专利名称：一种二氢吡啶凝胶微球及其制备方法
技术领域：
本发明涉及二氢吡啶凝胶微球，属于口服饲料添加剂二氢吡啶的剂型改进。
背景技术：
二氢吡啶最早由前苏联科学家发现，在当时仅被用作动植物油的抗氧化
剂，起到防止油酸腐败的作用。直至1970年，被发现其不仅具有抗氧化的功 能，而且对畜禽有着促生长作用，由此世界各地开始了对二氢吡啶的相关研 究。我国对二氢吡啶的研究始于80年代初，但是有关其对养殖动物的营养免 疫学作用的研究工作进展较缓慢，直至1996年被农业部批准为新兽药类添加 剂。
二氢吡啶(Diludine)化学名称为2， 6-二甲基-3， 5_二乙酯基-1, 4-二氢吡 啶，别名多犊锭，吉卢金，为淡黄色粉末或针状结晶；无味，遇光后色会 变深，在热乙醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点176TTl83。C ，分子式C13H19N04， 其化学结构如下
作为一种新型的微量饲料添加剂，二氢吡啶已被广泛使用。实践证明， 二氢吡啶不仅可促进动物的生长发育，提高生产性能、繁殖性能、增强免疫 功能；而且饲喂安全，能降低饲料的消耗。目前使用二氢吡啶多做为饲料添加剂的方法是将二氢吡啶原料直接饲喂畜禽。但是，因二氢批啶遇空气、光
照等外界环境条件下易氧化，故利用率较低，使用较浪费。
发明内容
针对现有技术中存在的问题与缺点，本发明的目的在于提供一种二氢吡 啶凝胶微球，该凝胶微球具有良好的稳定性和缓释效果，而且制备工艺简单。 实现上述发明目的的技术方案是， 一种二氢吡啶凝胶微球，该凝胶微球的
粒径在l 5mm之间，其原料及其质量份数比的有效范围-
二氢吡啶1份 10份、海藻酸钠1 10份、氯化钙2 5份。 本发明凝胶微球的优选配方比例为
二氢吡啶2份 8份、海藻酸钠2 8份、氯化钙2.5 4.5份。 本发明凝胶微球的最佳配方比例为
二氢吡啶3份 6份、海藻酸钠3 7份、氯化钙3 3.5份。
本发明明还一个目的，是提供上述二氢吡啶凝胶微球的制备方法，包括 以下步骤
1) 称取二氢吡啶、海藻酸钠、氯化钙，备用；
2) 用蒸馏水将CaCl2溶解成0. 10 0. 25mol/L的溶液；
3) 将二氢吡啶粉末和海藻酸钠粉末混合，加入蒸馏水，配制成海藻酸 钠质量浓度为0. 5% 2. 0%的混悬液；
4) 将步骤3)制备的混合溶液在搅拌条件下逐滴加入步骤2)制备的CaCl2 溶液中，反应10分钟 72小时，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净， 室温下避光干燥，既得。本发明还有一个目的，是提供上述二氢吡啶凝胶微球的另外一种制备方 法，包括以下步骤
1) 称取二氢吡啶、海藻酸钠、氯化钙，备用；
2) 用蒸馏水将CaCL溶解成0. 10 0. 25mol/L的溶液；
3) 用蒸馏水将海藻酸钠粉末溶解为质量浓度为0. 5% 2. 0%的海藻酸钠
溶液；
4) 将二氢吡啶粉末在搅拌条件下加入步骤3)制备的溶液中，混合，制 成混悬液；
5) 将步骤4)制备的混合溶液在搅拌条件下逐滴加入CaCl2溶液中，反应 10分钟 72小时，将形成的微球过滤取出，蒸馏水冲洗干净，室温下避光干 燥，既得二氢吡啶凝胶微球。
本发明的二氢吡啶凝胶微球形成原理
本发明选用的海藻酸钠为亲水性胶态多聚糖，是由e-(l，4)D-甘露糖醛 酸(M)和a-(1，4)L-古罗糖醛酸(G)组成的线形高分子化合物，其分子中含有 自由的羧基和羟基，能与多价金属离子反应形成难溶性凝胶，而且制备条件 温和，制备范围广泛，适于包埋蛋白质、酶与细胞等活性物质，同时也适合 于包埋见光、遇氧易分解的物质。
每个海藻酸钠及其衍生物的大分子中都含有自由的羧基和羟基，能与多 种金属离子反应形成凝胶。如将海藻酸钠加入含钙离子的介质中，钙离子将 置换海藻酸钠大分子中的部分氢离子和钠离子而生成海藻酸钙分子，反应式 为Ca2++HAlg+NaAlg=Ca(Alg) 2+H++Na+。
将二氢吡啶与海藻酸钠的混合液滴入CaCh后，所形成的海藻酸钙包裹二氢吡啶凝结成珠球并立即在表面胶凝，呈半透明状态，随着钙离子渗入，珠 球内部逐层发生胶凝反应，水分被挤出，珠球收縮，体积和重量逐渐减小。 在此过程中，二氢吡啶因其疏水性质留存在胶珠中，并最终形成二氢吡啶凝 胶微球。
