胞的增长和增殖。一些选择性的5-TH重吸收抑制剂可改善潮热，但最新的研究表明，它们可能降低激素治疗剂一如它莫西芬(TAM)—的治疗效果。过去近4000年中，中药的使用积累了一笔宝贵的知识财富。已知含有多种草药的组合物可用于治疗包括绝经综合征、月经不调在内的激素失调、还可用于调节更年期综合征和治疗癌症。然而，这些组合物通常使用大量草药。例如CN1321473描述了一种11组分混合物在治疗绝经综合征中的用途，CN1440776描述了一种23组分混合物在月经调节中的用途，US6238707描述了使用一种有益于雌性激素调节或替代的26组分混合物，EP1462110描述了使用一种18組分混合物治疗激素综合征。另外，这些制剂都含有至少一种下列植物雌激素攀黑升麻("迈/'c/,卿race边c^a)当归(Ji7ge7/ca"-i3e/7"、或Danggui)红三叶草(7W/o/2.咖/r"e/2^e)參紫花苜蓿wf/m)甘草(67yc/rr力izag/ato)争高丽人参(户<2/7"^7./se/^)花旗参(尸a/7ajr葛根(户i/era/ae这些植物雌激素对妇科癌症的作用还未曾被研究。应理解，使用草药组合物会带来不想要的副作用。这些副作用由于使用大量的含有大量的草药的制剂而加剧，所述草药会增加某些不想要的作用也^皮传递至患者的可能性。如上所述，最近已确定HRT的使用对接受其治疗的女性会造成健康风险。这种增加的风险包括乳腺癌(WarrenRetal.,"Strategiesformanagingbreastcancerriskafterthemenopause."7!re"jze/7fs//7S油cW/zo/柳2004;3(5):289-307;Diamanti-KandarakisE."Hormonereplacementtherapyandriskofmalignancy."C"rre/7f^////oi306ste,r/cy<fC7nec0/0^72004;16(1):73—8;TiminsJ.K."Currentissuesinhormonereplacementtherapy."7VePF/erse7嫁/"./ze2004;101(3)21-7)。因此，能够提供一种可减轻绝经症状而不产生增加癌症风险的副作用的药剂具有显著的益处。另外，相同的益处在考虑到妇科癌症患者时也显现出来，对于这些妇科癌症患者，HRT是高度禁忌的，因为其使得癌细胞增长和癌症复发的风险增加。如果实施方案中提供一种不含雌激素或已知植物雌激素、并且可以緩解、治疗或预防诸如潮热的更年期综合征的组合物、或者至少为公众提供一种可作为选择的组合物，这也会是本发明的一个益处。其它与本发明的实施方案相关的益处可从以下仅以实例方式给出的描述中明显看出。
发明内容本发明的一个方面提供一种组合物，包括五味子或其提取物和白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。本发明的另一方面提供一种包括柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子，或它们的提取物的组合物。优选地，所述组合物是一种还包括一种药学可接受的载体的药物组合物。优选的提取物是水提取物。在一个实施方案中，组合物包括一种或多种激素治疗剂。所述激素治疗剂可以是它莫西芬(TAM)。在一个实施方案中，组合物可与妇科癌症用化学治疗剂、抗癌剂、免疫治疗剂、激素治疗剂或内分泌治疗剂同时或序贯给药，例如它莫西芬、紫杉烷、紫杉醇、紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇)、doxetaxel(泰索帝(taxotere))、环磷酰胺(docettaxel)、烷基化试剂(有丝分裂抑制剂)、阿霉素(paditaxel,亚德里亚霉素(adriamycin))、抗生素、米托蒽醌(诺安托(丽ant醒e))、长春瑞滨(诺维本(navelbine))、长春花碱(有丝分裂抑制剂)、氟代尿嘧啶、嘧啶类似物(抗代谢药)、卡培他滨(希罗达(xeloda))、曱氨蝶呤、叶酸类似物(抗代谢药)；激素疗法，如它莫西芬(诺瓦得士(Nolvadex))—抗雌激素药物、托瑞米芬(法乐通)一抗雌激素药物，来曲唑(弗隆)一芳香化酶抑制剂、阿那曲唑(瑞宁得(arimidex))—芳香化酶抑制剂、依西美坦(阿诺新(Aromasin))—芳香化酶抑制剂、戈舍瑞林(诺雷德(Zoladex))—LHRH抑制剂、醋酸亮丙瑞林(Lupron)—LHRH抑制剂、氟维司群(Faslodex);外科手术(例如对于乳腺癌的局部病灶切除术或乳房切除术)；放射；单克隆抗体疗法(曲妥单抗(赫赛汀))。本发明的另一方面提供一种降低受试者的更年期综合征的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组合物，该组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。