本发明涉及含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分的磷吸收抑制用的组合物。另外，本发明还涉及含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分的、用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防中的任一者或两者的组合物。
背景技术：
作为强力的胃酸分泌抑制剂的质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor/ppi)是世界中最为广泛使用的口服药之一，一般来说认为是安全的。另一方面有报告指出，使用ppi时，骨折风险会增加。对此，本发明者们报告了，通过对成长期的大鼠短期皮下给予ppi，降低了骨密度(bonemineraldensity/bmd)和骨强度(非专利文献1、非专利文献2)。但是，还没有关于对人或动物长期皮下给予ppi时会对骨强度造成的影响的报告。
有报告指出，当经口摄入牛奶或发酵乳制品(发酵乳、奶酪等)时，对骨质疏松症的预防是有用的。对此，本发明者们报告了，当对成长期的大鼠短期皮下给予ppi时，通过短期经口给予乳酸菌发酵物，钙的吸收部分地改善、增加了bmd和骨强度(非专利文献1)。另一方面，通过经口给予低聚半乳糖(galacto-oligosaccharides/gos)，在成长期的大鼠或者卵巢摘除大鼠中，促进了钙的吸收、增加了bmd(非专利文献3～5)。这里，gos是难以在小肠中消化、而在大肠中发酵的难消化性的碳水化合物。对此，本发明者们报告了。当对成长期的大鼠短期皮下给予ppi时，通过短期经口给予乳酸菌发酵物与gos的组合，钙的吸收倍增地得到改善、并增加了骨强度(非专利文献2)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：takasugietal.,br.j.nutr.,2011,106,1487-1494
非专利文献2：takasugietal.,biol.traceelem.res.,2013,153,309-318
非专利文献3：weareretal.,j.agric.foodchem.,2011,59,6501-6510
非专利文献4：chonanetal.,j.nutr.sci.vitaminol.,1995,41,95-104
非专利文献5：chonanetal.,biosci.biotechnol.biochem.,1995,59,236-239
技术实现要素：
发明要解决的技术问题
如上所述，对成长期的大鼠短期皮下给予ppi后，当短期经口给予乳酸菌发酵物与gos的组合时，改善了钙的吸收、增加了骨强度。但是，当对大鼠长期给予ppi、对磷的代谢造成不良影响后，长期给予乳酸菌发酵物与gos的组合时，对该已恶化的磷代谢的影响并不清楚。因而，本发明者们对在长期皮下给予ppi、胃酸的分泌降低(胃液的ph上升)的状态下，当长期给予乳酸菌发酵物与gos的组合时，对该已恶化的磷代谢的影响从实验方面进行了研究。
即，本发明的课题在于，提供一种用于治疗或预防骨质疏松症的组合物、以及用于改善磷的代谢(特别是用于抑制磷的过量摄入)的组合物，其含有由经长期的食用经验验证了安全性、味觉性优异的(营养)成分构成、可以长期摄取的、乳酸菌发酵物(发酵乳制品)与gos的组合作为有效成分。另外，本发明的课题还在于，提供一种用于治疗或预防因磷的过量摄入所导致的疾病的组合物，其含有乳酸菌发酵物与gos的组合作为有效成分。
用于解决技术问题的方法
本发明者们为了解决上述技术问题进行了深入研究。具体而言，在大鼠中，在给予ppi、胃酸的分泌降低的状态下、和未给予ppi的健康状态下，长期经口给予乳酸菌发酵物(发酵乳制品)与gos的组合，对于对磷的代谢、钙的代谢、骨强度等的影响从实验方面进行了研究。作为其结果，本发明者们弄清楚了，在大鼠中，通过长期经口给予发酵乳制品与gos的组合，在胃酸的分泌降低的状态和健康状态的任一状态下，骨强度均有所增加。另外还弄清楚了，通过长期经口给予发酵乳制品与gos的组合，在胃酸分泌降低的状态下抑制了磷吸收的增加。因此，发现了通过长期经口给予发酵乳制品与gos的组合，能够改善磷代谢的异常、能够治疗和/或预防因磷的过量摄入所导致的疾病。
本发明基于上述认知而完成，提供以下内容。
[1]一种磷吸收抑制用组合物，其含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分。
[2]上述[1]所述的组合物，其中，低聚糖是含有半乳糖作为构成糖的低聚糖。
[3]上述[2]所述的组合物，其中，低聚糖为低聚半乳糖。
[4]上述[1]～[3]中任一项所述的组合物，其中，发酵乳制品是使用属于乳酸杆菌属(lactobacillus)的乳酸菌和/或属于链球菌属(streptococcus)的乳酸菌获得的发酵乳制品。
[5]上述[1]～[4]中任一项所述的组合物，其中，发酵乳制品为酸奶和/或未熟奶酪。
[6]上述[1]～[5]中任一项所述的组合物，其用于对胃酸分泌降低的对象和/或胃液的ph上升的对象经口给予(使其经口摄取)。
[7]上述[1]～[6]中任一项所述的组合物，其用于在至少4周以上的时间内每日经口给予(使其经口摄取)。
[8]上述[1]～[7]中任一项所述的组合物，其作为食品添加剂(用于添加在食品中)使用。
[9]发酵乳制品和低聚糖在磷吸收抑制用组合物的制造中的用途。
发明效果
本发明的组合物可以抑制伴随胃酸分泌降低的磷吸收的增加。因此，通过经口给予(有时也包含经肠给予的概念)本发明的组合物，在老年人等胃酸分泌降低的对象中，可以抑制磷吸收的增加、改善磷代谢的异常、使磷的过量摄入返回至正常范围。另外，通过经口给予本发明的组合物，可以改善(治疗或预防等)因磷的过量摄入所导致的疾病。本发明的组合物由于含有经长期的食用经验验证了安全性和味觉性优异的发酵乳制品和低聚糖作为有效成分(主成分)，因此没有副作用的问题，可以长期地经口给予。
具体实施方式
本发明提供一种磷吸收抑制用组合物，其含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分。另外，本发明涉及用于因磷的过量摄入所导致疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物，其含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分。磷在体内的过量摄入例如是因胃酸的分泌降低所导致的ph上升而发生的。本发明的组合物显著地抑制因胃酸的分泌降低所导致的ph上升而发生的磷在体内的过量摄入，改善磷代谢的异常。
本发明的磷吸收抑制用组合物还可表述为用于抑制磷吸收的组合物、磷吸收抑制剂等。并且，本发明的磷吸收抑制用组合物可以经口给予胃酸的分泌降低的对象和/或胃液的ph上升的对象。即，本发明涉及一种磷吸收抑制用组合物，其用于给予胃酸的分泌降低的对象和/或胃液的ph上升的对象。本发明的磷吸收抑制用组合物还可以表述为“一种磷吸收抑制用组合物，其含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分，其是用于经口给予至通过包含在其给予(摄取)的对象中、判定胃液的分泌是否降低和/或胃液的ph是否上升的工序的方法判定为胃液的分泌降低的对象、和/或判定为胃液的ph上升的对象的组合物”。另外，本发明中“给予”还可换称为“摄取”。