本发明的有益效果是利用海藻酸钠与多价阳离子(如钙离子)接触时会瞬 时凝胶化的特性对二氢吡啶进行包埋，制备过程简单，不需要高温、添加有 机溶剂或其它有害化合物，生产成本低，适应工业化大生产的需要，具有较 好的市场前景。
图1为本发明的二氢吡啶凝胶微球的百分累积释放度曲线图。
具体实施例方式
试验例1载药量与包封率的测定
称取0.25g以上实施例制备的二氢吡啶凝胶微球置于研钵中研磨，精密 称取粉末适量，置于100mL容量瓶中用无水乙醇溶解，超声10min，稀释至 刻度，摇匀，静置，经0.45 Wn醋酸纤维素微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取 续滤液，备用。精确吸取续滤液2 mL，置于50 mL容量瓶中，用无水乙醇稀 释至刻度，摇匀，于238 nm波长测定吸光度。根据标准曲线方程，求算海藻 酸钙凝胶小球中二氢吡啶的含量，并按下列公式计算
载药量(LD)=(凝胶微球所含药量/凝胶微球的总重量)X 100% 包封率(EE) 二 (凝胶微球包封的药量/总加入药量)X 100%
测得上述二氢吡啶凝胶微球的载药量为48. 2%±2. 3%，包封率为90. 2%土 1. 4%。样品释放曲线测定方法取上述实施例中制备的二氢吡啶凝胶微球6份，
照中国药典2005版二部附录XD释放度测定法第一法，依法操作，分别于2、 4、 6、 8、 10、 12h取样，按样品释放度测定方法测定分析，计算二氢吡啶释 放百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点二氢吡啶累积释放百分率作为 纵坐标，做累积释放曲线。三批样品在12h累积释放度大于90。/。。释放曲线见 附图1。
样品释放度测定方法按中国药典2005版二部附录XD释放度测定法的 有关规定，分别于2、 4、 6、 8、 10、 12h取样，计算累积释放度。三批样品 在12h累积释放量分别为90. 0%±1. 40/0、 93. 7°/。±0. 2%和92. 9%±0. 9%。
试验例2
1)光稳定性试验
取本发明的凝胶微球与二氢吡啶适量分别装入袋内，密封后(4500 ±500) lx光照条件下室温放置30d，取样观察，并分析其含量变化。结果表明，本发
明的凝胶微球颜色变化不明显，而二氢吡啶颜色明显变深。经含量测定，二 氢吡啶含量下降约为25.2%，而凝胶微球中二氢吡啶含量下降约为3. 1%，可以
看出，本发明的凝胶微球光稳定性强于原料。 2)高温稳定性试验 取本发明的凝胶微球与二氢吡啶适量分别装入避光袋内，密封后置于60 'C条件下留样考察30d，取样观察，测定含量。结果表明，本发明的凝胶微球 颜色变化不明显，而二氢吡啶颜色明显变深。二氢吡啶含量下降率约为16. 8%， 凝胶微球中二氢吡啶含量下降率约为2.6%，后者远低于前者，从而证明，二 氢吡啶形成凝胶微球后的稳定性增强。3)温湿联合加速试验 取本发明的凝胶微球与二氢吡啶适量分别装入避光袋内，密封后在温度
为40士2。C，相对湿度为75±5%的条件下进行温湿联合加速试验，留样考察 30d，取样观察，测定含量。结果表明，本发明的凝胶微球颜色变化不明显， 而二氢吡啶颜色明显变深。二氢吡啶含量下降率约为8. 6%，凝胶微球中二氢 吡啶含量下降率约为1.3%，后者远低于前者，从而证明，二氢吡啶形成凝胶 微球后的稳定性增强。
下面通过发明给出的具体实施例来进一步将详细说明本发明技术方案
称取l. llgCaCl2，加蒸馏水溶解，定容至100ml，得CaCl2水溶液。另取 5g二氢吡啶和lg海藻酸钠，混合，加入194ml蒸馏水，搅拌，使其充分混匀， 滴入(滴速为100drop/min)上述CaCl2水溶液中，搅拌，反应10min后，将形 成的凝胶微球取出，用蒸馏水冲洗，干燥，既得二氢吡啶凝胶微球。
实施例2
称取8.325g CaCl2，加蒸馏水溶解，定容至500ml，得CaCl2水溶液。另 取lg二氢吡啶和5g海藻酸钠，混合，加入494ml蒸馏水，搅拌，使其充分 混匀，滴入(滴速为60drop/min)上述CaCl2水溶液中，搅拌，反应24h后，将 形成的凝胶微球取出，用蒸馏水冲洗，干燥，既得二氢吡啶凝胶微球。