本发明的另一方面提供一种降低受试者由药物诱发的绝经症状的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组合物，所述组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。药物诱发的绝经包括由化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法和内分泌疗法所诱发的绝经。本发明的另一方面提供一种降低受试者由外科手术诱发的绝经的症状的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组合物，所述組合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。外科手术诱发的绝经包括由子宫切除诱发的绝经。本发明的另一方面提供一种降低自然绝经前和自然绝经的女性发生诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组合物，所述组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。本发明的另一方面提供一种降低妇科癌症患者发生诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组合物，所述组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。在一个实施方案中，受试者是这样的受试者，即激素替代疗法(HRT)会增加他们妇科癌症发病和复发的风险。本发明的其它方面提供一种组合物用于制备药剂的用途，所述组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种，所述药剂用于降低诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度，降低自然绝经之前或期间所发生症状的频率和/或严重程度，降低需要进行化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法的妇科癌症患者或妇科病症患者由药物j秀发的(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)绝经的症状的频率和/或严重程度，或者降低子宫切除的患者由外科手术诱发的绝经症状发生的频率和/或严重程度。优选的提取物是主要包括水的基于水的提取物。在一个实施方案中，所述药剂还包括一种药学可接受的栽体。在一个实施方案中，将所述药剂与一种或多种激素治疗剂同时或序贯给药至受试者。优选激素治疗剂为它莫西芬(TAM)。在一个实施方案中，所述的药剂以单一组合物的形式给药。本发明的另一方面提供一种制备组合物的方法，包括从溶剂中获得草药提取物，所述溶剂中含有五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。另一方面提供一种制备组合物的方法，包括1.将柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子的混合物放入溶剂中，2.将该混合物加热至沸，3.文火煎制该混合物，以使溶剂浓缩，以及4.收集浓缩的溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂为醇或水，或其混合物。在一个实施方案中，所述溶剂为水。在一个实施方案中，可通过向组合物中加入一定量的水以多次重复所述方法，水的量与富集水(enrichedwater)中所取出的水的量大约相等。优选地，将富集水给药至有需要的受试者。优选地，每天给予约lOOmL富集水。更优选地，每天给予至少两次约100mL富集水。在一个实施方案中，将富集水冷冻或喷雾干燥。优选地，干燥的富集水包含于一种合适的剂型中。优选地，每天给予该剂型至少l、2、3、4或5次。最优选地，每天给予该剂型2次。以下优选的实施方案可能涉及上述任何方面。优选地，柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子，或它们提取物以一种单一组合物的形式给药。在一个实施方案中，该组合物包括(a)约3%(干重)至约12%(干重)的柴胡或其提取物，(b)约3%(干重)至约12%(干重)的郁金或其提取物，(c)约5%(干重)至约15%(干重)的牡丹皮或其提取物，(d)约12%(干重)至约20%(干重)的紫草或其提取物，(e)约5%(干重)至约15%(干重)的白薇或其提取物，(f)约5%(干重)至约15%(干重)的白芍或其提取物，(g)约5%(干重)至约15%(干重)的五味子或其提取物，或比例大致相同的多份剂量。优选地，该组合物包括约10%(干重)的柴胡，约10%(干重)的郁金，约15%(干重)的牡丹皮，约20%(干重)的紫草，约15%(干重)的白薇，约15%(干重)的白芍和约15%(干重)的五味子，或与其比例大致相同的多份剂量。本发明的优选组合物包括约1至约30g的各种组分。