这里，胃酸的分泌是否降低可以通过测定胃液的ph来判定。即，当测定胃液的ph、该ph上升时，可以判定为胃酸的分泌降低。本发明中，作为胃酸的分泌降低的对象和/或胃液的ph上升的对象，可举出胃液的ph优选为9～2、更优选为8～2、进一步优选为7～2的对象，但并不限定于这些。其中，胃液的ph的测定方法是本领域技术人员公知的，例如已知将有线微小ph玻璃电极经鼻地插入到胃内进行测定的方法(pharma.medica.,2009,27,109-115)等。作为胃酸的分泌降低的对象和/或胃液的ph上升的对象，例如可举出长期经口给予ppi的对象。即，本发明的磷吸收抑制用组合物可以用于经口给予至长期经口给予了ppi的对象。另外，作为其他胃酸的分泌降低的对象和/或胃液的ph上升的对象，例如可举出老年人、胃切除患者、h2阻断剂给予患者等。本发明中，作为长期，例如可优选举出1周以上且30年以下、更优选可举出2周以上且20年以下、进一步优选可举出3周以上且10年以下，但并不限定于这些。
本发明中，磷吸收的抑制是指磷在体内的摄入减少，也可表述为“改善磷在体内的吸收过量的状态”等。本发明的磷吸收抑制用组合物可以用于治疗或预防因磷的过量摄入所导致的疾病(因磷的吸收亢进所导致的疾病)。
本发明含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分的、用于因磷的过量吸收所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物还可以表述为用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的(药)剂。本发明的用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物可以经口给予至胃酸的分泌降低的对象和/或胃液的ph上升的对象。即，本发明涉及一种用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物，其用于经口给予至胃酸的分泌降低的对象和/或胃液的ph增加的对象。本发明的用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物也可表述为“一种用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物，其含有发酵乳制品和低聚糖作为有效成分，其是用于经口给予至通过包含在其给予(摄取)的对象中、判定胃液的分泌是否降低和/或胃液的ph是否上升的工序的方法判定为胃液的分泌降低的对象、和/或判定为胃液的ph上升的对象的组合物”。这里，“因磷的过量摄入所导致的疾病”可以表述为“因磷的过量摄取所导致的疾病”、“因磷的吸收亢进所导致的疾病”等。本发明中作为“因磷的过量摄入所导致的疾病”，优选可举出因胃酸的分泌降低、胃液的ph上升、ppi的长期(经口)给予等，磷的吸收变得过量，由此导致发病的疾病，但并不限定于这些。即，更具体而言，作为以胃酸的分泌降低、胃液的ph上升或ppi的长期给予等为原因的磷的过量摄入而导致发病的疾病，可举出心血管疾病、异位性钙化、骨质疏松症等，但并不限定于这些。
本发明者们发现通过长期地经口摄取发酵乳制品和低聚糖，能够抑制磷的过量摄入。因此，本发明的组合物可以长期、每日地经口给予至需要其的对象(特别是胃酸的分泌降低的对象、胃液的ph上升的对象、长期给予了ppi的对象)。即，本发明涉及一种磷吸收抑制用组合物，其用于长期、每日地经口给予至需要其的对象。另外，本发明涉及一种用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物，其用于长期、每日地经口给予至需要其的对象。本发明中，作为长期，例如可优选举出1周以上、更优选举出2周、进一步优选举出3周以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周以上)，但并不限定于这些。本发明的组合物由于含有经长期的食用经验验证了安全性和味觉性优异的发酵乳制品和低聚糖作为有效成分(主成分)，因而没有副作用的问题、可以长期地经口给予。因此，本发明中，其给予的期间没有上限，若要进行举例，优选可举出30年以下、更优选可举出20年以下、进一步可优选举出10年以下，但并不限定于这些。
本发明的组合物使用低聚糖作为其一部分进行制备。本发明中，低聚糖是指少糖类，是指2～20个糖进行糖苷键合而成的化合物。本发明中，作为低聚糖，例如可举出低聚乳果糖、低聚异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、大豆低聚糖、黑曲霉低聚糖、龙胆低聚糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、帕拉金糖等，但并不限定于这些。其中，本发明的组合物为酸性时，优选使用难以发生因酸分解等导致的腐败的性质的低聚糖。
本发明中，优选使用含有半乳糖作为构成糖的低聚糖(低聚半乳糖等)。构成糖中含有半乳糖的低聚糖是指2～20个糖进行糖苷键合而成的化合物，是指构成该化合物的糖中含有1个或多个半乳糖的化合物。低聚半乳糖含有在母乳中，具有增加肠内双歧杆菌的效果，已知是难以被消化吸收的糖。低聚半乳糖是在特定保健用食品(标准基准型)制度的标准基准下定义为“在β-半乳糖苷酶(β-d-galactosidegalactohydrolase、e.c.3.2.1.23、隐球菌属酵母来源)的作用下由乳糖生成的、在乳糖的半乳糖残基上糖苷键合有1个或多个半乳糖的低聚糖，其以4'-半乳糖基乳糖(gal(β1-4)gal(β1-4)glc)为主成分”(平成17年(2005年)7月1日食品安全第0701007号厚生劳动省医药食品局食品安全部长通知、“关于伴随特定保健用食品(标准基准型)制度的创建的标准基准的设定等”)。本发明中，低聚半乳糖只要符合该定义，则并无特别限定。
本发明中，作为低聚半乳糖，例如可举出以乳糖(gal(β1-4)glc)为基本结构，具有在其上键合有1个～多个半乳糖残基的结构的低聚糖，或半乳糖与葡萄糖进行β-1,3键合等而成的2糖类(转移2糖类)、gal-(gal)n-glc(n＝1～18)、gal-(gal)n-gal(n＝1～18)等，但并不限定于这些。
低聚半乳糖可通过商业(工业)的制造方法获得。此外，作为低聚半乳糖的制造方法，例如可举出使乳糖作用于半乳糖转移能力高的β-半乳糖苷酶(主要来源于罗伦隐球酵母(cryptococcuslaurentii)、环状芽孢杆菌(bacilluscirculans)等微生物等)的方法(澤入淑人、ガラクトオリゴ糖の機能と食品への応用、foodstyle21,1998,2,76-78)，但并不限定于此。
