专利名称：一种非那雄胺口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属药物技术领域，具体的说，涉及一种5-α还原酶活性抑制剂药物非那雄胺口服制剂及其制备方法。
背景技术：
良性前列腺增生症(BPH)是一种特殊的组织病理性疾病，其特征表现为基质及上皮细胞的增生，BPH可以导致良性前列腺的增大(BPH)及尿动力学可显示的良性前列腺梗阻(BPO)。BPH是老年男性的常见病，研究结果表明50岁以上男性大多数有不同程度的良性前列腺增生。94年对北京40岁以上男性居民的一份抽样调查表明，有BPH症状者达37.6％。1990-1991年全国20所大城市医院泌尿外科住院病人中，BPH病人占13.6％。随着我国经济的不断发展，人们生活水平的不断提高，人口寿命的不断延长，这些因素都将促使BPH的发病率不断升高。
非那雄胺是一种四氮杂甾体化合物，具有竞争性和选择性抑制5-α还原酶活性，从而抑制睾酮转化成双氢睾酮(DHT)。非那雄胺具有降低前列腺和循环中DHT水平，缩小前列腺体积，增加尿流量。临床上主要用于治疗良性前列腺增生，可使增大的前列腺缩小，改善尿流以及良性前列腺增生出现的其它症状。
非那雄胺由美国Merck公司研制开发，我国于1994年批准该药进口，国内先后有默沙东公司、浙江仙琚制药股份有限公司等企业获准生产原料及制剂。
目前国内非那雄胺的主要剂型为片剂、胶囊。由于非那雄胺在水中不易溶解，制剂规格小，其常规制剂(片剂、胶囊剂)工艺难度主要在于溶出度和含量均匀度，因而首先受到影响的是工业化生产的控制难度，其次是由此产生的质量波动而影响其治疗效果。
激素类药物生产的劳动保护是越来越受到社会重视的课题，本发明的制剂生产，原料药物不需重新粉碎，可直接配制成液态或半固态后生产，无粉尘，因而更有利于清洁卫生及劳动保护，具备更高的社会效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种工业化较易并且能提高劳动保护的非那雄胺口服制剂。
本发明的另一个目的是提供上述口服制剂的制备方法。
本发明制剂由非那雄胺和油状稀释剂组成。油状稀释剂具体为甘油、丙二醇、聚乙二醇200～1000、中链甘油三酯、植物油、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40、聚山梨酯-20、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、 聚氧乙烯单甘酯、聚乙烯乙二醇单异硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的一种或几种混合物，其中优选为植物油。植物油可为精炼油、大豆油、橄榄油、花生油、亚麻酸油、紫苏油、月见草油、葡萄籽油、葵花籽油，红花油、沙棘油、玉米油、麻油、蓖麻油、棉子油。
上述制剂中药液含量的比例为非那雄胺与稀释剂的重量比为1∶2～1∶2000，重量比优选为1∶20～1∶500。
上述制剂可制成软胶囊、液体型硬胶囊和口服乳剂。软胶囊和液体型硬胶囊的规格为每粒含非那雄胺0.25～10mg，口服乳剂中药物的浓度为0.05～10mg/ml。
本发明非那雄胺口服制剂的制备方法，制备过程如下非那雄胺加入稀释剂搅拌/加热溶解成油状液体或半固体，然后分装成为口服制剂，可以为软胶囊、液体型硬胶囊和口服乳剂。
非那雄胺软胶囊具体的制备方法为称取非那雄胺，按比例称取稀释剂搅拌均匀，用胶体磨研磨多次混合溶解为澄清溶液，放出，测定药物含量，静置备用；称取明胶，甘油，纯化水，加入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热熔融，保温，加入防腐剂，搅拌均匀，抽真空，放出胶液，保温备用。将配制好的药液放入软胶囊机组，通过滴制或压制的方法制成软胶囊，送胶丸定型器中，定型干燥。擦去胶囊表面的润滑油，包装，检验合格后即得成品。
非那雄胺液体型硬胶囊具体的制备方法为称取非那雄胺，加入按比例称取的稀释剂搅拌均匀，加热溶解或用胶体磨研磨多次至溶解为澄清溶液，放出，测定药物含量，调节装量，灌注到硬胶囊壳中。包装，检验合格后即得成品。
非那雄胺口服乳剂具体的制备方法为称取非那雄胺，按比例称取稀释剂搅拌均匀，用胶体磨研磨多次混合，加入矫味剂、香精，混合均匀制得。
