专利名称：丹参酮类化合物、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，涉及一些新型抗雄激素受化合物，含所述化合物的药物剂型及其使用方法，特别是丹参酮类化合物及其用途。
背景技术：
在老年男性中许多疾病和雄性激素水平有关。男性随着年龄的增长，身体内雄激素的水平会下降，伴随着体内肌肉减少，性功能下降等现象。相反，体内雄激素水平过高同样会带来其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依赖性疾病，还有其他一些疾病和雄激素水平有关，休体皮肤毛中含有雄激素受体，有些人这些受体对雄激素较为敏感，造成脱发，青年人皮肤中雄激素受体较为敏感，造成粉不刺的生长等。利用抗雄激素可以治疗上述和雄激素相关的疾病。选择性抗雄激素是这一领域的研究方向，对人体不同器官的雄激素受体具有选择性的抗雄激素的这关药物设计的目标。对上述疾病采用抗雄激素治疗往往是必须的。雄性激素受体(Androgen receptor, AR)是一类在生物体内广泛分布的，配基激活的核转录因子超家族成员，Chang和Lubean等分别在不同实验室成功克隆AR基因(Science, 1988, 240 (4850):324-326.，Science，1988，240 (4850): 327-330)。雄性激素受体在前列腺的生长发育、 功能维持以及前列腺癌的发生发展及恶化转移过程中均发挥着极为重要的作用。前列腺癌是欧美发达国家最常见的男性恶性肿瘤，占男性癌症死因的第2位。2012年美国被诊断患有前列腺癌的约241740人，约28170人因患前列腺癌死亡(SiegelR, et.al., Cancer J Clin 2012; 62 (I): 10-29 (2012))。目前我国前列腺癌的发病低于西方国家的发病率，但是我国近年来呈现迅速上升的趋势。北京市男性PCa发病率由2001年的5.53/10万上升至2010年的16.62/10万，9年增长200.5%，年均增长9.2%，在前十大男性恶性肿瘤中居第5位。由此可以预计，随着发病率的快速显著上升，前列腺癌将逐渐成为威胁我国男性健康的常见肿瘤之一。一些抗雄性激素受体药物，如氟他胺(flutamide，HF)和比卡鲁胺(bicalutamide)已广泛用于临床治疗前列腺癌。(Crawford et al., NewEngl.J.Med., 321, 419-424 (1989)),但该药有很多苜丨J 作用(Neumann et al., J.Clin.0ncol.，I, 41-65(1982))。氟他胺和比卡鲁胺为非留体类抗雄性激素受体药物，虽然已广泛用于治疗前列腺癌，一些抗雄性激素受体药物可以作为雄激素受体激动剂可能会导致“抗雄激素撤除综合征” (Miyamoto et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 95，7379-7384(1998))。对“氟他胺撤除综合征”目前一般认为雄激素受体基因发生突变，氟他胺的代谢产物激活雄激素受体的目标基因，如前列腺特异抗原(PSA)，导致PSA上升，停止后PSA下降。事实上，另一个雄激素受体辅助激活子ARA70的过表达能使AR被雄性激素受体拮抗剂激活，从而造成以雄性激素受体拮抗剂法治疗的前列腺癌的复发，甚至发展为非雄激素依赖性前列腺癌(Yeh et al.，The Lancet, 349，852-853 (1997))，因此迫切需要开发更有效的抗雄激素新药，用于治疗晚期前列腺癌。在新药开发设计过程中，通过对天然化合物的结构修饰和改造来提高其生物活性，提高治疗的靶向性，降低药物毒性是新药开发的研究重点和难点。其中从中国传统中药宝库中提取有效单体发现活性成份为先导化合物，再进行结构改造，是新药开发的有效途经，目前约有一半左右的临床用药是天然产物及其衍生物。丹参为唇科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的根及根莖，始载于《神农本草经》，是我国常见传统中药，在临床上具有多方面疗效，如活血调经、镇痛止痒、养心安神等功效，目前主要用于治疗心血管、高血压、脑缺血等疾病，其主要化学活性成分为邻醌结构丹参酮类化合物。我们已发现该类化合物具有良好的抗雄性激素受体活性，(徐德锋，张传祥，纪叶俊，丹参酮类化合物及其应用，中国专利:CN102127037A)，本发明是在此基础上以丹参酮为母体化合物进行结构修饰合成一系列丹参酮类化合物，可作为抗雄性激素受体药物用于治疗前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脱发、青春痘、多毛症等与雄激素有关的疾病。本发明还涉及丹参酮类化合物作为药物的应用，将丹参酮类化合物作为雄性激素受体拮抗剂的有效成分，单独应用或者合用或与可接受的赋形剂等结合，按照常规的方法制成口服剂或非口服型用于治疗与雄性激素相关疾病。本发明指用于治疗人类和动物疾病或生理紊乱，特别是用于治疗人类疾病或生理紊乱类的药物或药物组成，这些药物或药物组成含用下述化合物通式的化合物或组成的盐，或适当的药学上可接受的载体或稀释液，这些人类疾病或生理紊乱包括前列腺癌和其他与雄激素受体相关的人类疾病和不适合症状，如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖，这些药物或药物组成还可有其他用途，如男性避孕等与雄激素有关的疾病。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，寻找一类活性高的一类抗雄性激素受体化合物，提供一种丹参酮类化合物，可作为抗雄性激素受体药物用于治疗与雄激素相关的疾病，可用于治疗前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖等疾病。本发明主要目的是提 供该类化合物的化学结构和医学用途。丹参酮类化合物， 具有以下结构通式的化合物I或I1:
权利要求
1.丹参酮类化合物，其特征在于具有以下结构通式的化合物I或I1:
2.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: (1)在反应瓶中加入丹参酮IIA、二甲基甲酰胺、三氯氧磷，在30-100°C下反应1-5小时，反应液倒入冰水中，有黄色沉淀，过滤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱层析得丹参酮II A甲醛，其中反应物丹参酮II A、二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩尔比为1:2-5:2-5，反应温度30-100。。，反应1-5小时； (2)在反应瓶中加入丹参酮IIA甲醛、丙酮、四丁基溴化铵和质量浓度为5%的高锰酸钾水溶液，在20-80°C，反应10-25小时，过滤除去固体，滤液用盐酸调节PH=2，有沉淀生成，过滤、干燥，用娃I父柱层析得1，6，6- 二甲基-6，7，8，9，10，11-六氢_10，11-二氧代菲并[1,2-b]呋喃基-2-甲酸，其中丹参酮II A、四丁基溴化铵、质量浓度为5%的高锰酸钾、丙酮摩尔比为1:0.05-0.2:2-5:5-25,反应温度20-80°C，反应10-25小时； (3)在反应瓶中加入1，6，6-三甲基-6，7,8,9,10，11-六氢-10，11_ 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基-2-甲酸、无水乙醇、质量浓度为10%乙醇钠溶液，即有固体析出，过滤得1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基_2_甲酸钠盐，其中1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10， 11-二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基_2_甲酸、无水乙醇、质量浓度为10%乙醇钠溶液摩尔比为1:2-5:2-5:0.95-1.25，反应温度20-80°C，反应1-3小时； (4)反应瓶中加入1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[1,2-b]呋喃基-2-甲酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水醇、二氯甲烷，在室温下反应2-12小时，过滤除去固体，用硅胶柱层析得1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃基-2-甲酸酯化合物；其中反应物1，6，6_三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11- 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基-2-甲酸、二环己基碳二亚胺、4- 二甲氨基卩比唳、无水醇、二氯甲烧等摩尔比为1:1-3:0.1-0.25: 1-3:5-50,反应温度0-80°C，反应1-12小时。
3.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: 在反应瓶中加入丹参酮II A、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸，反应1-8小时后停止倒入冰水中，析出大量黄色固体，过滤、水洗、干燥，得2-硝基-1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃，其中反应物丹参酮II A、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸摩尔比为1:1-2:2-5:2-5，反应温度-10至(TC，反应1-12小时； 或者按照如下步骤进行: 在反应瓶中加入丹参酮II A、乙酸、N-卤代琥珀酰亚胺、乙酸，在反应温度-10至20°C下反应2-10小时，加水，用二氯甲烷萃取得卤化合物2-卤基-1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11_ 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃，其中反应物丹参酮II A、N_卤代琥珀酰亚胺、乙酸摩尔比为1:1-3:2-15，反应温度-10至20°C，反应2_10小时。