本发明的组合物使用发酵乳制品作为其一部分进行制备。本发明中，发酵乳制品是指使用乳酸菌、双歧杆菌、丙酸菌等(发酵物等)使奶或者含有与其同等程度的脱脂奶固体成分的奶等发酵而获得的所有产品。本发明中，作为“奶或含有与其同等程度的脱脂奶固体成分的奶等”，例如可举出牛奶、水牛奶、山羊奶、羊奶、马奶等家畜乳(全脂奶)、它们的部分脱脂奶、脱脂奶、还原全脂奶、还原部分脱脂奶、还原脱脂奶、全脂奶粉、部分脱脂奶粉、脱脂奶粉、全脂浓缩乳、部分脱脂浓缩乳、脱脂浓缩乳、酪蛋白、乳清、乳清蛋白、乳清相关制品(乳清蛋白浓缩物(wpc)、乳清蛋白分离物(wpi)等)、乳蛋白浓缩物(mpc)、黄油、白脱牛奶、奶油等中的1种或2种以上的组合，并不限定于这些。另外，本发明中，发酵乳制品优选发酵乳(酸奶等)、奶酪(熟化奶酪、未熟奶酪(新鲜奶酪)、加工奶酪等)、奶酪食品、乳清(whey)发酵物，更优选可举出发酵乳、奶酪，进一步优选可举出酸奶、未熟奶酪，特别优选可举出酸奶，但并不限定于这些。
作为“乳清相关制品”，例如可举出对乳清进行浓缩处理而得到的浓缩乳清，对乳清进行干燥处理而得到的乳清粉末，利用超滤(ultrafiltration：uf)法对乳清的主要蛋白等进行浓缩处理后进行干燥处理而得到的乳清蛋白浓缩物(wheyproteinconcentrate：以下也称作“wpc”)，利用微细过滤(microfiltration：mf)法或离心分离法等将乳清的脂肪除去后、利用uf法进行浓缩处理后进行干燥处理而得到的脱脂wpc(低脂肪-高蛋白)，利用离子交换树脂法或凝胶过滤法等对乳清的主要蛋白等选择地进行分级处理后、进行干燥处理而得到的乳清蛋白分离物(wheyproteinisolate：以下也称作“wpi”)，利用纳米过滤(nanofiltration：nf)法或电透析法等进行脱盐处理后、进行干燥处理而得到的脱盐乳清，对乳清来源的矿物成分进行沉淀处理后、利用离心分离法等进行浓缩处理而得到的矿物浓缩乳清等。另外，利用mf法或uf法对脱脂奶进行浓缩处理后、进行干燥处理而得到的乳蛋白浓缩物(milkproteinconcentrate：以下也称作“mpc”)与wpc或wpi同样地，乳糖或盐类等的量减少、酪蛋白或乳清蛋白的量相对地增加。
本发明中，发酵乳(酸奶等)是指“利用乳酸菌或酵母使奶或含有与其同等以上的脱脂奶固体成分的奶等发酵，制成糊状或液态者，或者将它们冷冻而得到的产物”(关于奶及乳制品成分标准等的省令2条38号)。本发明中，发酵乳只要包含在该定义中，则无特别限定。另外，本发明中，奶酪是指“对将奶或含有与其同等以上的脱脂奶固体成分的奶等中的1种或2种以上组合、制备得到的液态奶进行发酵、添加酶或添加酸，从由此产生的凝乳中将乳清除去而得到的产物”。本发明中，奶酪可以是经固态化或者未经固态化中的任一种。另外，本发明中，奶酪可以是经熟化的奶酪(成熟奶酪)和未经熟化的奶酪(未熟奶酪)中的任一种。
本发明中，作为用于制造发酵乳制品的发酵物(starter)，例如可以使用属于乳酸杆菌属(lactobacillus)、链球菌属(streptococcus)、乳球菌属(lactococcus)、嗜柠檬酸明串球菌属(leuconostoc)、小球菌属(pediococcus)等的乳酸菌，优选可以使用属于乳酸杆菌属(lactobacillus)、链球菌属(streptococcus)、乳球菌属(lactococcus)的乳酸菌，更优选可以使用属于乳酸杆菌属(lactobacillus)、链球菌属(streptococcus)的乳酸菌，但并不限定于这些。即，更具体而言，可以使用包含德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)、格氏乳杆菌(lactobacillusgasseri)、瑞士乳杆菌(lactobacillushelveticus)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)、干酪乳杆菌(lactobacilluscasei)、路氏乳杆菌(lactobacillusreuteri)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillusrhamnosus)、口乳杆菌(lactobacillusoris)、嗜酸产气乳酸杆菌(lactobacillusacidophilus)、短乳杆菌(lactobacillusbrevis)、粘膜乳杆菌(lactobacillusmucosae)、鼠乳杆菌(lactobacillusmurinus)、嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)、二乙酰乳酸链球菌(streptococcusdiacetylactis)、乳乳球菌(lactococcuslactis)、乳脂乳球菌(lactococcuscremoris)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)等乳酸菌、长双歧杆菌(bifidobacteriumlongum)、两歧双歧杆菌(bifidobacteriumbifidum)、短双歧杆菌(bifidobacteriumbreve)等双歧杆菌、费氏丙酸杆菌(propionibacteriumfreudenreichii)、特氏丙酸杆菌(propionibacteriumthoenii)、丙酸丙酸杆菌(propionibacteriumacidipropionici)、詹氏丙酸杆菌(propionibacteriumjensenii)、贪婪丙酸杆菌(propionibacteriumavidum)、疮疱丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)、嗜淋巴丙酸杆菌(propionibacteriumlymphophilum)、颗粒丙酸杆菌(propionibacteriumgranulosam)等丙酸菌等通常发酵乳的制造中使用的微生物，优选可以使用德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)、格氏乳杆菌(lactobacillusgasseri)、瑞士乳杆菌(lactobacillushelveticus)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)、干酪乳杆菌(lactobacilluscasei)、路氏乳杆菌(lactobacillusreuteri)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillusrhamnosus)、口乳杆菌(lactobacillusoris)、嗜酸产气乳酸杆菌(lactobacillusacidophilus)、短乳杆菌(lactobacillusbrevis)、嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)、乳乳球菌(lactococcuslactis)、乳脂乳球菌(lactococcuscremoris)，更优选可以使用德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)、格氏乳杆菌(lactobacillusgasseri)、瑞士乳杆菌(lactobacillushelveticus)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)、嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)、乳乳球菌(lactococcuslactis)、乳脂乳球菌(lactococcuscremoris)，进一步优选可以使用德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)、格氏乳杆菌(lactobacillusgasseri)、瑞士乳杆菌(lactobacillushelveticus)、嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)，特别优选可以使用德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)、嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)，但并不限定于这些。此外，本发明中，可以使用这些微生物(发酵物)中的1种或组合使用2种以上。
本发明中，发酵乳(酸奶等)还可使用公知的制造方法获得。另外，本发明中，奶酪也可使用公知的制造方法获得。例如，未熟奶酪中，作为其组成(质量单位)例如可举出总固体成分为17～19％、蛋白为11～13％、脂肪为1％以下、碳水化合物为2～8％，但并不限定于此。
本发明的组合物通常制成低聚糖、发酵乳制品及其他任意成分的混合物，例如也可制成分为含有低聚糖者和含有发酵乳制品者的其他形态。当制成分成含有低聚糖者和含有发酵乳制品者的形态时，优选将含有低聚糖者和含有发酵乳制品者同时地(经口)给予。
本发明的组合物中，作为总固体成分(100质量％)所含的低聚糖的浓度，优选为0.1～10质量％、更优选为0.2～8质量％、进一步优选为0.3～6质量％、特别优选为0.4～6质量％。另外，本发明的组合物中，作为总固体成分(100质量％)所含的发酵乳制品的浓度，优选为5～98质量％、更优选为10～97质量％、进一步优选为15～96质量％、特别优选为18～96质量％。其中，本说明书中，总固体成分只要无特别限定，则是指在干燥器内的20℃的干燥气氛下使其干燥后的质量(包含液态油脂的质量)(不是指粉末饲料等含水固体成分的质量)。
本发明的组合物中，作为低聚糖的给予(摄取)量，为每日每1kg体重以固体成分含量计优选为0.1mg～2g、更优选为0.5mg～1.5g、进一步优选为1mg～1g、特别优选为5mg～0.5g。另外，本发明的组合物中，作为发酵乳制品的给予(摄取)量，为每日每1kg体重以固体成分含量计优选为100mg～10g、更优选为200mg～7.5g、进一步优选为300mg～5g、特别优选为500mg～2.5g。
本发明的组合物中，作为低聚糖对人的给予量，每日以固体成分含量计优选为0.01g～20g、更优选为0.05g～15g、进一步优选为0.1g～10g、特别优选为0.5g～5g。另外，本发明的组合物中，作为发酵乳制品对人的给予量，每日以固体成分含量计优选为1g～100g、更优选为2g～75g、进一步优选为3g～50g、特别优选为5g～25g。其中，本发明的组合物可以在饭前、饭后、饭间和/或就寝前等适当地一次性给予至需要其给予的对象(患者等)，也可分开地进行给予。其中，本发明的组合物由于可以根据需要其给予的对象(患者等)的年龄、体重、给予目的，分别地确定其给予量，因而其给予量不必一定限定在所述的数值范围内。
本发明中，发酵乳制品/低聚糖的质量比(固体成分换算值)优选为1～49、更优选为1～30、进一步优选为2～9、特别优选为3～8。
本发明的组合物可以以医药品(医药组合物、营养医药组合物、药剂、经肠营养剂、医药品添加物等)、饮食品(饮食品组合物、营养组合物、特別用途食品、营养功能食品、健康食品、食品添加物(食品添加剂)等)、化妆品等中的任一种形态进行使用。另外，本发明的组合物可以添加(配合)在医药品、饮食品、化妆品等中进行使用和/或与医药品、饮食品、化妆品等组合使用。由此，可以对医药品、饮食品、化妆品等赋予磷吸收抑制效果或因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗效果和/或预防效果。
使用本发明的组合物制成医药品(制成医药品的形态)时，可以以各种形态进行给予。作为其给予形态，例如可举出将经肠营养剂、液体剂等医药品进行经口给予或经肠给予(经鼻管、胃瘘、肠瘘等)等。此时，还可将本发明的组合物加工成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等制剂进行给予。此外，作为这些各种制剂，还可举出按照常规方法在主剂中使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、溶解辅助剂、混悬剂、包衣剂、溶剂、等渗剂等医药品制剂的技术领域中已知的辅助剂所制造的制剂，但并不限定于这些。另外，这些各种制剂中还可以含有适量的钙，进而还可以含有适量的维生素、矿物质、有机酸、糖类、氨基酸、肽类等。
使用本发明的组合物制成医药品时，可以根据需要其给予的对象(患者等)的年龄、体重、给予目的(症状)等适当选择其给予量和给予方法。此时，本发明的组合物作为其有效的给予量，可以适当选择每1次每1kg体重为5mg～1500mg、优选为10mg～1000mg、更优选为20mg～750mg、进一步优选为30mg～500mg、特别优选为50mg～250mg。另外，本发明的组合物作为其有效的给予量，可以是每1次每位患者适当选择0.5g～150g、优选为1g～100g、更优选为2g～75g、进一步优选为3g～50g、特别优选为5g～25g。此外，本发明的组合物作为其有效的给予量和给予方法，可举出每1次每1kg体重，例如以1日1次～6次、优选1日1次～5次、更优选1日1次～4次、进一步优选1日1次～3次，给予例如5mg～1500mg、优选10mg～1000mg、更优选20mg～750mg、进一步优选30mg～500mg、特别优选50mg～250mg，给予例如1周以上、优选1周～12月、更优选2周～6月、进一步优选3周～4月、特别优选4周～2月。此外，本发明的组合物可以在饭前、饭后、饭间和/或就寝前等适当地一次性给予至需要该给予的对象(患者等)，也可以分开地进行给予。另外，本发明的组合物可以一边实际地观察给予至对象后的状态或血液检查的动向等，一边根据各对象的状态，分别调整其有效的给予次数。
使用本发明的组合物制成饮食品(制成饮食品的状态)时，可以以各种形态进行摄取。作为其摄取形态，例如可举出将乳制品、流食等饮食品经口摄取或经肠摄取(经鼻管、胃瘘、肠瘘等)等。此时，可以将本发明的组合物加工成液态、糊状、固体状、粉末状等的饮食品使其摄取，实际还可添加(配合)在各种的饮食品中使其摄取和/或使其与各种饮食品组合地摄取。此外，作为这些饮食品，优选可举出水、饮料、点心(包含餐后甜点等)、乳制品、流食(包含营养值高的饮食品等)、婴幼儿用调和乳、方便食品，更优选可举出水、饮料、点心、乳制品、流食、婴幼儿用调和乳，进一步优选可举出点心、乳制品、流食，特别优选可举出乳制品，但并不限定于这些。即，更具体而言，可举出牛奶、清涼饮料、发酵乳、酸奶、奶酪、面包、饼干、脆饼、布丁、果冻、冰淇淋、比萨饼皮、制备奶粉、流食、病人用食品、营养食品、冷冻食品、食品组合物、加工食品、其他市售食品等。另外，这些各种饮食品中，还可作为各种学校、护理机构、福利机构中的供餐等进行提供。
