用于治疗癌症的化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及式（I）的化合物，其各种衍生物，包含其的组合物，以及它们用于制备治疗或预防受益于调节14-3-3ζ蛋白的疾病的药物的用途，具体地，涉及式I的化合物用于制备治疗或预防癌症的药物的用途。本发明也涉及式I的化合物用于治疗相关的疾病例如癌症的用途。
【专利说明】用于治疗癌症的化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式I的化合物，其各种衍生物，包含其的组合物，W及它们用于制备治 疗或预防受益于调节14-3-3弓蛋白的疾病的药物的用途，具体地，涉及式I的化合物用于 制备治疗或预防癌症的药物的用途。本发明也涉及式I的化合物用于治疗相关的疾病例如 癌症的用途。
【背景技术】
[0002] 本申请的【背景技术】描述于W下文献中，将这些文献的全部内容通过参考并入本申 请，达到不与本申请中的具体描述不相冲突的程度：
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[0032] 在本申请中，不受理论限制，认为受益于调节14-3-3弓蛋白的疾病包括各种癌 症。而很多癌症表现为肿瘤。因此，在本申请中，当提及肿瘤时，应该理解是指表现为肿瘤 形式的癌症。
[0033] 研究表明：泛表达的14-3-3^蛋白参与癌症众多重要通路的调节，14-3-3弓在 调节多种与癌症发生和发展有关的通路中起主要作用，已经在多种肿瘤中发现了 14-3-3与 的高表达。
[0034] 14-3-3^促进癌细胞增殖；抑制或沉默14-3-3^过表达可抑制肿瘤生长，其机 制可能是通过激活JNK和P38/MAPK实现。
[00巧]14-3-3 ^促进癌细胞迁移；已有研究证明14-3-3 ^对肺癌转移有影响，14-3-3与 的高表达与癌症的腹膜转移程度有关，与卵巢癌的迁徙、侵袭、植入能力有关。目前已经阐 明细胞迁移的核也机制为Racl (Ras相关的C3肉毒素底物1)调节的肌动蛋白重塑，然而 具体的时空调节仍然未知。
[0036] 14-3-3 ^与癌细胞调亡：研究发现miR-375通过下调14-3-3 ^在胃癌细胞中的 高表达，可明显降低细胞的生存能力。miR-375通过抑制14-3-3^转录mRNA的3'-UTR活 性，增加调亡蛋白活化，干扰14-3-3弓则调亡蛋白的活化大大增加，14-3-3弓参与了调亡 蛋白抑制，是调亡蛋白抑制蛋白。正是14-3-3弓在肿瘤细胞的高表达，使肿瘤细胞产生了 失巢调亡抑制，并且使Bat Bax等调亡蛋白下降，使肿瘤细胞免于调亡。
[0037] 14-3-3^蛋白参与多种细胞信号通路的调节，影响细胞调亡并调控细胞周期和 细胞间黏附作用。近年对化CaT细胞系的研究发现，14-3-3 ^蛋白可抑制p38和JNK的 活化，阻断细胞调亡信号的传递，抑制放射线导致的细胞调亡。在对乳腺癌的研究中发现， 14-3-3弓蛋白通过PI3K/Akt依赖的MDM2磯酸化使p53失去稳定性而降解，抑制p53诱导 的细胞失去基质接触的调亡，促进肿瘤的发生。14-3-3^蛋白可作用于细胞分裂周期蛋 白Cdc25,影响其诱导的细胞有丝分裂，调控细胞周期。14-3-3?还能抑制T-ca化erin、 E-ca化erin和y-ca化erin等细胞黏附分子的表达，促进肿瘤细胞的浸润和转移。此外， 14-3-3弓蛋白还可促进Cdc42和Rac的活化，调节整合素的细胞信号转导，促进细胞骨架重 构，有利于肿瘤细胞的播散和转移。对肺癌的研究发现，抑制14-3-3弓蛋白的表达可W增 加肺癌细胞对放射线和化疗药物的敏感性，而14-3-3弓的过表达是口腔肿瘤的一个早期 提示，并有可能在肿瘤的发展和演变过程中起重要作用。因此，可W利用14-3-3蛋白来诊 断与治疗人类疾病。