4.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: 反应瓶中加入丹参酮II A、吡啶、乙酰氯，在20-100°C下反应1-5小时后反应液倒入冰水中，过滤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱层析得乙酰化合物8，其中反应物丹参酮II A、吡啶、乙酰氯摩尔比为I:2 -25:1-5，反应温度20至100°C，反应1_5小时。
5.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: (1)在反应瓶中加入丹参酮IIA、二氧化硒、二氧六环，加热回流反应5-24小时，过滤，浓缩，用娃I父柱层析得6，6- 二甲基-6, 7, 8, 9, 10, 11-六氢-10, 11- 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃-1-甲醒，其中反应物丹参酮II A、二氧化硒、二氧六环摩尔比为1:0.5-2.5:3-25,反应温度40至110°C，反应5-24小时； (2)在反应瓶中加入醛基化合物6，6-二甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11- 二氧代菲并[1，2-b]呋喃-1-甲醒、甲醇、二氯甲烧、硼氢化钠，在-10至5°C下反应10-120分钟，用乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅胶柱层析得1-(羟甲基)-6，6-二甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[I, 2-b]呋喃，其中 6，6_ 二甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11- 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃-1-甲醛、甲醇、二氯甲烷、硼氢化钠摩尔比为1:2-10:2-5:1-2.5，反应温度-10至5°C，反应10-120分钟； (3)在反应瓶中加入1-(羟甲基)-6,6-二甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃、二氯甲烷、三乙胺、乙酸酐，在-10至5°C下反应反应1-3小时，用乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅胶柱层析得6，6- 二甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃-2-甲基乙酸酯，其中1-(羟甲基)-6，6-二甲基-6，7, 8, 9, 10, 11-六氢-10，11- 二氧代菲并[1，2-b]呋喃、二氯甲烧、二乙胺、乙酸酐摩尔比为1:2-10:1-2.5:1-2.5，反应温度-10至5°C，反应1-3小时。
6.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: (1)在反应瓶中加入丹参酮IIA甲醛、甲醇、二氯甲烷、硼氢化钠，在-10至5°C，反应时间10-60分钟，用乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，真空浓缩得2-(羟甲基)-1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[1,2-b]呋喃，其中丹参酮II A甲醛、甲醇、二氯甲烷、硼氢化钠的摩尔比为I =10-100 =10-100:1-2.5，反应温度-10至5°C，反应时间10-60分钟； (2)在反应瓶中加入2-(羟甲基)-1,6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11- 二氧代菲并[1，2-b]呋喃、二氯甲烷、乙酸酐，在-10至5°C，反应1-3小时，用乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅胶柱层析得1，6，6-三甲基-6，7,8,9, 10，11-六氢-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃喃-2-甲乙酸酯，其中2-(羟甲基)-1，6，6_三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11_二氧代菲并[I, 2-b]呋喃、二氯甲烷、乙酸酐的摩尔比为1:10-100:1-2.5，反应温度-10至5°C，反应时间1-3小时；(3)在反应瓶中加入丹参酮II A甲醛、10% (质量比)的钯碳、甲醇，在室温下加氢反应20-24小时，过滤钯碳，真空浓缩，用硅胶柱层析得2-(甲氧基)-1, 6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-10，11_ 二氧代菲并[1,2-b]呋喃，其中化合物丹参酮II A甲醛、10% (质量比)钯碳、甲醇、氢气的摩尔比为1:0.01-0.2:10-100:1:5，反应温度10至40°C，反应时间10-36小时。