本发明的更优选的组合物包括(a)约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14或约15g的柴胡或其提取物、(b)约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14或约15g的郁金或其提取物、(c)约10、约ll、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20g的牡丹皮或其提取物、(d)约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24或约25g的紫草或其提取物、(e)约10、约ll、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20g的白薇或其提取物、(f)约10、约ll、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20g的白芍或其提取物、(g)约10、约ll、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20g的五p未子或其提取物、或与其比例大致相同的多份剂量，以及可从上述值中选出的适用的范围(例如，从约8至约10g)。最优选地，该组合物包括约10g柴胡、约10g郁金、约15g牡丹皮、约20g紫草、约15g白薇、约15g白芍和约15g五味子，或者与其比例仍大致相同的多份剂量。在一个实施方案中，该组合物包括植物材料。所述植物材料可以是干燥的或新鲜的形式。在一个实施方案中，所述组合物包括植物材料的提取物，优选水提取物。在一个实施方案中，所述植物材料与水混合并浸泡30分钟，水的高度高于组合物的高度。优选地，水的高度比组合物的高度大致高约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10cm。或者，加入植物材料中的水的量可根据所使用的植物材料的量确定。在一个实施方案中，每约100g干燥的植物材料加入约50、约IOO、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约IIOO、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2100、约2200、约2300、约2400、约2500、约2600、约2700或约3000ml的水。优选地，每约100g干燥的草药加入约300至约3000ml水，更优选加入约1000ml水。优选地，将该混合物加热至沸并以文火煎制约10、约15、约20、约25、约30、约35或约40分钟。更优选地，将该混合物以文火煎制约15至约25分钟，最优选地，约20分钟。除非另有说明，术语"包括(comprising和comprise)"及其语法上的变化形式是指"开放式"或"包含式"的语言，以使它们包括已叙述的要素但还允许含有其它的，未叙述的要素。当提及本文中公开的数字的范围(例如1至10)时，意味着还一并提及在该范围内所有合理的数字(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和IO)以及在该范围内的任何合理的数字范围(例如，2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)，以及本文中清楚公开的所有范围的全部子范围也由此清楚地公开。这些仅是明确预期的实例，并且介于最低值和最高值之间的数值的所有可能的组合被认为是以相似的方式在本申请中清楚陈述的。本文中使用的术语"约"在配方組分浓度的上下文中典型地表示所述值的+/-5%，更典型地表示所述值的+/-4%，更典型地表示所述值的+/-3%，更典型地表示所述值的+/-2%，甚至更典型地表示所述值的+/-1%,并且甚至更典型地表示所述值的+/-0.5/。本发明的其它方面将由以下仅通过实例方式给出的描述中变得清楚。具体实施例方式公开的实施方案提供了用于治疗或预防如潮热的更年期综合征的组合物和方法，不管它们是在自然绝经后自发产生还是由药物诱发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经或者外科手术(子宫切除)诱发的绝经所导致。自然绝经是由于每位女性老年时发生的卵巢的自然生理衰老造成的。药物诱发的绝经发生在因妇科癌症(乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌或阴道癌)或者必须阻断雌激素或孕酮的分泌以阻止疾病发展的妇科疾病而接受治疗的患者身上。外科手术诱发的绝经是指因为多种妇科病因进行的子宫切除术(夕卜科手术除去子宫)引起的绝经。具体地，所述组合物和方法可用于降低潮热发生的频率和/或严重程度。优选地，潮热发生的频率和/或严重程度被降低。优选地，潮热停止。本文中公开的组合物和方法可用于治疗或预防由自然绝经、药物i秀发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经或外科手术(子宫切除术)诱发的绝经引起的诸如潮热的更年期综合征。