使用本发明的组合物制成饮食品时，可以根据需要其摄取的对象(人)的年龄、体重、摄取目的等，适当选择其摄取量和摄取方法，但优选直接、原样地将该有效成分经口摄取。此时，本发明的组合物作为其形态，可举出乳制品、流食等，例如可以是果汁型饮料、奶昔型饮料等，也可是在其摄取前可溶解/分散在水等中的粉末状食品等。另外，本发明的组合物作为其有效的摄取量，每日以固体成分含量计例如为0.5g～150g、优选为1g～100g、更优选为2g～75g、进一步优选为3g～50g、特别优选为5g～25g。此外，本发明的组合物可以在饭前、饭后、饭间和/或就寝前等适当地一次性给予至需要该摄取的对象，也可分开地给予。另外，本发明的组合物还可代替正餐使用，也可作为正餐的辅助进行使用。
使用本发明的组合物制成医药品或饮食品时，可以利用本领域技术人员公知的方法进行制造。本领域技术人员还可以适当选择并组合将本发明的组合物或其处理物与其他成分混合的调和工序、灭菌工序、发酵工序、浓缩工序、成形工序、烧成工序、干燥工序、冷却工序、造粒工序、包装工序等来制造所需的医药品或饮食品。使用本发明的组合物制成酸性的医药品或饮食品时，其ph例如可以设定为2～6、优选设定为3～5。
使用本发明的组合物制成各种乳制品时，可以利用本领域技术人员公知的方法进行制造。例如为酸奶时，可以通过经过下述工序的方法进行制作：对乳酸菌进行培养等的发酵物的制备工序，根据需要的在配合(添加)低聚半乳糖后将乳成分等混合的原料乳的调和工序，在将发酵物与原料乳混合后在规定温度下进行保持的发酵工序，将发酵乳降低至规定温度的冷却工序，根据需要的在将发酵乳破碎或者微粒化等后配合低聚半乳糖的混合工序，根据需要的配合香料或风味物质等的调味工序，充填工序等。此时，作为发酵物，例如可以使用乳酸杆菌属(lactobacillus)乳酸菌和链球菌属(streptococcus)乳酸菌的混合物，优选可以使用德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)和嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)的混合物。另外，为奶酪时，可以通过经过如上述那样的发酵物的制备工序、如上述那样的原料乳的调和工序、如上述那样的发酵工序、配合凝乳酶(rennet)的奶酪凝乳的生成工序、奶酪凝乳的剪切工序、奶酪乳清的排出工序、加盐工序、熟化工序等的方法进行制造。此时，作为发酵物，例如可以使用乳酸杆菌属(lactobacillus)的乳酸菌，优选可以使用德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)、瑞士乳杆菌(lactobacillushelveticus)。
使用本发明的组合物制成医药品或饮食品时，还可进一步配合附加的营养素、由此调节其营养学上的组成。本发明中，附加的营养素可以使用蛋白、糖类、脂质、肽、氨基酸、食物纤维、维生素类、矿物类、有机酸、有机碱、果汁、香料类、人工甜味料(例如阿斯巴甜等)等。此时，作为蛋白，例如可以使用全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、全脂浓缩乳、脱脂浓缩乳、部分脱脂浓缩乳、酪蛋白、乳清粉、乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、乳铁蛋白、大豆蛋白、蛋黄蛋白、肉蛋白等，它们的分解物、黄油、奶油、乳清、乳清矿物质、非蛋白态氮、唾液酸、磷脂、乳糖等各种乳来源成分等。此外，还可以使用酪蛋白磷酸肽、精氨酸、赖氨酸等肽或氨基酸。另外，作为糖类，例如除了蔗糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜等糖类，加工淀粉(环糊精(麦芽糊精、难消化环糊精等)之外，还可以使用可溶性淀粉、英国淀粉、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)、食物纤维等。此外，作脂质，例如可以使用猪油、魚油等、它们的馏分油(interesterifiedoil)、氢化油、酯交换油等动物性油脂；棕榈油、红花油、玉米油、菜籽油、椰子油、它们的馏分油、氢化油、酯交换油等植物性油脂等。
使用本发明的组合物制成医药品或饮食品时，还可以以例如0.005～0.5重量％配合(添加)具有便臭降低效果的食用香草(champignon)提取物，以0.00001～0.0002重量％配合(添加)具有营养强化效果的类胡萝卜素制剂(例如包含α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素等)。另外，作为抗氧化剂，还可以配合儿茶素、多酚等。此外，还可以配合具有脂质代谢促进效果等的肉碱。肉碱是由赖氨酸和蛋氨酸在肝脏或肾脏中制作的生物体微量成分，已知随着年龄的增长、其生成量降低。肉碱通过长链脂肪酸向肌肉细胞的转移等、对营养成分的代谢起到重要的作用。
食物纤维被分类为水溶性食物纤维和不溶性食物纤维，均可使用。此外，作为水溶性食物纤维，可以使用难消化性低聚糖的乳果糖、乳糖醇、棉子糖。作为难消化性低聚糖的生理功能，具有以未消化物的原样到达大肠、帮助肠内双歧杆菌活化或增殖、改善肠内环境的效果等。乳果糖是由半乳糖和果糖构成的合成二糖类，被用作高氨血症治疗用的基本药剂(bircher,j.etal.,lanceti:890,1965)。因慢性肝功能紊乱导致的慢性再发型肝性脑病对乳果糖的给予、肝功能紊乱用的特殊氨基酸输液(fischer液)等良好地反应。乳糖醇(β-半乳糖基-山梨糖醇)应该称作第二代的乳果糖，在慢性肝性脑病的临床效果方面与乳果糖为同等程度(lanthier,pl.andmorgan,m.,gut,26:415,1985；uribe,m.,etal.,dig.dis.sci.,32:1345,1987；heredia,d.etal.,j.hepatol,7:106,1988；riggio,o.,etal.,dig.dis.sci.,34:823,1989)，被用作高氨血症治疗用的药剂。
另外，作为水溶性食物纤维，可以使用具有脂质代谢改善效果(胆固醇的降低作用或中性脂肪的降低作用)的果胶(原果胶、果胶酯酸、果胶酸)、瓜尔胶酶分解物、罗望子胶等。瓜尔胶酶分解物具有血糖值上升的抑制效果或胰岛素节省效果(大和谷一彦ら、日本栄養·食糧学会誌,46:199,1993)。此外，作为水溶性食物纤维，高分子水溶性食物纤维可以使用魔芋葡甘露聚糖、海藻酸、低分子海藻酸、车前草、阿拉伯树胶、海藻多糖类(纤维素、木质素样物质、琼脂、卡拉胶、海藻酸、褐藻糖胶、海带多糖)、微生物胶(韦兰胶、凝胶多糖、黄原胶、结冷胶、葡聚糖、普鲁兰多糖、中性树胶)、其他胶(种子来源的刺槐豆胶、罗望子胶、他拉胶、树液来源的刺梧桐胶、黄蓍胶)等，低分子水溶性食物纤维可以使用聚葡萄糖、难消化性环糊精、麦芽糖醇等。