本发明是将非那雄胺用适当的稀释剂分散稀释，加入各种辅料，形成稳定的油状液体或半固体，制成软胶囊、液体型硬胶囊和口服乳剂等剂型。新制剂与市面现有剂型比较，具有以下优势软胶囊和液体型硬胶囊制剂崩解快，在较短时间达到较高的药物溶出量，人体吸收更快，起效更快，提高人体生物利用度；口服乳剂具有容易服用，吸收快的特点，适合各种人群服用；内容物为含药物的溶液形式，含量均一，易为工业化生产控制。
具体实施例方式
实施例1非那雄胺 5g labrafac cc(中链甘油三酯) 145g明胶 80g 甘油 40g 纯化水 90g 尼泊金甲酯 0.1g制法取labrafac cc，加入非那雄胺，搅拌均匀，用胶体磨研磨15分钟，放出，测定药物含量，静置备用；将明胶、甘油加入纯水中，计入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到60℃，保温40分钟，加入尼泊金甲酯，搅拌均匀，抽真空10分钟，放出胶液，50℃保温备用，将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组，滴制或压制制成软胶囊，送至胶丸定型器中，于10℃定型干燥3小时，放出胶丸，在20℃干燥24小时，擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
实施例2非那雄胺 1g 大豆油 100g紫苏油 49g明胶 120g甘油80g 纯化水 100g 尼泊金乙酯 0.1g制法将大豆油与紫苏油混匀，再加入非那雄胺，搅拌均匀，用胶体磨研磨20分钟，放出，测定药物含量，静置备用；将明胶、甘油加入纯水中，计入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到60℃，保温30分钟，加入尼泊金乙酯，搅拌均匀，抽真空20分钟，放出胶液，50℃保温备用，将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组，压制法制成软胶囊，送至胶丸定型器中，于15℃定型干燥63小时，放出胶丸，在20℃干燥36小时，擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
实施例3非那雄胺 0.5g橄榄油 120g聚山梨酯-80 1.5g制法将聚山梨酯-80加入橄榄油中，再加入非那雄胺，搅拌均匀，用胶体磨研磨20分钟，放出，测定药物含量，静置备用；将配制好的药液准确计量后，灌装入硬胶囊壳中，包装，检验合格后即得成品。
实施例4非那雄胺 5g花生油 160g亚麻酸油 120g制法将花生油与亚麻酸油混匀，再加入非那雄胺，搅拌均匀，用胶体磨研磨40分钟，放出，测定药物含量，静置备用；将配制好的药液准确计量后，灌装入硬胶囊壳中，包装，检验合格后即得成品。
实施例5非那雄胺 1g甘油 995g大豆磷脂 2g桔子香精 1g制法称取非那雄胺、大豆磷脂加入甘油，搅拌均匀，用胶体磨研磨30分钟，加入桔子香精混合均匀即得非那雄胺口服乳剂。
实施例6非那雄胺 1g 聚乙二醇200 468g 聚山梨酯-80 30g 阿司帕坦 20g制法称取聚乙二醇200、聚山梨酯80、阿司帕坦，混合均匀后，再加入非那雄胺，搅拌均匀，用胶体磨研磨40分钟，混合均匀即得非那雄胺口服乳剂。
实施例7非那雄胺 5g 月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14) 200g制法将月桂酸聚乙二醇甘油酯加热至55℃，再加入非那雄胺，搅拌至完全溶解，测定药物含量，保温药液准确计量，灌装入硬胶囊壳中，包装，检验合格后即得成品。
实施例8非那雄胺 0.5g 橄榄油 145g 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(LABRASOL) 5g明胶 80g 甘油 40g 纯化水 90g 尼泊金甲酯 0.1g制法取LABRASOL，加入非那雄胺，搅拌溶解，加入橄榄油搅拌均匀，测定药物含量，静置备用；将明胶、甘油加入纯水中，计入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到60℃，保温40分钟，加入尼泊金甲酯，搅拌均匀，抽真空10分钟，放出胶液，50℃保温备用，将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组，滴制或压制制成软胶囊，送至胶丸定型器中，于17℃定型干燥3小时，放出胶丸，在20℃干燥24小时，擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