本文中公开的组合物一般包括五味子或其提取物，以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物、或者柴胡或其提取物中的至少一种。本文中公开的方法一般包括由草药制备一种汤剂然后将其给药至需要该汤剂的患者或受试者。本文中使用的术语"潮热，，是指处于自然绝经、药物诱发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经或外科手术(子宫切除术)诱发的绝经的受试者经受的强烈的热觉、面红、大量出汗、心悸和/或焦虑感。潮热还可不依赖于这些疗法或条件而发生。潮热损害受试者的生活质量，包括他们的睡眠能力。柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子都是中药中的常用草药。柴胡通常被称作hare'searroot或Chinesethorowaxroot。它的拉丁学名是RadixBupleuri，且其植物学物种被称作北柴胡(bupleurumChineseDC(NorthernChineseThorowaxRoot))和红柴胡(bupleurumscorzonerifoliumWilld.(SouthernChineseThorowaxRoot))。郁金通常被称作turmericroottuber。其拉丁学名为RadixCurcumae,且其植物学名称为Curcumawenyujin、姜黄(Curcumalonga)或CurcumaphaeocaulisVal.。牡丹皮通常被称作treepeonybark(牡丹皮)，其为牡丹(Paeoniasuffruticosaandr.)的干燥的根皮。其拉丁学名为CortexMoutan。紫草通常被称作软紫草(Arnebiaroot)或硬紫草(gromwel1root)。其拉丁学名为RadixArnebiae,其植物学名称为新藏假紫草(Arnebiaeuchroma(Royle)Johnst.),紫草(LithospermumerythrorhizonSieb.EtZucc-)或黄花软紫草(ArnebiaguttataBunge)。白薇通常被称作blackenedswallowwortroot。其拉丁学名为RadixCynanchiAtrati，其植物学名称为白蔽(CynanchumatratumBunge)或变色白前(CyanchumversicolorBge)。白芍通常,皮称作whitepeonyroot,其拉丁学名和植物学名称分别为RadixPaeoniaeAlba和芍药(PaeonialactifloraPall)。五味子通常被称作ChineseMagnoliavinefruit(五味子)，并且其拉丁学名和植物学名称分另'J为FrutusSchisandraeChinensis和;北五味子(Schisandrachinensis(Turcz.)Bar11(northernWuweizi))或华中五味子(SchisandrasphenantheraRehd.etwiIs(southernWuweizi))。柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白蔽、白芍和五味子中的每种都是市售的，并且在常见的中药课本中被提及。本文中使用的术语"治疗"包括预防、緩解或减少与潮热相关的任一种或多种症状的严重程度或频率。术语"治疗，，及其派生词应被理解成其可能的最广泛的含义。该术语不应用于暗指被治疗者被治疗至完全康复。本文中使用的术语"和/或，，是指"和"或"或"，或者两者皆有。本文中使用的术语"提取物，，包括草药的浓缩物。应理解，无论是草药本身还是其提取物都可能是可药用的。提取物可以通过已知的技术方法获得，这些方法包括但不限于浸渍、煎煮、浸解(maceroexpression)、渗滤(percolation),压榨、蒸馏和超临界提取。所述的方法可使用诸如溶剂的混合物以帮助提取草药的可溶成分。帮助提取的混合物包括用于这些提取过程的技术中已知的溶液。优选地，所述溶剂选自醇、有机溶剂、鹵化溶剂或水或其混合物。用于超临界提取的有用的溶剂包括压缩的二氧化碳。本文中提及的草药旨在包括一种由该草药获得的提取物。本领域技术人员根据该领域的技术和本说明书的教导将能够容易地制备可用于本文中的草药提取物。应理解，提取物的组合或者新鲜的或干燥的草药与提取物的组合可用于本发明的组合物中。本发明还提供一种用于制备组合物的方法。该方法通常包括(a)提供一种混合物，包括五味子或其提取物，和白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或柴胡或其提取物的至少一种，(b)用一种溶剂提取该混合物，(c)收集富含提取物的溶剂；以及(d)浓缩所迷富含提取物的溶剂。在一个实施方案中，每约100g的植物材料加入约50、约IOO、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900或约1000ml的溶剂。本发明方法的步骤(b)可采用浸溃、煎煮、浸解、渗滤、压榨、蒸馏或超临界提取中的一种进行。本发明的步骤(d)可采用蒸馏、蒸发或渗滤中的一种进行。