一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，包括制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装于西林瓶中，将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，其特征在于，所述的冷冻干燥包括：步骤1：过冷冻阶段：设置搁板温度为-2℃～-10℃；步骤2：预冻阶段：设置搁板温度为-20℃～-35℃，保持2～3h；步骤3：升华干燥阶段：设置冻干箱内压力20～102Pa；步骤4：解析干燥阶段：升高搁板温度，冻干箱内压力为20～102Pa，抽真空，真空压塞，即得羟甲烟胺冻干粉针制剂。本发明设置了一个过冷冻阶段，可以相应提高冻干过程的预冻温度，缩短产品完全冻结的预冻时间，降低能量消耗，缩短升华干燥所需的时间。
【专利说明】一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体是一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 轻甲烟胺（Nicotinhydroxylmethylamide)，化学学名为批陡-3-轻甲基烟酰胺， 是一种利胆保肝药物，具有抗菌消炎作用，同时因其代谢产物能舒张血管、降低血脂而具有 前体药物的作用。临床上广泛用于治疗胆囊炎、胆管炎、胆道结石合并感染、肝源性黄疸、流 行性肝炎恢复期，以及胃十二指肠炎、结肠炎、急性肠炎、胃溃疡等的治疗。
[0003] 随着本品药理与毒性研究的深入，其药用功能逐步探明。本品为利胆保肝药，能促 进胆汁的分泌，加强胆囊收缩，解除胆道口括约肌痉挛，同时对胆总管结石也有一定的排石 作用。本品有保肝和防止肝脏脂肪变性和损害、及保护烟酸对肝实质的作用，其对肝脏碱性 磷酸酯酶和ATP酶无影响，对酸性磷酸酯酶略有曾活的作用。本品能促进一些脂溶性化合 物的吸收，用于自身免疫性疾病治疗的环孢菌素 A价格昂贵、口服吸收差、生物利用度和药 物动力学参数个体差异较大，同服环孢菌素 A与本药后，因胆汁可促进环孢菌素 A，故本品 可促进环孢菌素 A的吸收。本品是胆道系统的一种特效消炎杀菌剂，可有效地抗双球菌、化 脓性球菌、肠球菌以及大肠杆菌的感染。本药与其他利胆药物相比较，具有利胆作用强、毒 性低，解痉、镇痛作用较强的特点。
[0004] 目前国内临床上常用的是羟甲烟胺片剂、羟甲烟胺胶囊、以及羟甲烟胺针剂，羟甲 烟胺冻干粉针市面上并不常见。与羟甲烟胺片剂、胶囊相比，羟甲烟胺针剂、冻干粉针生物 利用度更高，而针剂不易长期保存，故羟甲烟胺冻干粉针的生产能更适应市场的需求。
[0005] 冷冻干燥目前广泛用于生物制品的保存。但是存在升华干燥速率低、整个冻干过 程时间长、能耗大等不足，因此优化和改进冻干过程是当前面临的重要问题。干燥过程中应 尽量提高样品温度，因为样品温度每升高l°c，升华干燥时间将缩短13%。
[0006] 专利号为CN 101612129 B的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及其制备方法，虽然提 出了 -35°C?_40°C的低温快速冷冻，干燥30?36小时的冷冻干燥的加工方法，水分控制 在2. 28%?3%，虽然该方法能制得羟甲烟胺冻干粉针，但是该方法的冻干时间长、能耗较 商。
[0007] 当前，冷冻干燥冻结参数的确定多参考共晶点温度或玻璃化转变温度。玻璃化转 变温度是液体物料连续地固化成玻璃体的温度，其是在封闭环境下测得的，并不能真实的 反应非晶态冻干产品的特性；而共晶点是结晶态物料中水分和药液完全冻结成晶体的温 度，现有测量共晶点温度的科学方法，如差示扫描量热仪法、电阻法，对共晶点测量会有一 定局限性。为了解决以上问题，本发明采用冻干显微镜检测物料的过冷度及崩解温度，以此 来确定冻干工艺参数。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种冻干时间较短、能耗较低的羟甲烟胺冻干粉针制剂的制 备方法。