另一方面，作为不溶性食物纤维，可以使用纤维素、半纤维素、木质素、甲壳素、壳聚糖、大豆食物纤维、小麦麸皮、pinefiber、玉米纤维、甜菜纤维等。作为不溶性食物纤维的生理功能，通过在大肠中增加不消化物的体积、缩短通过时间，从而具有增加排便次数、增加便量的效果。
作为维生素类，例如可以使用维生素a、胡萝卜素类、维生素b族、维生素c、维生素d族、维生素e、维生素k族、维生素p、维生素q、烟酸、尼克酸、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸等。作为维生素，已知有13种。
作为矿物质类，例如可以使用钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌、硒等，还可以使用天然物来源的微量元素，例如矿物质酵母的铜、锌、硒、锰、铬、葡糖酸铜、葡萄糖酸锌等。作为有机酸，例如可以使用苹果酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸等。对体液进行管理时，通常成为问题的电解质为钠、氯、钾、磷、钙及镁。对矿物质的处方进行调整时，考虑以下三点：(1)被摄入至细胞内的矿物质是否充分地分布？(2)患者的内分泌环境是否能够充分地适应营养基质的给予量和种类？(3)渗透压物质对肾脏的负荷量的推测以及用于维持适当的尿渗透压的水分的给予量是否适合？
这些附加的营养素可以使用化学合成的成分和天然物来源的成分中的任一种。另外，还可以将含有目标成分的食品作为原材料进行配合、使用。这些成分可以至少配合1种或者组合配合2种以上。
本发明的组合物作为渗透压例如为300～1000mosm/l、优选为300～750mosm/l。另外，本发明的组合物在室温(25℃)下进行测定时，作为粘度，例如为1～40cp(mpa·s)、优选为3～20cp。此外，作为本发明的组合物的卡路里，例如为0.5～3kcal/ml、优选为1～2.5kcal/ml、更优选为1～2kcal/ml。本发明组合物的形态可以是固体、也可以是液体、还可以是凝胶状或半固体。
本发明的组合物可以通过饮料、乳制品、流食、经肠营养剂的领域中的公知方法进行制造。例如，当本发明组合物的使用形态为液态时，可以使用下述方法等：在预先对该组合物(原料液)进行加热灭菌后、根据需要的冷却后无菌地填充到容器中的方法(例如并用了超高温(uht)灭菌法(例如130～145℃、1～10秒)或高温(htst)灭菌法(例如100～130℃、1～60秒)和无菌填充(包装)法的方法)；当本发明组合物的使用形态为液态时，可以使用下述方法等：在将该组合物(原料液)填充到容器中后，与容器一起进行加热灭菌的方法(例如干馏法、高压釜法)等。即，本发明组合物的使用形态为液态时，可以使用在将基于该组合物的均质化物(将原料液或灭菌液均质化后的产物)根据需要再次进行加热灭菌(例如超高温(uht)灭菌法或高温(htst)灭菌法)后进行冷却，然后无菌地进行填充的方法；或者在填充到罐容器或软袋等中之后，与容器一起进行加热灭菌的方法等。此外，当本发明组合物的使用形态为粉末状时，可以使用在将基于该组合物的均质化物根据需要进行真空蒸发浓缩或冷冻浓缩之后，例如进行喷雾干燥或冷冻干燥的方法等。
本发明的组合物作为其用途，还可以表述如下(1)～(11)。
(1)一种磷吸收的抑制方法，其包含将发酵乳制品和低聚糖或者含有它们的组合物(经口)给予(摄取)至对象的工序。
(2)发酵乳制品和低聚糖的用于磷吸收抑制的用途。
(3)一种磷吸收抑制用组合物的制造方法，其包含配合发酵乳制品、低聚糖和药学上可容许的载体的工序。
(4)一种用于添加至医药品(医药组合物)或饮食品(饮食组合物)且被用于磷吸收抑制的组合物，其含有发酵乳制品和低聚糖。
(5)一种对医药组合物、营养医药组合物、医药品、药剂、饮食组合物、饮食品、营养组合物、特別用途食品、营养功能食品、健康食品等赋予磷吸收抑制效果的方法，其包含将发酵乳制品和低聚糖或含有它们的组合物添加(配合)至医药组合物、营养医药组合物、医药品、药剂、饮食组合物、饮食品、营养组合物、特別用途食品、营养功能食品、健康食品等中的工序。
(6)一种用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的方法，其包含将发酵乳制品和低聚糖或含有它们的组合物给予至对象的工序。
(7)发酵乳制品和低聚糖在制造用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物中的用途。
(8)发酵乳制品和低聚糖在用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者中的用途。
(9)一种用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物的制造方法，其包含配合发酵乳制品、低聚糖和药学上可容许的载体的工序。
(10)一种用于添加至医药品或饮食品且用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的组合物，其含有发酵乳制品和低聚糖。
(11)一种对医药组合物、营养医药组合物、医药品、药剂、饮食组合物、饮食品、营养组合物、特別用途食品、营养功能食品、健康食品等赋予用于因磷的过量摄入所导致的疾病的治疗或预防这两者或任一者的效果的方法，其包含将发酵乳制品和低聚糖或含有它们的组合物添加至医药组合物、营养医药组合物、医药品、药剂、饮食组合物、饮食品、营养组合物、特別用途食品、营养功能食品、健康食品等中的工序。
需要说明的是，本说明书中引用的全部现有技术文献作为参照纳入本说明书中。
实施例
1.试验材料和试验方法
1.1.饲料
发酵乳中，以脱脂奶作为培养基，对乳酸菌(从meijibulgariaplainyogurt中分离的保加利亚乳杆菌(lactobacillusbulgaricus)和嗜热链球菌(streptococcusthermophilus))进行培养，对该获得的培养物进行冷冻干燥。然后，以10-kgy对该经冷冻干燥的发酵乳进行电子束灭菌，进行制备(制造)。另一方面，低聚半乳糖(gos)原料(cup-oligo)中，gos的含量为73重量％。
对照食使用ain93m(ca的含量：0.5重量％、磷的含量：0.3重量％)。发酵乳和gos原料的试验食(yg食)使用用发酵乳的冷冻干燥物将酪蛋白的一部分取代、用gos将蔗糖的一部分(5重量％)取代所制作者。此时，对照食和试验食(yg食)中，按照ca、磷、粗蛋白的浓度达到同等的方式进行调整。另外，粗蛋白的浓度是利用凯氏定氮法测定的氮含量×6.38而算出的。
将发酵乳与gos原料的试验食(yg食)及对照食的组成示于表1。
表1
这里，将表1的“不含钙及磷的ain-93m矿物预混物”的组成示于表2。
表2
另外，将表1的“含重酒石酸胆碱的ain-93m维生素预混物”的组成示于表3。
表3
1.2.动物
使用32只11周龄的wistar系雄性大鼠(从日本slc购入)。在明暗循环为12小时的室温(25℃)房间中用不锈钢代谢笼单独地饲养这些大鼠。将这些大鼠驯化1周之后，按照各体重在组间达到均匀的方式分成以下4组，每组8只。这里，ppi为奥美拉唑钠(omepralinjection20、astrazeneca公司)。