提取法可以是间歇法(batchprocess)、半连续法或连续法。在间歇法中，可简单地将草药和溶剂加入间歇反应器中，优选地为一种装有加热和搅拌元件的间歇反应器，并能使提取发生。在半连续式或连续式操作中，可使用包括一系列提取或渗滤柱的反应器。在一个实施方案中，提取过程发生于其中的反应器可与一个用于浓缩和干燥过程的装置相连。优选的浓缩和干燥过程包括过滤、蒸馏、蒸发(包括热蒸发和加压蒸发(pressureevaporation))、冷冻干燥和喷雾干燥。在一个实施方案中，浸渍(maceration)过程包括过滤前将一种或多种草药浸泡在溶液如醇或水或其混合物中。在另一个实施方案中，可将逆流方法用于提取。在该方法中，一种或多种草药进入一个大型渗滤器的柱中，该大型渗滤器包括多个较小的柱。待提取的材料在指定的温度和流速下柱被泵入经过不同的柱，在柱中不断地与溶剂混合。然后，富含提取物的溶剂进入另一个柱，同时新鲜的溶剂在草药材料进入一个新的室时再一次与其接触。然后，富含提取物的溶剂可通过现有技术中的已知方法如蒸馏、蒸发或渗滤浓缩。在一个实施方案中，该提取方法可使用超临界的提取方法。优选地，将一种气体加压并加热至其临界温度，以使其保持气体状态。优选地，所述气体为二氧化碳(C02),尽管如此，应理解任何合适的气体都可使用。该组合物可用于降低自然绝经后发生的诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度的方法中。公开的组合物可用于降低由药物诱发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经引起的诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度的方法中，此时这类药物用于治疗妇科癌症(乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌或阴道癌)患者或改善妇科病症(如子宫内膜异位症)患者的状态。更年期综合征的频率和/或严重程度的方法中。柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子、或它们的提取物还可用于制备具有下述功效的药剂降低潮热发生的频率和/或严重程度、降低诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度、降低自然绝经之前或期间症状发生的频率和/或严重程度、降低对此治疗有需要的妇科癌症患者或者妇科病症患者中由药物诱发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经引起的症状发生的频率和/或严重程度、降低经历子宫切除术的患者中由外科手术诱发的绝经引起的症状发生的频率和/或严重程度。本文中公开的优选组合物包括1至30g的每种组分。本文中公开的更优选的组合物包括(a)5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15g柴胡或其提取物，(b)5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15g郁金或其提取物,(c)10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g牡丹皮或其提取物，(d)15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25g紫草或其提取物，(e)10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g白薇或其提取物，(f)10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g白芍或其提取物，(g)10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g五-未子或其提取物，或保持大致比例的多份剂量，有用的范围可以是前述值的任意区间(例如从约8至约10g)，或者仍保持大致比例的多份剂量，有用的范围可以是前述值的任意区间(例如从约10至15g)。最优选的组合物包括大约10g柴胡、10g郁金、15g牡丹皮、20g紫草、15g白薇、15g白芍和15g五味子，或仍保持大致比例的多份剂量。应理解，可以制备更大量的草药。然而，每种草药之间的相对量仍应保持比例大致相同。在一个实施方案中，该组合物包括植物材料。所述植物材料可以是干燥的或新鲜的形式。17在一个实施方案中，该组合物包括植物材料的提取物，优选地为植物材料的水提取物。制备本发明的组合物的优选的方法包括将合适量的草药混合在一起并在醇或水或其混合物中煎制草药组合物。优选地，使用的醇或水或其混合物的量要高于草药组合物约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10cm。最优选地，醇或水或其混合物的高度比草药组合物高5cm。或者，加入植物材料中的醇或水或其混合物的量可根据所使用的植物材料的量确定。