[0009] 为了达到上述目的，本发明提供了一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，包括 制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装于西林瓶中，将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，其 特征在于，所述的冷冻干燥包括：
[0010] 步骤1 :过冷冻阶段：设置搁板温度为-2°C?-10°c，保持30-60分钟；
[0011] 步骤2 :预冻阶段：设置搁板温度为-20°C?-35°C，保持2?3小时；
[0012] 步骤3 :升华干燥阶段：设置搁板搁板温度为0?5°C，冻干箱内压力20?102Pa， 保持9-14小时；
[0013] 步骤4 :解析干燥阶段：升高搁板温度至25?30°C，冻干箱内压力为20?102Pa， 保持2-3小时，抽真空，真空压塞，即得羟甲烟胺冻干粉针制剂。
[0014] 优选地，所述的轻甲烟胺溶液的浓度为40mg/mL-50mg/mL。
[0015] 优选地，所述的羟甲烟胺溶液的制备方法包括：称取羟甲烟胺置于无菌容器中，力口 入注射用水，搅拌溶解，药液加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到羟甲烟胺溶液。
[0016] 本发明首先通过冻干显微镜，采用速冻的方法，确定高纯度的羟甲烟胺的过冷度 为15. 7 °C?23.8 °C。过冷度（Λ T)是指物料中的水由液态向固相转变的温度T。与水的冰 点乙的差值，S卩AT = Tf_T。。过冷度并不是一个固定值，水处于过冷态时，冰晶核形成的过 程，会随检测环境、物料的纯度、器皿的洁净度以及物料的装样量不同而不同，因此过冷度 会呈一定区间。在冻干显微镜中以液氮作为冷源，传热传质较好，在生产中使用的冻干机一 般以风冷或水冷作为冷源，其传热传质没有冻干显微镜中那么快，所以在生产用冻干机中 过冷度并没有这么大，在本发明中冻干实验的过冷度为8. 3°C?11. 3°C。
[0017] 在预冻过程中，首先设置一个过冷冻阶段，搁板温度设置为_2°C?-10°C，制品温 度约为1. 6°C?-6. 9°C，在该过程中会生成少量冰核，过冷冻温度越低生成晶核会越多，越 容易冻结，但控制制品温度在过冷冻温度之上。然后快速降温到预冻温度_20°C?-35°C， 当板层温度降到预冻温度后，冰核会快速形成冰晶，维持预冻2?3h，使羟甲烟胺药液完全 冻结。在预冻过程中设置过冷冻过程，可以相应提高冻干过程的预冻温度，缩短产品完全冻 结的预冻时间，而预冻结物料温度直接影响着冻干过程中物料水分的升华，预冻结温度愈 低，冷冻能量消耗愈大，升华干燥所需的时间也愈长，从而使干燥过程中的能量消耗也相应 增大。在羟甲烟胺冻干粉针实际生产中，预冻的温度和时间可根据产品的升华干燥温度、装 机数量和环境因素做相应调整。
[0018] 崩解温度是指升华干燥过程中随着样品温度的升高升华界面的塌陷温度，崩解可 导致干燥层的多孔结构丧失、残余水分增多、复水时间延长，更严重的将导致制品活性丧 失。崩解温度在冻干过程中是一个非常重要的参数，对干燥温度起着限制作用，与物料的物 理性质、及冻干参数有关。崩解温度是在真正的冷冻干燥过程中测得的，更能真实地反应产 品特性。
[0019] 经冻干显微镜检测，羟甲烟胺的崩解温度为-0. 7°C，崩解温度是冻干制品升华界 面的温度，在升华时，应保证升华界面的温度低于崩解温度。在升化过程中，随着水分的蒸 发，大量能量被带走，制品温度会在一定范围内降低，因此，为了维持制品合适的升华温度， 需向冻结的制品提供热量以补充水蒸气升华所丧失的能量。
[0020] 压力是冷冻干燥中的一个重要加工参数，它影响着干燥过程中的热质传递。压力 过高促进传热但不利于传质，压力过低促进传质但不利于传热。升华阶段冻干箱内的压强 应控制在一定的范围内。本发明中控制压力在20?102Pa，冻干产品的外观完整，为白色疏 松块状物，水分合格为0.2%?1%，该压力控制容易操作，降低了对冻干机的性能要求。
[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0022] 1、本发明设置了一个过冷冻阶段，可以相应提高冻干过程的预冻温度，缩短产品 完全冻结的预冻时间，降低能量消耗，缩短升华干燥所需的时间；
