专利名称：一种咪喹莫特泡囊凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物泡囊凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
咪喹莫特(Imiquimod，S-26308或R-837)，化学名为1_(2_甲基丙基)_1Η_咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺，是一种非核苷类异环咪唑喹啉胺类药物，为白色或类白色结晶性粉末，无嗅，无味，在水或乙醚中几乎不溶或不溶，在乙醇、甲醇或丙酮中溶解极微，在冰醋酸中溶解，在0.lmol/L盐酸溶液中微溶，在0.lmol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶或不溶。咪喹莫特最初是治疗外生殖器疣的外用新型免疫调节药物，主要通过诱导机体产生干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)等细胞因子而发挥免疫调节作用。目前上市的咪喹莫特剂型有霜剂和5%、3.75%乳膏等外用制剂，主要用于治疗人乳头瘤病毒感染引发的外生殖器和肛周尖锐湿疣、光化性角化病、皮肤基底癌和黑色素瘤等皮肤疾病。咪喹莫特外用制剂使用方便、剂量可控，与手术切除、冷冻治疗、化学治疗等方法相比，具有对皮肤组织破坏性小，疗效好，复发率低，顺应性好等优点。但是，目前临床用制剂在皮肤用药部位的药物浓度低，而用药量大，相当部分药物透皮吸收进入体内，因而存在瘙痒、红斑、烧灼感、触痛、溃疡、糜烂、疼痛等局部毒副作用，以及偶见有疲劳、发热、流感样症状、头痛、腹泻和肌痛等系统不良反应，从而限制了咪喹莫特的临床应用。泡囊是非离子表面活性剂(可单用、合用，或配合其它脂质使用)，在溶液中自组装形成、结构类似于生物膜的新型给药系统，具有很好的组织相容性和细胞亲和性。其结构、组成以及体内外性质与脂质体相似，亲水性核心和疏水性脂质双分子层对亲水性药物、疏水性药物甚至难溶性药物均可包载，并且由于其结构组成中不含易氧化变质的磷脂，而比脂质体更稳定，是一类很有前景的新型给药系统。皮肤角质层 是机体重要的保护屏障，药物直接应用几乎不能透过。普通制剂的药物透过皮肤后难以在皮肤内滞留而进入体内，往往通过增大药量以维持局部有效浓度，因而带来全身毒性。而将药物制成泡囊后，因生物相容性好，而易于进入皮肤，并可在皮内形成药物贮库，进而持续向作用部位释放药物，具有缓释作用，可增加药物的生物利用度，提高疗效，亦能减少进入全身的药量，降低药物的毒性。并且，当泡囊粒径< 300nm时，泡囊更易于透过角质层进入皮肤。但是，泡囊混悬液对皮肤的粘着性差，直接使用，药物容易流失。凝胶剂为药物与卡波姆(CP)、聚维酮(PVP)、羟丙甲基纤维素等凝胶基质混合，制成的稠厚液体或半固体制剂，广泛应用于缓、控释及脉冲释放等新型给药系统。凝胶剂用于皮肤局部治疗，能紧密粘附于皮肤表面，具有良好的生物相容性，药物易吸收，其大分子缠绕对药物分子产生缓释作用，使药物作用时间延长，提高疗效，且不污染衣物，稳定性好。但是，凝胶剂不能在皮肤内形成药物贮库，因而难以增加皮肤内局部药物浓度。将凝胶基质与载药泡囊混合制成的泡囊凝胶剂，可利用凝胶的粘着性，避免泡囊在使用时从皮肤表面滑落，但要尽量克服其大分子缠绕对泡囊进入皮肤的阻挠。
发明内容
本发明针对现有外用制剂在临床皮肤病治疗中存在的不足，提供一种不同于普通制剂的咪喹莫特泡囊凝胶剂，它能在皮肤内形成药物贮库，从而增加皮肤局部的药物浓度，减少透过皮肤进入体内的药量。本发明还提供该泡囊凝胶剂的制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:本发明咪喹莫特泡囊凝胶剂是以包载咪喹莫特的泡囊混悬液，与凝胶基质制备而成，每克该泡囊凝胶剂包括:咪喹莫特I IOOmg,制备泡囊的表面活性剂5 200mg,凝胶基质材料10 120mg，三乙醇胺I 80mg，缓冲溶液适量。其中，所述制备泡囊用表面活性剂包括1.5 20mg聚氧乙烯脂肪酸醚类2 40mg聚氧乙烯聚氧丙烯类和1.5 ISOmg选自脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类中的一种或多种。其中，所述聚氧乙烯脂肪醇醚类选自桂基醇聚氧乙烯23月醚(Bri j30)、鲸蜡醇聚氧乙烯2醚(Bri j52)、硬脂醇聚氧乙烯2醚(Bri j72)、硬脂醇聚氧乙烯20 (Bri j78);所述聚氧乙烯聚氧丙烯类选自 Poloxamerl24、Poloxamerl88> Poloxamer237> Poloxamer407 ;所述脂肪酸山梨坦类选自单月桂酸山梨坦(Span20)、单棕榈酸山梨坦(Span40)、单硬脂酸山梨坦(Span60)、单油酸山梨坦(Span80)、三油酸山梨坦(Span85);所述聚山梨酯类选自聚氧乙烯20山梨坦单月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯20山梨坦单棕榈酸酯(Tween40)、聚氧乙烯20山梨坦单硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯20山梨坦单油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯20山梨坦三油酸酯(Tween85)。其中，所述的凝胶基质材料包括2.5 40mg卡波姆(CP)、2.5 80mg聚维酮(PVP)和5 20mg纤维素类衍生物。所述卡波姆选自CP934、CP940、CP941或CP980中的一种或多种；所述聚维酮选自PVP K25、PVP K30、PVP K60或PVP K90中的一种或多种；所述纤维素类衍生物选自羟丙纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素或羟乙甲纤维素中的一种或多种。本发明还进一步提供所述药物泡囊凝胶剂的制备方法，其包括如下步骤:第一步:制备泡囊将处方量的所述制备泡囊的表面活性剂，用适量有机溶剂溶解完全后，与处方量的药物混合超声，再采用注入法或薄膜分散法与缓冲溶液混合乳化，搅拌挥发有机溶剂后，得到药物泡囊混悬液；第二步:制备泡囊凝胶剂分别取处方量的凝胶基质材料，加适量水，放置使充分溶胀，然后用适量三乙醇胺调pH5 9，研匀，即得凝胶基质，将药物泡囊混悬液加入凝胶基质中，最后加缓冲溶液至处方量，充分研匀，即得药物泡囊凝胶剂。其中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或三氯甲烷中的一种或多种。其中，所述的缓冲溶液选自pH3.6 9.5的硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种。本发明将药物先与聚氧乙烯脂肪酸醚类等表面活性剂制成泡囊后，再与卡波姆和聚维酮等共同制成的凝胶基质混合制备而成，通过皮肤局部应用，可增强药物在药部位的皮肤中滞留，从而增强疗效，降低毒副作用 。本发明泡囊凝胶剂中泡囊粒径、凝胶基质对药物进入皮肤的效果均有影响。泡囊处方中表面活性剂(HLB值1.8 30，越小越亲脂，越大越亲水)的选择，在使用亲水亲油性均较好的Brij后,可促进亲油性的Span和亲水性的Poloxamer在自组装形成泡囊过程中的相互嵌合，利于在高速搅拌乳化过程中形成更小的乳滴，进而制得粒径小且分散性好的泡囊。故本专利制得的泡囊粒径在200nm左右，而有利于泡囊进入皮肤。凝胶基质采用CP和PVP混合物，较单用CP的，对制剂中药物进入皮肤的干扰少，能增加药物的粘着性和提高载药泡囊进入皮肤的速度，进而改善药物的作用特点，在体外具有显著的缓释作用。体外透皮试验表明，与市售乳膏、凝胶剂相比，本发明泡囊凝胶剂能显著增加药物在动物皮内的滞留量，具有促使药物在作用部位富集，并减少透过皮肤药量的特点，它有利于减少用药局部以外的药物作用，从而降低毒副作用，可显著改善现有制剂的不足，高效低毒治疗相关皮肤病。