在一个实施方案中，每100g干燥的植物材料加入约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000ml的醇或水或其混合物。优选地，每100g干燥的草药加入500ml醇或水或其混令物。一旦醇或水或其混合物与草药组合物在容器中合并后，草药组合物可以在所述醇或水或其混合物中浸泡约10、15、20、25、30、35或40分钟。更优选地，使草药组合物浸泡30分钟。然后，将该混合物加热，一旦加热至沸，再将该混合物以文火煎制约10、15、20、25、30、35或4Q分钟。更优选地，将该混合物加热20至3Q分钟。优选地，所述容器是非铝制容器。然后，将一份富集醇或水或其混合物物取出。优选地，取出的富集醇或水或其混合物量为70、80、90、100、110、120或130ml。更优选地，取出的富集醇或水或其混合物的量为100ml。本发明的另一方面提供一种制备组合物的方法，该方法包括1.将柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子的草药组合物在一种溶剂中加热以获得所述草药的提取物，以及2.通过至少部分除去所述溶剂将所述草药提取物富集。优选地，将草药放置在2、3、4、5、6、7、8、9或10cm的醇或水或其混合物中。更优选地，将该草药置于5cm的醇或水或其混合物中。或者，加入植物材料中的醇或水或其混合物的量可以根据所使用的植物的量确定。在一个实施方案中，每100g干燥的植物材料加入约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000ml的醇或水或其混合物。优选地，每100g干燥的草药加入500ml醇或水或其混合物。优选地，将草药浸泡在醇或水或其混合物中10、20、30或40分钟。优选地，将该混合物加热10至40分钟。优选地，将该混合物加热至沸。优选地，将该混合物文火煎制10至40分钟。在一个实施方案中，可通过向组合物中加入一定量的醇或水或其混合物以多次重复该方法，加入的醇或水或其混合物的量近似等于所取出的富集醇或水或其混合物的量。优选地，每个循环结束时所取出的富集醇或水或其混合物的量为70、80、90、100、110、120或130ml。更优选地，每个循环结束时所取出的富集醇或水或其混合物的量为100ml。一旦取出，富集醇或水或其混合物可给药至有需要的患者。优选地，每天给予约100ml富集醇或水或其混合物。更优选地，每天给予至少两次100ml富集醇或水或其混合物。在一个实施方案中，富集醇或水或其混合物被进一步处理，以生产合适的剂型，如颗粒剂、片剂或以液体或干燥形式含醇或水或其混合物的胶嚢剂。优选地，每天给予患者或受试者至少1、2、3、4或5次颗粒剂、片剂或胶嚢剂。最优选地，每天给予患者或受试者颗粒剂、片剂或胶嚢剂2次。在一个实施方案中，富集醇或水或其混合物被浓缩并干燥。优选的浓缩和干燥步骤包括过滤、蒸馏、蒸发(包括加热蒸发和/或加压蒸发)、冷冻干燥和喷雾干燥。本文中公开的组合物还提供一种由柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子，或它们的提取物组成的饮食的、保健的或口服药物的纟且合物。本文中公开的组合物可被制成任何选定的给药剂型。因此，对于口服给药，本文中可用的饮食组合物(例如食物、食物添加剂或食物补充剂)、保健组合物或药物组合物可由本领域技术人员根据已知的制剂技术制备。例如，根据本发明的用途，含有本文所述组合物的食物、食物添加剂或食物补充剂包括任何能够含有植物提取物的可食用的消费品。合适的可食用的消费品的实例包括甜食(confectionaryproduct)、沖调果品、小吃(snackbar)、谷物条(mueslibar)、糊状食品(spreads)、调味汁(dips)、包括酸奶和乳酪的奶制品、包括乳饮料和非乳饮料的饮料、奶粉、运动补充剂包括乳制和非乳制运动员补充剂、诸如蛋白质粉(proteinsprinkle)的食物添加剂，以及包括日常补充片剂的々大食添加剂。本文中有用的合适的保健组合物可以相似的形式提供。合适的药物组合物可按照所需要的剂型和标准的药学制剂实践与所选择的合适的药学可接受的赋型剂、稀释剂或载体一起制备。本文中有用的剂型可以粉末、液体、片剂或胶嚢剂的形式口服给药。合适的剂型可含有其它所需的试剂，包括乳化剂、抗氧化剂、风味剂或着色剂。可对本文中可用的剂型进行调整，以立即地、延迟地、改变地、持续地、脉冲地或控制地释放活性组分。本文中描述的用于本文中的优选组合物包括柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、或它们的提取物，以及白芍和五味子或其提取物中的之一或两者。优选地，该组合物包括柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子、或它们的提取物。本文中描述的组合物还可通过非肠胃途径给药，包括但不限于皮下给药、静脉内给药、腹膜内给药、肌内给药和瘤内给药。优选地，组合物通过口服递送给药。本领域技术人员将能够在不过度实验的情况下制备适用于非肠胃给药的制剂。