7.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: (1)在反应瓶中加入化合物丹参酮羰基化合物、苯、丙二酸、吡啶，加热回流分水，反应8-20小时，减压蒸除溶剂，残留物中加入质量浓度为5%的碳酸钠水溶液，过滤，滤液用浓盐酸调进PH=2左右，过滤，用硅胶柱层析得羧酸化合物，其中丹参酮羰基化合物、苯、丙二酸、吡啶等摩尔比为1:10-30:1-5:0.2-2.5，反应温度40-100°C，反应8-20小时； (2)在反应瓶中加入丹参酮羧酸化合物、无水乙醇、质量浓度为10%的乙醇钠溶液，即有固体析出，过滤得钠盐，其中丹参酮羧酸化合物、无水乙醇、10%乙醇钠溶液摩尔比为1:2-5:2-5:0.95-1.25，反应温度 20-80°C，反应 1-3 小时； (3)反应瓶中加入丹参酮羧酸化合物、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡唆、无水醇、二氯甲烷，在室温下反应2-12小时，过滤除去固体，用硅胶柱层析得丹参酮羧酸酯化合物；其中丹参酮羧酸化合物、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡唆、无水醇、二氯甲烷等摩尔比为 1:1-3:0.1-0.25:1-3:5_50，反应温度 0_80°C，反应 1-12 小时。
8.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: (1)在反应瓶中加入丹参酮IIA、二氯甲烷、四氯化锆、氯乙酸乙酯(或氯丙酸乙酯)，回流搅拌反应2-10小时，过滤除去固体，滤液真空浓缩，残留用硅胶柱层析得丹参酮羧酸酯化合物，其中丹参酮II A、二氯甲烷、四氯化锆、氯乙酸乙酯(或氯丙酸乙酯)摩尔比为1:15-50:2-5:1-3，反应温度 20-80°C，反应 2-10 小时； (2)在反应瓶中加入得丹参酮羧酸酯化合物、质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液，加热回流1-4小时，过滤，滤液用浓盐酸调节PH2左右，析出固体，过滤，干燥，用硅胶柱层析得丹参酮羧酸化合物； (3)其中反应物丹参酮羧酸酯化合物、质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液摩尔比为1:1-2.5，反应温度30-110°C，反应1-4小时； (4)在反应瓶中加入羧酸化合物、无水乙醇、10%乙醇钠溶液，即有固体析出，过滤得丹参酮羧酸钠盐化合物，其中丹参酮羧酸化合物、无水乙醇、质量浓度为10%乙醇钠溶液摩尔比为 1:2-5:2-5:0.95-1.25，反应温度 20-80°C，反应 1-3 小时； (5)反应瓶中加入丹参酮羧酸化合物、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡唆、无水醇、二氯甲烷，在室温下反应2-12小时，过滤除去固体，用硅胶柱层析得丹参酮羧酸酯化合物；其中反应物丹参酮羧酸化合物、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水醇、二氯甲烷等摩尔比为 1:1-3:0.1-0.25:1-3:5_50，反应温度 0_80°C，反应 1-12 小时。
9.丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行: (I)在反应瓶中加入丹参酮II A、二氯甲烷、四氯化锆、丁二酸酐，回流搅拌反应2-12小时，过滤除去固体，滤液真空浓缩，残留用硅胶柱层析得丹参酮羧酸类化合物，其中反应物丹参酮II A、二氯甲烷、四氯化锆、丁二酸酐摩尔比为1:15-100:2-5:1_1.5，反应温度20-80°C，反应 2-12 小时；(2)在反应瓶中加入丹参酮羧酸类化合物、无水乙醇、质量浓度为10%乙醇钠溶液，即有固体析出，过滤得丹参酮羧酸钠盐化合物，其中丹参酮羧酸类化合物、无水乙醇、10%乙醇钠溶液摩尔比为1:2-5:2-5:0.95-1.25，反应温度20_80°C，反应1-3小时； (3)反应瓶中加入丹参酮羧酸化合物、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡唆、无水醇、二氯甲烷，在室温下反应2-12小时，过滤除去固体，用硅胶柱层析得丹参酮羧酸酯类化合物；其中丹参酮羧酸化合物二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水醇、二氯甲烷摩尔比为1:1-3:0.1-0.25:1-3:5_50，反应温度 0_80°C，反应 1-12 小时。
10.丹参酮类化合物的用途，其特征在于丹参酮类化合物的用途、用于制备抗雄性激素受体药物；用于治疗与雄激素相关的疾病，可用于治疗前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭， 性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖等疾病。
全文摘要
本发明丹参酮类化合物、制备方法及其用途，涉及药物化学技术领域。丹参酮类化合物,具有以下结构通式的化合物I或Ⅱ:或；此类用途包括但不限于用作抗肿瘤药物，尤其用于治疗前列腺癌和膀胱癌，和在患者有与雄激素有关的病症的患者中诱导雄激素受体拮抗剂活性，与雄激素有关于的病症的实例包括但不限于多病症、痤疮和其中需要抑制精子发生的不受抑制的精子发生。
文档编号A61P21/00GK103193860SQ20131007515
公开日2013年7月10日 申请日期2013年3月11日 优先权日2013年3月11日
发明者徐德锋 申请人:常州大学