[0023] 2、本发明的羟甲烟胺冻干粉针剂外观饱满、疏松易溶、且稳定性好，有效期延长， 保证了产品质量，同时便于贮存和运输。
【专利附图】
【附图说明】
[0024] 图1为实施例1中羟甲烟胺和冻干箱内温度和压力曲线图；
[0025] 图2为实施例4中羟甲烟胺和冻干箱内温度和压力曲线图。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
[0027] 本发明的羟甲烟胺冻干粉针剂，含羟甲烟胺（C7H8N202)应为标示量的98%? 102 %，为白色疏松块状物或粉末。
[0028] 检查项：pH值应为6. 0-8. 0,其冻干粉的水溶液应澄清无色，含量均匀度应符合规 定，有关物质不得大于对照溶液的峰面积1. 〇%。
[0029] 含量测定：按照高效液相色谱法（HPLC法测定羟甲烟胺的含量一武玉敏，2005)测 定，方法操作简便、灵敏度高、结果准确。
[0030] 色谱条件如下：
[0031] 色谱柱：XfcidgeTM C18 (4. 6 X 250mm，5 μ m)
[0032] 流动相：甲醇：磷酸二氢钠 （pH = 6· 0) (10 :90)
[0033] 检测波长：261nm
[0034] 流速：1. Oml/min
[0035] 柱温：30°C
[0036] 样品进样浓度：0· 4mg/ml
[0037] 进样量：20 μ m
[0038] 实施例1
[0039] (1)制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装于西林瓶中，具体步骤为：称取羟甲烟 胺800. 7mg，置于无菌容器中，加入16ml (处方量80% )的注射用水，搅拌溶解；检测溶液 的pH值为7. 08,在6. 0?8. 0范围之内，不需要调节，补加注射用水4ml至总体积，药液加 入0. 05%活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭。检测羟甲烟胺溶液pH值、含量，合格后药液用 0. 22 μ m滤膜过滤，滤液检测合格后灌装分装于西林瓶中，每瓶2ml。
[0040] (2)将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥具体为：
[0041] 步骤1 :过冷冻阶段：设置搁板温度为-8°c，保持30分钟；
[0042] 步骤2 :预冻阶段：设置搁板温度为-30°C，保持2小时；
[0043] 步骤3 :升华干燥阶段：设置搁板温度为5°C，冻干箱内压力30Pa，保持10. 5小时， 检测压力升值小于IPa/min ;
[0044] 步骤4 :解析干燥阶段：继续加热升高搁板温度至30°C，冻干箱内压力维持在30 Pa，保持2小时，抽极限真空15分钟，检测压力升值小于IPa/min，真空压塞，出箱，即得羟甲 烟胺冻干粉针制剂，如图1所示，制品温度和压力值分别是由冻干机内温度探头及压力检 测仪器检测得到。温度曲线说明过冷冻阶段制品温度为-4. 6°C，当进入预冻阶段制品温度 迅速下降到-25. 1°C，说明过冷冻阶段能够缩短预冻时间，降低能耗。
[0045] 实施例2
[0046] (1)制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装于西林瓶中，具体步骤同实施例1。
[0047] (2)将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥具体为：
[0048] 步骤1 :过冷冻阶段：设置搁板温度为_8°C，保持30分钟；
[0049] 步骤2 :预冻阶段：设置搁板温度为-20°C，保持2小时；
[0050] 步骤3 :升华干燥阶段：设置搁板温度为5°C，冻干箱内压力30Pa，保持11小时，检 测压力升值小于IPa/min ;
[0051] 步骤4 :解析干燥阶段：继续加热升高搁板温度至30°C，冻干箱内压力维持在30 Pa，保持2小时，抽真空30分钟，检测压力升值小于IPa/min，真空压塞，出箱，即得羟甲烟胺 冻干粉针制剂。
[0052] 实施例3