相关药学实验下面通过稳定性实验及与市售剂型溶出度的对比实验来说明新制剂具有的突出特点一、非那雄胺制剂稳定性研究考察
二、非那雄胺软胶囊与片剂溶解实验研究对比
三、非那雄胺口服乳剂的加速实验
以上结果表明，非那雄胺软胶囊、液体型硬胶囊的稳定性和溶出度均优于片剂，口服液乳剂质量稳定。
权利要求
1.一种非那雄胺口服制剂，其特征在于该制剂由非那雄胺和油状稀释剂组成。
2.根据权利要求1所述的非那雄胺口服制剂，其中油状稀释剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇200～1000、中链甘油三酯、植物油、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40、聚山梨酯-20、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯单甘酯、聚乙烯乙二醇单异硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的一种或几种混合物，其中优选为植物油。
3.根据权利要求1所述的的非那雄胺制剂，其剂型具体为软胶囊、液体型硬胶囊和口服乳剂。
4.根据权利要求3所述的非那雄胺口服制剂，其特征在于软胶囊和液体型硬胶囊的规格为每粒含非那雄胺0.25～10mg，口服乳剂中药物的浓度为0.05～10mg/ml。
5.根据权利要求1所述非那雄胺口服制剂，其特征在于药液含量的比例为非那雄胺与稀释剂的重量比为1∶2～1∶2000，重量比优选为1∶20～1∶500。
6.根据权利要求2所述的非那雄胺口服制剂，其中的植物油为精炼油、大豆油、橄榄油、花生油、亚麻酸油、紫苏油、月见草油、葡萄籽油、葵花籽油，红花油、沙棘油、玉米油、麻油、蓖麻油、棉子油中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的非那雄胺口服制剂制备方法，制备过程如下非那雄胺加入液体稀释剂搅拌/加热溶解成油状液体或半固体，然后分装成为口服制剂，可以为软胶囊、液体型硬胶囊和口服乳剂。
8.根据权利要求7所述的非那雄胺软胶囊口服制剂制备方法，具体为称取非那雄胺，按比例称取稀释剂搅拌均匀，用胶体磨研磨多次混合溶解为澄清溶液，放出，测定药物含量，静置备用；将配制好的药液注入软胶囊机组，通过滴制或压制的方法制成软胶囊，送胶丸定型器中，定型干燥。擦去胶囊表面的润滑油，包装，检验合格后即得成品。
9.根据权利要求7所述的非那雄胺液体型硬胶囊口服制剂制备方法，具体为称取非那雄胺，加入按比例称取的稀释剂搅拌均匀，加热溶解或用胶体磨研磨多次混合溶解为澄清溶液，放出，测定药物含量，调节装量，灌注到硬胶囊壳中。包装，检验合格后即得成品。
10.根据权利要求7所述的非那雄胺口服乳剂制备方法，具体为称取非那雄胺，按比例称取稀释剂，用胶体磨研磨多次混合，加入矫味剂、香精，混合均匀制得。
全文摘要
本发明涉及一种非那雄胺口服制剂及其制备方法，具体是由主药非那雄胺和药用辅料组成。其内容物为油状液体或半固体，可制成软胶囊、液体填充型硬胶囊和口服乳剂。本发明重要的贡献是将甾体激素化合物在制剂生产初期就加工为液态或半固态，避免了粉尘飞扬造成的职业危害，保护参与生产制造的劳动者；另外，非那雄胺是亲脂性化合物，油状液体或半固体状态的药物与辅料的组合，能加快药物溶出速度，提高生物利用度。本发明的应用，既能提高劳动保护，在临床应用中也能起到更好的疗效。
文档编号A61K9/107GK1989972SQ200510062238
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月27日 优先权日2005年12月27日
发明者叶虹 申请人:杭州咸达医药科技有限公司