图1为光学显微镜观察的载药泡囊形态图(X400)；图2为载药泡囊的粒径分布图；图3为由不同凝胶基质制备的泡囊凝胶剂的体外药物释放曲线(n=3)；
图4为泡囊凝胶剂与对照制剂的体外药物释放曲线(n=3)；图5为泡囊凝胶剂与对照制剂中药物的累积透过皮肤的药量(n=3)；图6为不同时间泡囊凝胶剂与对照制剂中药物在皮肤内的滞留量(n=3)。
具体实施例方式以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。本发明泡囊凝胶剂中的泡囊混悬液的制备过程，是先将非离子表面活性剂溶解在有机溶剂中，再加入处方量的药物，超声后，采用注入法将水相(缓冲溶液)弓I入有机相中混合，通过自组装方式形成泡囊混悬液，再与事先制备好的凝胶基质混合而成的。本发明制备的泡囊混悬液所包载的咪喹莫特是难溶性药物。经过对部分考察项目进行比较发现:本发明所述的载药泡囊的制备方法，对模型药物没有特定要求，可以采用同样处方、同样的制备方法，包载不同性质的药物，如维甲酸、5-FU。制得的泡囊混悬液可进一步制成泡囊凝胶剂。本发明泡囊凝胶剂中的凝胶基质的制备过程，是先将基质材料加水充分溶胀，然后调节PH使形成凝胶基质。其材料采用CP和PVP，还可选择加入羟丙甲纤维素混合使用，通过调节比例制备成适宜的凝胶基质。实施例1:1、咪喹莫特泡囊混悬液的制备分别取处方量IOmg Brij78 (HLB 值为 15.3)、IOmg Span85 (HLB 值为 1.8)、20mgSpan40 (HLB值为6.7)、20mg Poloxamerl88 (HLB值为29)于西林瓶中，加入有机溶剂，在60°C水浴条件下磁力搅拌(2000r/min)使完全溶解,加入IOmg咪喹莫特(< 80目),搅拌均匀后，于60°C水浴中超声3min，即得有机相。在搅拌状态下将事先保温于60°C的PBS(pH7.3)快速倒入有机相中密闭搅拌lOmin，然后转移至在37°C水浴中，在2000r/min敞开搅拌3h，挥去乙醇和乙酸乙酯，得咪喹莫特泡囊混悬液(简称:泡囊混悬液)。采用同样的制备方法，不加药物，制得空白泡囊混悬液，供制备对照制剂用。
2、咪喹莫特泡囊凝胶剂的制备分别取处方量15mg CP940、15mg PVP K30，各加水适量，放置使充分溶胀后，用三乙醇胺将CP溶液调节至PH5 9，再加入PVP溶液研匀，即得凝胶基质。将制好的泡囊混悬液加入凝胶基质中，最后加缓冲溶液至处方量，充分研匀，得细腻均匀的乳白色半固体，即咪喹莫特泡囊凝胶剂(含量0.33%，pH7.2，简称:泡囊凝胶剂)。采用同样制备方法，但将处方量药物混悬在充分溶胀的PVP溶液中，与调好pH的PVP混匀，再加入空白泡囊混悬液，制得同样含量的空白制剂加药的咪喹莫特凝胶剂(药物没有用泡囊包载，但与咪喹莫特泡囊凝胶剂的组分完全一致，简称:凝胶剂)，供对照用。3、咪喹莫特泡囊的形态观察制备三批泡囊混悬液，用玻棒蘸取均匀涂展在载玻片上，在光学显微镜(X 400)下观察，结果:各批泡囊细小而均匀,见图1。4、泡囊的平询粒径及表面Zeta电位测定制备三批泡囊混悬液，用粒径电位分析仪测定其平均粒径及表面电位，结果如表
1。粒径分布图，见图2。
表1.咪喹莫特泡囊的粒径及表面电位(n=3)
权利要求
1.一种咪喹莫特泡囊凝胶剂，其特征在于，该凝胶剂是以包载咪喹莫特的泡囊混悬液，与凝胶基质制备而成，每克该泡囊凝胶剂包括:咪喹莫特I lOOmg，制备泡囊用表面活性剂5 200mg，凝胶基质材料10 120mg，三乙醇胺I 80mg，缓冲溶液适量。