-control(对照)组(对照食的给予和溶剂的给予)
-ppi组(对照食的给予及ppi的给予)
-yg组(yg食的给予及溶剂的给予)
-yg+ppi组(yg食的给予及ppi的给予)
1.3.试验方法
对所有的组(对照组、ppi组、yg组、yg+ppi组)仅在暗期的时间带给予对照食或yg食(试验饲料)共12周。此时，在对照组及ppi组中应用对饲法(pairfeeding)，与yg组和yg+ppi组的试验饲料的摄取量一致。此外，在ppi组合yg+ppi组中，在暗期开始的1个小时之前，每日以20mg/kg-bw的用量将ppi皮下给予至所述大鼠。另外，作为预备试验，当以20mg/kg-bw的用量将ppi皮下给予至成熟大鼠时，确认到：相对于胃液的ph为基线的ph：1.8±0.2，皮下给予后2～5小时后的ph达到7.0±0.2、9～12小时后的ph达到2.5±0.3，显示了显著性的高数值。另外，在对照组和yg组中，作为同样的方法，在暗期开始的1小时之前，每日以20mg/kg-bw的用量将生理盐水皮下给予至所述大鼠。其中，全部组在试验期间使它们自由地摄取离子交换水。
在试验开始后的第4周、第12周，收集各大鼠的粪尿3天，用于ca、磷的测定。这里，在试验结束时，在戊巴比妥麻醉下从腹部大动脉采血，将各大鼠处死。此外，在将各大鼠处死之后，将各大鼠的右大腿骨摘出，用乙醇(70％)进行保存，用于x射线ct的测定、μct的测定、骨强度的测定。
·利用x射线ct进行大腿骨的骨密度(bmd)和骨强度的测定(latheta的ct拍照)
使用动物用ct装置latheta(lct-100m、aloka公司)，以1mm的间隔对各大鼠的右大腿骨的图像进行拍照。然后，使用latheta软件(version1.31)对这些拍照得到的图像进行分析，算出密质骨密度、松质骨密度、总骨密度、密质骨宽度、最小截面惯性矩(minimummomentofinertiaofcross-sectionalarea，mmica)、截面惯性极矩(polarmomentofinertiaofcross-sectionalarea，pmica)。以大腿骨为代表的骨一般来说由“密质骨”和“松质骨”这2种结构部构成，根据骨的种类，这2种结构的比例有所不同。这里，密质骨是覆盖骨的表面部的坚硬、致密的结构。另一方面，松质骨是小而细的骨复杂地组合而成的网格状的结构。此外，“密质骨密度”是指“密质骨”部分的骨密度(每单位体积(单位面积)的骨的量)。“松质骨密度”是指上述“松质骨”部分的骨密度(每单位体积(单位面积)的骨的量)。“总骨密度”是指上述“密质骨”部分和“松质骨”部分合计的总骨密度(每单位体积(单位面积)的骨的量)。这均是表示骨的强度的指标。另外，“密质骨宽度”是指密质骨的厚度。已知若骨的粗细相同，则密质骨的宽度越厚，则有力学强度变得越高的倾向。此外，“最小截面惯性矩(mmica)”是表示对弯曲的强度的截面强度的指标之一。为对圆棒样的构件按照发生弯曲的方式施加荷重时，对该弯曲的荷重的强度的指标。此时，截面惯性矩越大，则对弯曲越强。即，通过对多个骨比较最小的截面惯性矩，可以相对地比较对弯曲的强度。另一方面“截面惯性极矩(pmica)”是表示对扭曲的强度的截面强度指标之一。为对圆棒样的构件按照发生扭曲(在将一端固定的状态下使相反侧一端旋转)的方式施加荷重时，对该扭曲的荷重的强度的指标。实际上，截面惯性极矩由构件截面的半径和荷重负荷的大小来决定。此时，截面惯性极矩越大，则对扭曲越强。即，通过对多个骨在相同条件下设定荷重的负荷、比较截面惯性极矩，可以相对地比较对扭曲的强度。
·利用μct测定大腿骨远端骨骺的骨微细结构(μct拍照)
使用μct(scanxmate-l080、comscantecno公司)，以2mm的长度对各大鼠右大腿骨距离生长板0.5mm之处的图像进行拍照。与通常的ct相比，μct的特征在于，虽然拍照的视野小，但分辨率(最终能够识别的最小尺寸)高。μct下，可以在非破坏状态下，对试样的内部结构详细地进行观察，实际的条件情况下，可以辨别1～10μm的形状。该拍照条件为管电压：80kv、管电流：100μa、倍率：6.96、像素大小：14.368×14.368×14.368μm。此外，为了减弱射束硬化效应，使用0.1mm厚度的黄铜板滤波器。tri/3d-bon软件(ratocsystemsengineering公司)，计算骨小梁的骨密度(bv/tv，％)、骨小梁宽度(tb.th，μm)、骨小梁数(tb.n，mm-1)、骨小梁间隙(tb.sp，μm)、骨髄空间的星体积(starvolume)(v*m.space，mm3)、骨小梁的星体积(v*tr，mm3)、单位组织体积的节点(nd：3个以上骨小梁的结合点)数(n.nd/tv)、单位组织体积的终点(termini)(tm：未与其他骨小梁结合的端点)数(n.tm/tv)、单位组织体积的皮质(ct：与密质骨的结合点)数(n.ct/tv)、单位组织体积的骨的分析部分的总骨架线长(tsl/tv)、总体积(tt.v，mm3)、密质骨体积(ct.v，mm3)、密质骨体积的比例(ct.v/tt.v，％)、平均的密质骨宽度(ct.th，mm)、最小截面力矩(imin，mm5)、密度权重最小截面力矩(imindn，mm(mm2))。这里，“骨小梁”是指松质骨的基本单位，如网格那样纵横遍布的海绵状的部分。这里，与密质骨相比，骨代谢更为旺盛。另外，“骨髄”是指骨小梁的间隙。在这里生成红细胞、白细胞、血小板等。“骨小梁宽度”是指骨小梁的厚度，“骨小梁数”是指每单位长度的骨小梁的个数。“骨小梁间隙”是指2个骨小梁的间隙的宽度。这些均是表示松质骨的强度的指标。此外，各数值例如可以通过根据μct获得的骨的断层的图像对骨小梁的三维结构进行分析，从而定量地计算。此外，“星体积”是骨疏松化的指标，是从任意的位置在所有方向上没有遮挡地可视范围的体积。例如，当骨髄空间保持直线连续性时，骨髄空间的星体积增大。另外，当骨小梁保持直线连续性时，骨小梁的星体积增大。即，在星体积的分析中，计算骨髄空间的星体积和骨小梁的星体积，将这些数值作为骨疏松化的指标进行使用。另外，节点支撑分析(node-strutanalysis)是将骨小梁结构仅看作为点和线的结构体来评价骨小梁结构的方法，对骨小梁图像实施图像处理，使骨小梁结构骨架化、二维地进行表示。接着，在求出节点(3个以上的骨小梁的结合点)、终点(未与其他骨小梁结合的端点)、皮质(骨小梁与密质骨的结合点)之后，将节点、终点、皮质连接，求出总骨架线长，将各数值作为骨小梁的内部结构的变化指标进行使用。
·三点弯曲试验
使用进行了latheta的ct拍照和μct拍照的右大腿骨，利用骨强度试验机(bonestrengthtestermodeltk-252c、室町机械公司)进行三点弯曲试验。即，将右大腿骨放置在支撑器具(间隔：15mm)上，以5mm/分钟的恒定速度垂直地对大腿骨的中央部施加力量直至骨被折断，算出断裂能量、刚性、最大荷重。这里，三点弯曲试验中的“断裂能量”是指对受试试样施加荷重时，至受试试样发生断裂所需要的总能量。另外，“刚性”是指不易在弯曲或扭曲的力作用下变形的程度。即，当在力的作用下变形小时、刚性增大，当变形大时、刚性减小。这均是表示受试试样的强度的指标。