[003引现有的研究结果表明，多种癌症比如肺（lung)癌、肝（liver)癌、宫颈癌、乳腺 03reast)癌、前列腺（prostate)癌、淋己（diffuse large B-cell lymphoma)癌、骨髓 (multiple myeloma)癌、急性白血病（acute promyolocytic leukemia)、胃（stomach)癌、 神经胶质（glioma)癌、脑膜癌（meningioma)、食管癌（esophageal)、头颈部鱗状上皮细胞 癌化ead and neck squamous cell carcinoma)、口腔（oral)癌、膜腺（pancreatic)癌、 卵巢（ovarian)癌、和皮肤（skin)癌都与14-3-3^蛋白相关，也即该些疾病可W通过调 节14-3-3弓蛋白而得到预防和治疗。14-3-3弓蛋白在肿瘤的发生和发展过程W及肿瘤细 胞的耐药性中发挥了重要的作用，通过使小分子（如多肤）与14-3-3^蛋白活性位点竞争 性结合，可W明显抑制癌细胞的生长，并引起其调亡，从而达到预防和治疗癌症的效果。目 前还需要寻找新型的化合物，其用于通过调节14-3-3 ^蛋白从而治疗或预防受益于调节 14-3-3?蛋白的疾病，例如W上所列的癌症。
【发明内容】
[0039] 本发明的发明人通过体外结合试验、癌细胞系测试W及小鼠动物试验发现，式I 的化合物可与14-3-3弓蛋白相结合，明显抑制14-3-3弓蛋白的功能，抑制癌细胞生长，促 进癌细胞调亡，抑制肿瘤的生长，从而会产生治疗和预防受益于调节14-3-3弓蛋白的疾病 (尤其是各种癌症）的作用。
[0040] 因此，本发明包括W下实施方式：
[0041] 实施方式1.式I的化合物，
[0042]
【权利要求】
1. 式I的化合物， 其中：
X和Y各自独立地选自任选具有取代基的Cp2亚烧基、氧原子、硫原子和氣原子， Z1、Z2、Z3、Z4、Z5 和Z6 各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、砹、-NO2、-NR62、-OH、-SR7、-SO4NR82、-0&、-(1：13、-081'3、-0队任选具有取代基的(： 1_6烷基、任选具有取代基的(：3_1(|环烷基、任选 具有取代基的非芳香族3?10元杂环基、任选具有取代基的C2_1(l烯基、任选具有取代基的 ^Vici块基、Cp6烧氧基、Cp6烧硫基、Cp6烧氧撰基、Cp6竣酸基、Cp6竣酸醋基、Cp7醜基、Cp7 醜氧基、Cw醜氧基Cp6烧基、C6_1(l芳氧基、任选具有取代基的C3_1(!环烧氧基、任选具有取代 基的c6_1(l芳族基团和任选具有取代基的5-10元杂芳族基团， 其中所述任选具有的取代基每次出现时各自独立地选自氟、氯、溴、碘、砹、-no2、-nr92、H-SRic^-So4NR1V-CFr-CClr-CBiv-CNXh6 烷基、C3_1Q 环烷基、非芳香族的 3 ?10 元杂 环基、C2_1(l稀基、C2_1(l块基、Cp6烧氧基、Cp6烧硫基、Cp6烧氧撰基、Cp6竣酸基、Cp6竣酸醋 基、Cp7酰基、C6_1(l芳氧基、C3_1(l环烷氧基、C6_1(l芳基和5-10元杂芳基， 其中R6、R7、R8、R9、R1Q、和R11各自独立地表示氢原子、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷硫基、CV6烧氧撰基、Cp6竣酸基、Cp6竣酸醋基、Cp7醜基、C3_1(!环烧基或C3_8环烧氧基。
2. 权利要求1的化合物，其具有下式：
其中，X和Y各自独立地选自0、N、S、任选具有取代基的亚胺基和任选具有取代基的CV2 亚烷基，Z3、Z4和Z1各自独立地选自任选具有取代基的CV6烷基、任选具有取代基的c3_1(l环 烧基、任选具有取代基的C6_i(!芳族基团、任选具有取代基的Cp6烧氧撰基、任选具有取代基 的Cp6羧酸基、任选具有取代基的CV6羧酸酯基、任选具有取代基的Cw酰基、任选具有取代 基的非芳香族3?10元杂环基和任选具有取代基的5-10元杂芳族基团，其中Z3和Z4可为 相同或不同。
3. 权利要求1的化合物，其中Z1和Z2中至少一个为氢，且当只有一个为氢时，另一个 选自：苯基，乙氧撰基和甲氧撰基。
4. 权利要求2的化合物，其中Z1选自：任选具有取代基的苯基，乙氧羰基和甲氧羰基。