[0053] (1)制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装于西林瓶中，具体步骤同实施例1。
[0054] (2)将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥具体为：
[0055] 步骤1 :过冷冻阶段：设置搁板温度为-10°C，保持30分钟；
[0056] 步骤2 :预冻阶段：设置搁板温度为-20°C，保持2小时；
[0057] 步骤3 :升华干燥阶段：设置搁板温度为5°C，冻干箱内压力45Pa，保持10. 5小时， 检测压力升值小于IPa/min ;
[0058] 步骤4 :解析干燥阶段：继续加热升高搁板温度至30°C，冻干箱内压力维持在45 Pa，保持2小时，抽真空15分钟，检测压力升值小于IPa/min，真空压塞，出箱，即得羟甲烟胺 冻干粉针制剂。
[0059] 实施例4
[0060] (1)制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装于西林瓶中，具体步骤同实施例1。
[0061] (2)将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥具体为：
[0062] 步骤1 :过冷冻阶段：设置搁板温度为-10°C，保持30分钟；
[0063] 步骤2 :预冻阶段：设置搁板温度为-20°C，保持2小时；
[0064] 步骤3 :升华干燥阶段：设置搁板温度为5°C，冻干箱内压力102Pa，保持10. 5小 时，检测压力升值小于IPa/min ;
[0065] 步骤4:解析干燥阶段：继续加热升高搁板温度至30°C，冻干箱内压力维持在 102Pa，保持2小时，抽真空30分钟，检测压力升值小于IPa/min，真空压塞，出箱，即得羟甲 烟胺冻干粉针制剂。如图2所示，制品温度和压力值分别是由冻干机内温度探头及压力检 测仪器检测得到。温度曲线说明过冷冻阶段制品温度为-5. 9°C，当进入预冻阶段制品温度 迅速下降到-16. 5°C，说明过冷冻阶段能够缩短预冻时间，降低能耗。图1和图2的压力曲 线及温度曲线说明：相对较高的升华压力可以促进制品中水分的蒸发，有效缩短升华干燥 所需的时间。
[0066] 产品质量考察：
[0067] 按照以上实施例参数控制进行冷冻干燥，对比观察不同参数控制的冻干品的外 观、水分，将冻干及其含量（HPLC)、pH变化等情况，结果见表1。
[0068] 表1羟甲烟胺冻干粉针实验结果
[0069]
【权利要求】
1. 一种羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，包括制备羟甲烟胺溶液，检测合格后分装 于西林瓶中，将西林瓶放到冻干机中进行冷冻干燥，其特征在于，所述的冷冻干燥包括： 步骤1 :过冷冻阶段：设置搁板温度为-2°c?-10°c，保持30-60分钟； 步骤2 :预冻阶段：设置搁板温度为-20°C?_35°C，保持2?3小时； 步骤3 :升华干燥阶段：设置搁板温度为0?5°C，冻干箱内压力20?102Pa，保持9-14 小时； 步骤4 :解析干燥阶段：升高搁板温度至25?30°C，冻干箱内压力为20?102Pa，保持 2-3小时，抽真空，真空压塞，即得羟甲烟胺冻干粉针制剂。
2. 如权利要求1所述的羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，所述的羟甲 烟胺溶液的浓度为40mg/mL-50mg/mL。
3. 如权利要求1所述的羟甲烟胺冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，所述的羟甲 烟胺溶液的制备方法包括：称取羟甲烟胺置于无菌容器中，加入注射用水，搅拌溶解，药液 加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到羟甲烟胺溶液。
【文档编号】A61P1/16GK104188922SQ201410393490
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】郑效东 申请人:上海东富龙科技股份有限公司