该组合物可单独使用或与一种或多种其它治疗剂结合使用。当与另一种治疗剂结合使用时，两种试剂的给药可以是独立、同时或序贯进行的。同时给药包括在基本上同一时间给予包括两种试剂的单一剂型或者以不同剂型存在的两种试剂。序贯给药包括两种试剂根据不同的时间表给药，优选地，使两种试剂的给药时期有所重叠。可与本发明的组合物共同给药的合适的试剂包括化学治疗剂和免疫治疗剂，以及本领域已知的其它合适的试剂。这种试剂优选以非肠胃方式给药，优选地通过静脉内给药、皮下给药、肌内给药、腹膜内给药、髓内给药、硬膜外给药、真皮内给药、经皮(局部)给药、穿粘膜给药、关节内给药和胸膜内给药，以及口服给药、吸入给药和直肠给药。另夕卜，应考虑到本发明的组合物可与其它在特定情况下可能有利于受试者的活性成分一起制剂。例如，可以使用针对疾病过程的相同或不同方面的治疗剂。应理解的是，给药的组合物的剂量、给药的时期以及一般性的给药方案由于某些变量而在受试者间存在差异，例如受试者症状的严重程度、待治疗病症的类型、所选择的给药形式，以及受试者的年龄、性别和/或身体状况。应理解，给药可包括每日一剂或者——如果合适——分散的多剂。应理解，本领域普通技术人员在不过度实验的条件下，按照其技术和此公开文本能够确定指定条件下的有效剂量方案(包括每日剂量和给药时间)。在一个实施方案中，本发明的组合物与妇科癌症用化学治疗剂、抗癌剂、免疫治疗剂、激素治疗剂或内分泌治疗剂同时给药或序贯给药，例如它莫西芬、紫杉烷、紫杉醇、紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇)、doxetaxel(泰索帝(taxotere))、环磷酰胺(docetUxel)、烷基化试剂(有丝分裂抑制剂)、阿霉素(paditaxel，亚德里亚霉素(adriamycin))、抗生素、米托蒽醌(i若安托(novantrone))、长春瑞滨(^若维本(navelbine))、长春花碱(有丝分裂抑制剂)、氟代尿嘧啶、嘧啶类似物(抗代谢药)、卡培他滨(希罗达(xeloda))、甲氨蝶呤、叶酸类似物(抗代谢药)；激素疗法，如它莫西芬(诺瓦得士(Nolvadex))—抗雌激素药物、托瑞米芬(法乐通)一抗雌激素药物，来曲唑(弗隆)一芳香化酶抑制剂、阿那曲唑(瑞宁得(arimidex))—芳香化酶抑制剂、依西美坦(阿诺新(Aromasin))—芳香化酶抑制剂、戈舍瑞林(诺雷德(Zoladex))—LHRH抑制剂、醋酸亮丙瑞林(Lupron)—LHRH抑制剂、氟维司群(Faslodex);外科手术(例如对于乳腺癌的局部病灶切除术或乳房切除术)；放射；单克隆抗体疗法(曲妥单抗(赫赛汀))。在一个实施方案中，本发明的组合物包括一种或多种激素治疗剂，如它西莫芬(TAM)。本发明的多个方面现将参照以下实施例以非限制的方式详细说明。实施例实施例1称出干燥形式的下列草药并放置在一容器中10g柴胡、10g郁金、15g牡丹皮、20g紫草、15g白薇、15g白芍、15g五味子。向每100g千燥的草药加入大约500ml水。然后，将草药留在水中约30分钟。之后，通过文火煎制水和草药的混合物约20至30分钟来制备草药煎剂。从容器中取出一份(约100ml)富集水并将其收集。通过将一定量的冷水填入容器中再制备100ml的一份，冷水的量与所取出的富集水的量相等。然后，将100ml份的富集水储存待用。实施例2向使用它莫西芬(TAM)的三十位乳腺癌患者每天给药两次100ml本发明的组合物。对每位患者进行病理学诊断。患者的平均年龄是48(38-64)岁。所有患者中，21位(70W患者为ER+/PR+(雌激素受体和孕酮受体阳性)；5位患者(16%)为ER+/PR-(雌激素受体阳性，孕激素受体阴性)，4位患者(13%)为ER-/PR+。从开始使用TAM至出现潮热症状的平均时间为2.4个月(1至5个月)。根据KuppermanHS等人的方法("ComparativeclinicalevaluationofestrogenicpreparationbythelOmenopausalandamenorrhealindices."/ow/73a7i>7crocr//7o/o^Fl953;13:688-703),将症状分成轻孩1级(<5次/天)和严重级(〉5次/天)。在服用TCM三周后观察到症状的改善，结果示于表1中。16位患者(53W的严重症状转为轻微。14位(46%)患者的轻微症状几乎消失。表l一患者数据<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例3在双盲法随机试验中，给予每天出现3次或更多次潮热症状(由激素治疗引起的)的68位乳腺癌患者本发明的组合物或安慰剂。患者每天口服100ml本发明的组合物3次，持续3周。66位患者完成了该研究。在这66位患者中，有33位服用了本发明的组合物，同时33位服用了安慰剂。在治疗开始前，记录患者一周内每天潮热发生的次数。该记录用作评价潮热发生和严重程度的改善以及睡眠改善的基准。上述提及的Kupperman法被用于记录潮热的严重程度《5次/天=轻微；>5次/天=严重。两组的分布在年龄、身体状况和潮热的严重程度方面是相似的。