5. 权利要求1或2的化合物，其中所述Z3和Z4选自：任选具有取代基的芳族基团，所 述芳族基团选自：苯基、吡陡、噻吩基、呋喃基、萘基、金刚烷基和吡咯基， 其中当取代时，该芳族基团的取代基选自氟、氯、溴、碘、-NO2、-NR122、-OH、-SR13、-SO4NR14 2、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CN、C1^烷基、C3_1Q环烷基、非芳香族的3?10元杂环基、C2_1Q烯基、C2_10 炔基、Cp6烷氧基、CV6烷硫基、Cp7酰基、C6_1(l芳氧基、C3_1(l环烷氧基、C6_1(l芳族基团和5-10 元杂芳族基团，其中R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、Cp6烷基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基 或C3_8环烷氧基。
6. 权利要求1的化合物，其中Z5和Z6选自：氢、氟、氯、溴、碘、-CF3、-CCl3、-CBr3和任 选具有取代基的Cp6烧基。
7. 权利要求1或2的化合物，其选自：
8. -种化合物，其为权利要求1-7中任一项的化合物的立体异构体、对映异构体、可药 用盐、溶剂合物、体内可水解的前体。
9. 一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或其组合。
10. 权利要求9的药物组合物，其中权利要求1-8中任一项的化合物或其组合是所述药 物组合物中唯一的活性成分或主要的活性成分。
11. 一种单位剂量药物组合物，该组合物包含3-600mg的权利要求1-8中任一项的化合 物或其组合。
12. 权利要求11的单位剂量药物组合物，其包含30mg、60mg，120mg，或300mg的权利要 求1-8中任一项的化合物或其组合。
13. 权利要求11或12的单位剂量药物组合物，其中权利要求1-8中任一项的化合物或 其组合作为所述药物组合物中主要的活性成分或唯一的活性成分。
14. 权利要求11-13中任一项的单位剂量药物组合物，其适宜于口服给药、经皮给药、 皮下注射。
15. 权利要求11-13中任一项的单位剂量药物组合物，其是液体剂、片剂、栓剂、胶囊剂 和凝胶胶囊剂的形式。
16. 权利要求1-8中任一项的化合物，其用于制备治疗或预防受益于调节14-3-3ζ蛋 白的疾病的药物。
17. 权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗或预防受益于调节14-3-3ζ蛋白的 疾病，包括给予患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
18. 权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗或预防受益于调节14-3-3ζ蛋白 的疾病的药物中的用途。
19. 权利要求1-8中任一项的化合物用于治疗或预防受益于调节14-3-3ζ蛋白的疾病 的用途，包括给予患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
20. -种治疗或预防受益于调节14-3-3ζ蛋白的疾病的方法，包括给予患者治疗有效 量的权利要求1-8中任一项的化合物。
21. 权利要求17、19和20中的任一项，其中所述治疗有效量为0.01-10mg/kg，优选 0· 3-7mg/kg，更优选 0· 5-5mg/kg，更优选 0· 8-4mg/kg，更优选 0· 9-2mg/kg。
22. 权利要求16-21中的任一项，其中所述受益于调节14-3-3ζ蛋白的疾病为癌症。
23. 权利要求22的任一主题，其中所述癌症包括：肺癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺 癌、淋巴癌、骨髓癌、急性白血病、胃癌、神经胶质癌、脑膜癌、食管癌、头颈部鳞状上皮细胞 癌、口腔癌、胰腺癌、卵巢癌、和皮肤癌，其中以上列举的癌症可为原发性的和/或转移性 的。
24. 制备权利要求1至8中任一项的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中，条件a为碱性条件，如碳酸钾和四丁基溴化铵的条件；b为碱性条件，如使用乙醇 钠；和其中Z1至Z6，以及X和Y如式I中所定义。
【文档编号】A61K31/4025GK104447681SQ201310425570
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】裴剑锋, 来鲁华, 陈芳进 申请人:北京大学