2.根据权利要求1所述的咪喹莫特泡囊凝胶剂，其特征在于，所述制备泡囊用表面活性剂包括1.5 20mg聚氧乙烯脂肪醇醚类、2 40mg聚氧乙烯聚氧丙烯类和1.5 180mg选自脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的咪喹莫特泡囊凝胶剂，其特征在于，所述聚氧乙烯脂肪醇醚类选自月桂醇聚氧乙烯23月醚、鲸蜡醇聚氧乙烯2醚、硬脂醇聚氧乙烯2醚、硬脂醇聚氧乙烯20醚；所述聚氧乙烯聚氧丙烯类选自Poloxamerl24、Poloxamerl88、Poloxamer237、Poloxamer407 ;所述脂肪酸山梨坦类选自单月桂酸山梨坦、单棕榈酸山梨坦、单硬脂酸山梨坦、单油酸山梨坦、三油酸山梨坦；所述聚山梨酯类选自聚氧乙烯20山梨坦单月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨坦单棕榈酸酯、聚氧乙烯20山梨坦单硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨坦单油酸酯、聚氧乙烯20山梨坦三油酸酯。
4.根据权利要求1 3任一项所述的咪喹莫特泡囊凝胶剂，其特征在于，所述的凝胶基质材料包括2.5 40mg卡波姆、聚维酮2.5 80mg和5 80mg纤维素类衍生物。
5.根据权利要求4所述的咪喹莫特泡囊凝胶剂，其特征在于，所述卡波姆选自CP934、CP940、CP941或CP980中的一种或多种；所述聚维酮选自PVP K25、PVP K30、PVP K60或PVPK90中的一种或多种；所述纤维素类衍生物选自羟丙纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素或羟乙甲纤维素中的一种或多种。
6.权利要求1 5任一项所述的咪喹莫特泡囊凝胶剂的制备方法，其包括如下步骤: 第一步:制备泡囊 将处方量的所述制备泡囊的表面活性剂，用适量有机溶剂溶解完全后，与处方量的咪喹莫特混合超声，再采用注入法或薄膜分散法与缓冲溶液混合乳化，搅拌挥发有机溶剂后，得到药物泡囊混悬液； 第二步:制备泡囊凝胶剂 分别取处方量的凝胶基质材料，加适量水，放置使充分溶胀，然后用适量三乙醇胺调PH5 9，研匀，即得凝胶基质，将药物泡囊混悬液加入凝胶基质中，最后加缓冲溶液至处方量，充分研匀，即得咪喹莫特泡囊凝胶剂。
7.根据权利要求6所述的咪喹莫特泡囊混悬液的制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或三氯甲烷中的一种或多种；所述的缓冲溶液选自pH3.6 9.5的硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种咪喹莫特泡囊凝胶剂及其制备方法，该泡囊凝胶剂是由咪喹莫特与Brij、Span、Poloxamer等非离子表面活性剂通过自组装制成泡囊混悬液后，再与卡波姆、聚维酮的混合凝胶基质制成凝胶剂。通过皮肤局部应用，治疗外生殖器疣、光化性角化病、皮肤基底癌和黑色素瘤等疾病。在卡波姆凝胶基质中加入聚维酮，可使体外释药量提高42.1%，有利于增加药物进入皮肤发挥作用。本发明可使药物24h皮内滞留量显著增加，是市售乳膏的2.1倍，同时使透过皮肤的药量减少48.7%。仅需要市售乳膏一半的药量，即可达到等量的皮内滞留量，能显著提高用药局部药物作用的有效性，大大减少进入体内的药量，降低全身毒副作用。
文档编号A61K9/06GK103202803SQ201310141128
公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月23日 优先权日2012年12月18日
发明者杨红, 陈华兵, 吴秀凤, 刘洪月, 龚珠萍, 顾艳, 赵成龙, 姚枫枫 申请人:苏州大学