潮热症状的改善在安慰剂组(33)中，69.7%(23/33)没有感受到改变或起作用，剩余的30.3%(10/33)感受到症状轻微緩解。在治疗组(33)中，42.4%(14/33)没有感受到改变或起作用，42.4%(14/33)感受到某种形式的緩解，剩余的15.2%(5/33)潮热症状消失。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>a不进行零假设b零假设下使用渐近标准误差而治疗组中存在明显的改善(P=0.006)。睡眠质量的改善在安慰剂组中，60.6°/(20)没有感受到改变，而39.4%(13)观察到睡眠质量的改善。在治疗组中，36.4%(12/33)未感受到改变，另外63.6%(21/33)感受到它们的睡眠质量有所改善。这些结果是统计学显著的(P=0.049)。病例处理概要病例有效无效(missing)总计<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>分组*睡眠治疗效果的交叉列表<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>没有患者报告任何负作用。心脏、肝脏、肾脏和血液测试全部正常。上述数据显示出口服给药本发明的组合物改善了潮热的症状，并且改善了乳腺癌患者的睡眠质量。工业实用性本发明的组合物和方法可用于治疗或预防诸如潮热的更年期症状。权利要求1.一种组合物，包括五味子或其提取物和白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物，或者柴胡或其提取物中的至少一种。2.权利要求1所述的组合物，包括(a)约3%(千重)至约12%(干重)的柴胡或其提取物，(b)约3%(干重)至约12%(干重)的郁金或其提取物，(c)约5%(干重)至约15%(干重)的牡丹皮或其提取物，(d)约12%(干重)至约20%(干重)的紫草或其提取物，(e)约5%(干重)至约15%(干重)的白薇或其提取物，(f)约5%(干重)至约15%(干重)的白芍或其提取物，(g)约5%(干重)至约15%(干重)的五味子或其提取物，或比例大致相同的多份剂量。3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包括约10%(干重)的柴胡，约10%(干重)的郁金，约15%(干重)的牡丹皮，约20%(干重)的紫草，约15%(干重)的白薇，约15%(干重)的白芍和约15%(干重)的五味子，或与其比例大致相同的多份剂量。4.权利要求1至3任一项所述的组合物，其中该植物材料以干燥的形式存在。5.权利要求1至3任一项所述的组合物，其中所述植物材料以新鲜的形式存在。6.权利要求1至5任一项所述的组合物，其中所述组合物还包括一种或多种激素治疗剂。7.权利要求1至6任一项所述的组合物，其中所述组合物还包括一种药学可接受的载体。8.权利要求1至7任一项所述的组合物，其中所述提取物主要为水提取物。9.权利要求1的组合物在制备用于降低患者的更年期综合征发生的频率或严重程度的药剂中的用途。10.权利要求1的组合物的用途，其中所述患者选自自然绝经前或自然绝经的女性；经受由药物诱发的绝经或外科手术诱发的绝经引起的症状的患者，其中所述药物诱发的绝经是由化学治疗剂、抗癌治疗剂、免疫治疗剂、激素治疗剂或内分泌治疗剂引起的绝经；患有妇科癌症的患者，其中所述妇科癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌或阴道癌；患有妇科病症的患者，其中所述妇科病症为子宫内膜异位；子宫切除术患者；以及激素替代疗法会增加妇科癌症发病或复发风险的患者；以及其中可选的，所述患者的所述更年期综合征包括潮热和睡眠质量受损中的至少一种。11.权利要求9或IO所述的用途，其中所述药剂可与一种或多种激素治疗剂同时或序贯给药。12.权利要求9至11任一项所述的用途，其中所述药剂以单一组合物的形式给药。13.—种用于制备一种组合物的方法，包括由如下溶剂中获得草药提取物的步骤，所述溶剂含有五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。14.权利要求13所述的方法，其中每100g植物材料加入约50、约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900或约1000ml溶剂。15.—种组合物，包括柴胡或其提取物、郁金或其提取物、牡丹皮或其提取物、紫草或其提取物、白薇或其提取物、白芍或其提取物，以及五味子或其提取物。全文摘要本发明提供用于治疗或预防诸如潮热的更年期综合症的组合物及其使用方法。本发明的一种组合物优选地包括柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子，或它们的提取物，并且优选地以单一组合物的形式给药。文档编号H01R12/58GK101394892SQ200780007941公开日2009年3月25日申请日期2007年1月12日优先权日2006年1月12日发明者P·P·李申请人:莫里艾克私人有限公司