实施例3
称取4. 44g CaCl2，加蒸馏水溶解，定容至200ml，得CaC:U水溶液。另取 3g海藻酸钠加入200ml蒸熘水得1. 5%的海藻酸钠溶液，称取二氢吡啶6g加 入上述海藻酸钠溶液中，搅拌，使其充分混合；然后将该混合液在搅拌条件下以10drop/min的速度滴入CaCl2水溶液中，反应72h后，将形成的凝胶微 球取出，用蒸馏水冲洗，干燥，既得二氢吡啶凝胶微球。 实施例4
称取2. 775g CaCl2，加蒸馏水溶解，定容至100ml，得CaCl2水溶液。另 取2g海藻酸钠加入100ml蒸馏水得2. 0%的海藻酸钠溶液，称取二氢吡啶lg 加入上述海藻酸钠溶液中，搅拌，使其充分混合；然后将该混合液在搅拌条 件下以30drop/min的速度滴入CaCl2水溶液中，反应36h后，将形成的凝胶 微球取出，用蒸馏水冲洗，干燥，既得二氢吡啶凝胶微球。
实施例5
称取3. 33g CaCl2，加蒸馏水溶解，定容至200ml，得CaCl2水溶液。另取 2g海藻酸钠加入130ml蒸馏水得1. 5%的海藻酸钠溶液，称取二氢吡啶3g加 入上述海藻酸钠溶液中，搅拌，使其充分混合；然后将该混合液在搅拌条件 下以60drop/min的速度滴入CaCl2水溶液中，反应24h后，将形成的凝胶微 球取出，用蒸馏水冲洗，干燥，既得二氢吡啶凝胶微球。
权利要求
1.一种二氢吡啶凝胶微球，其特征在于，该凝胶微球的粒径在1～5mm之间，其原料及其质量份数比为二氢吡啶1份～10份、海藻酸钠1～10份、氯化钙2～5份。
2. 根据权利要求1所述的二氢吡啶凝胶微球，其特征在于，该凝胶微 球的粒径在2 4ram之间，其原料及其质量份数比为二氢吡啶2份 8份、海藻酸钠2 8份、氯化钙2.5 4.5份。
3. 根据权利要求1所述的二氢吡啶凝胶微球，其特征在于，该凝胶微 球的粒径在3 3. 5mm之间，其原料及其质量份数比为二氢吡啶3份 6份、海藻酸钠3 7份、氯化钙3 3.5份。
4. 制备权利要求1所述的二氢吡啶凝胶微球的方法，其特征在于，包 括以下步骤[1) 称取二氢吡啶、海藻酸钠、氯化钙，备用；[2) 用蒸馏水将CaCV溶解成0. 10 0. 25mol/L的溶液；[3) 将二氢吡啶粉末和海藻酸钠粉末混合，加入蒸馏水，配制成海藻酸 钠质量浓度为0. 5% 2. 0%的混悬液；[4) 将步骤3)制备的混合溶液在搅拌条件下逐滴加入步骤2)制备的CaC!U 溶液中，反应10分钟 72小时，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净， 室温下避光干燥，既得。
5. 制备权利要求1所述的二氢吡啶凝胶微球的方法，其特征在于，包 括以下步骤.-1) 称取二氢吡啶、海藻酸钠、氯化钙，备用；2) 用蒸馏水将CaCl2溶解成0. 10 0. 25mol/L的溶液；3) 用蒸馏水将海藻酸钠粉末溶解为质量浓度为0. 5% 2. 0%的海藻酸钠溶液；4) 将二氢吡啶粉末在搅拌条件下加入步骤3)制备的溶液中，混合，制 成混悬液；5) 将步骤4)制备的混合溶液在搅拌条件下逐滴加入CaCh溶液中，反应 10分钟 72小时，将形成的微球过滤取出，蒸馏水冲洗干净，室温下避光干 燥，既得二氢吡啶凝胶微球。
全文摘要
本发明公开了一种二氢吡啶凝胶微球，该凝胶微球的粒径在1～5mm之间，其原料及其质量份数比为二氢吡啶1份～10份、海藻酸钠1～10份、氯化钙2～5份。发明的氢吡啶凝胶微球能够提高二氢吡啶的稳定性，通过改变海藻酸钠的质量分数、CaCl<sub>2</sub>的浓度及二氢吡啶与海藻酸钠的质量比等条件，易于控制二氢吡啶的载药量和包封率；具有较好的缓释性能，且易于规模化生产，具有良好的市场前景。
文档编号A23K1/16GK101548714SQ20091002246
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月13日 优先权日2009年5月13日
发明者冯仁蕊, 雅 李, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学