·ca和磷的收支(balance)
使用湿式灰化装置(multiwave3000、perkinelmer公司)，在浓硝酸的存在下将试样饲料、粪、尿灰化之后，使用icp装置(icp-s7500、岛津制作所公司)测定ca、磷。此外，表观的ca的吸收量(mg/3日)利用“ca摄取量”－“粪中的ca排泄量”计算，表观的ca吸收率(％)通过[“ca摄取量”－“粪中的ca排泄量”]/“ca摄取量”×100计算，ca蓄积量(mg/3日)通过“表观的ca吸收量”－“尿中的ca排泄量”计算，ca蓄积率(％)通过[“表观的ca吸收量”－“尿中的ca排泄量”]/“ca摄取量”×100计算。此时，与ca同样，也计算磷的参数。
·统计分析
用平均值±标准差评价全部的数据。此外，利用bartlett检验对全部的数据确认方差齐性(equalityofvariance)。这里，当数据可见方差齐性时，用ppi和食物这两个因素进行双因素方差分析(twowayfactorialanalysisofvariance)。此外，在双因素方差分析中，当交互作用显著时(交互值(valueofinteraction)为0.05以下时)，进行tukey-kramer多重检验。另一方面，当数据未见方差齐性时，进行kruskal-wallis检验，然后进行steel-dwass多重检验。此时，将p＜0.05看做是统计学上显著。另外，使用excel统计2012(socialsurveyresearchinformationco.)进行统计分析。此外，在表7和表8中，不同符号之间具有统计学显著差异时，使用“a”、“b”、“c”的符号。
2.试验结果
2.1.体重
在试验结束时，对照组的体重为340.6±5.2g、ppi组的体重为347.3±4.2g、yg组的体重为348.5±4.1g、yg+ppi组的体重为348.6±5.5g。此时，这些组之间的体重没有显著性差异。
·总大腿骨的骨密度和骨强度
将利用x射线ct获得的大腿骨的骨密度或骨强度的测定结果和三点弯曲试验的测定结果示于表4。这里，通过ppi，大腿骨的总骨密度、密质骨密度、松质骨密度、密质骨厚度显著地降低(在表2的“对照组”与“ppi组”的比较、“yg组”与“yg+ppi组”的比较中，双因素方差分析中的p值(ppi)为0.0008～0.0113，均小于5％，表示显著地降低)。另一方面，通过yg食，大腿骨的总骨密度、密质骨密度、松质骨密度、密质骨厚度显著地增加(在表2的“对照组”与“yg组”的比较、“ppi组”与“yg+ppi组”的比较中，双因素方差分析中的p值(饲料)为0.0001以下，均小于5％，表示显著地增加)。另外，通过ppi的给予，可见显著地降低了最小截面惯性矩、降低了截面惯性极矩的倾向(p值：0.0623)。而通过yg食的给予，显著地增加了最小截面惯性矩及截面惯性极矩。此外，在三点弯曲试验中，通过ppi的给予，虽然显著地降低了大腿骨的刚性及最大荷重，但对断裂能量没有影响。另一方面，通过yg食的给予，可见显著增加了断裂能量及最大荷重、增加了大腿骨刚性的倾向(p值：0.0576)。另外，在对照组(310±11)与ppi组(274±4)的比较中，通过ppi的给予，大腿骨的刚性降低，但在yg组(311±11)与yg+ppi组(309±8)的比较中，通过ppi的给予，大腿骨的刚性未见变化。即，一直以来通过ppi，大腿骨的刚性降低，而通过yg食，大腿骨的刚性增加，通过yg+ppi食的给予，可见ppi的影响被抵消的倾向(interactionvalue：0.0611)。由这些结果可知，在未给予ppi的健康时以及给予了ppi的骨强度降低时，均通过yg食提高(增加)了骨强度。
·大腿骨的远端骨骺的骨微细结构
将利用μct获得的大腿骨的微细结构的测定结果示于表5。这里，通过ppi的给予，未见对松质骨的骨小梁的骨密度、骨小梁数、骨小梁间隙的影响，但可见降低骨小梁宽度的倾向(p值：0.0549)。另一方面，通过yg食的给予，显著地提高(增加)了松质骨的骨小梁的骨密度、骨小梁数、骨小梁间隙，但未见对骨小梁宽度造成影响。另外，在星体积分析中，通过ppi的给予，均未见对骨髄空间的星体积、骨小梁的星体积造成影响。而通过yg食的给予，显著地降低了骨髄空间的星体积、显著地增加了骨小梁的星体积。此外，在节点支撑分析中，通过ppi的给予，对任一个指标均无影响。而通过yg食的给予，可见显著地增加了节点数、皮质数、总骨架线长度，降低终点数的倾向(p值：0.0955)。由这些结果可知，在未给予ppi的健康时及给予了ppi的骨强度降低时，通过yg食均改善了大腿骨的骨小梁的骨结构。因此启示，为了治疗或预防骨质疏松症等骨结构恶化的疾病，可以有效地使用本发明的组合物。
将利用μct获得的大腿骨的密质骨形态的测定结果示于表6。这里，在密质骨形态的测量中，通过ppi的给予，密质骨体积、密质骨体积的比例、平均密质骨宽度、最小截面惯性矩、密度权重最小截面惯性矩显著地降低。而通过yg食的给予，密质骨体积、密质骨体积的比例、平均密质骨宽度、最小截面惯性矩、密度权重最小截面惯性矩显著地增加。由这些结果可知，未给予ppi的健康时以及给予了ppi的骨强度降低时，通过yg食，均提高(增加)了密质骨的骨密度、改善了大腿骨的海面骨的骨结构。
·ca和磷的收支
将ca的收支结果示于表7、将磷的收支结果示于表8。这里，通过ppi的给予，未见对ca的收支造成显著的影响。而通过yg食的给予，显著地增加了第4周的ca吸收及第4周和第12周的尿中ca排泄。另外，ppi组中，第4周的磷吸收量和磷吸收率显著地增加。而yg组中，第4周的磷吸收量、磷吸收率均未显著地增加。此时，在yg+ppi组中，与ppi组相比，磷吸收量、磷吸收率均显著地减少。因此可知，在健康时通过yg食未对磷收支造成任何影响，但在随着ppi给予的胃酸降低时，通过yg食，降低了磷吸收。此外，第12周的磷吸收量、磷吸收率、第4周和第12周的尿中磷排泄量均可见与其相同的倾向。由这些结果可知，通过yg食的给予，具有降低磷吸收的效果，在磷吸收异常增加时，具有使磷吸收正常化的效果。
以上结果显示，含有发酵乳制品和低聚糖的组合的组合物具有骨强度的改善效果、骨密度的改善效果、磷吸收的抑制效果(磷代谢的正常化效果)。在此之前，发酵乳制品和低聚糖的组合对磷代谢所造成的任何影响是完全未知的。即，本发明中，通过对11周龄的高龄大鼠用12周的时间经口给予(经口摄取)发酵乳制品和低聚糖，从而首次对长期的影响进行了评价和验证。并且作为其结果，首次发现了发酵乳制品和低聚糖的组合具有使胃酸降低时的磷代谢异常(磷的过量摄入)正常化的效果。另外，本发明中还首次发现了，发酵乳制品和低聚糖的组合具有特别优异的骨强度的改善效果和骨密度的改善效果。因此可知，通过经口给予本发明的组合物，可以一边使磷代谢的异常正常化、一边改善骨强度或骨密度，特别是对于胃酸降低者具有非常有益的效果。
产业实用性
通过长期给予作为本发明组合物的发酵乳制品和低聚糖的组合，例如可以抑制因伴随胃酸分泌降低的ph上升所导致的磷的过量摄入，可以使磷的吸收回复至正常的范围。即，本发明的组合物可以改善磷的代谢异常。另外，本发明的组合物可以改善因磷的过量摄入所导致的疾病。另外，本发明的组合物由经长期的食用经验证实了安全性和味觉性优异的成分构成，将其进行给予时，身体的负担小、可以长期将其进行给予。