一种罗氟司特固体分散体及其制备方法和罗氟司特制剂的制作方法
【专利摘要】本申请属于药物领域，尤其涉及一种罗氟司特固体分散体及其制备方法和罗氟司特制剂。本申请提供的罗氟司特固体分散体，以重量份数计，包括：1份的罗氟司特；3～10份的载体；所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。本申请提供的罗氟司特制剂，以重量份数计，包括：0.4～12份的上述固体分散体；5～95份的填充剂。实验结果表明，本申请提供的罗氟司特固体分散体的30分钟溶出度高于96％；本申请提供的罗氟司特制剂的30分钟溶出度高于98％，生物利用度高于75％。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，尤其涉及一种罗氟司特固体分散体及其制备方法和罗氟司 特制剂。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或肺气肿， 可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，致残率和病死率很高。
[0003] 慢性阻塞性肺病的确切病因尚不清楚，一般认为与慢性支气管炎和阻塞性肺气肿 发生有关的因素都可能参与慢性阻塞性肺病的发病。已经发现的致病因素大致可以分为环 境因素与个体易患因素两类。环境因素包括吸烟、粉尘和化学物质的吸入、空气污染、呼吸 道感染等。个体易患因素包括遗传因素、气道反应性增高者、在怀孕期、新生儿期、婴儿期或 儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。
[0004] 目前，使用较为广泛的慢性阻塞性肺病治疗药物均属姑息疗法药物，此类药物均 不能终止与该疾病相关的肺功能下降和气道的进行性破坏，而罗氟司特的出现很好的解决 的这个问题。罗氟司特是选择性4型磷酸二酯酶（PDE-4)长效抑制剂，是目前在国外批准 上市的极少数新型作用机制的慢性阻塞性肺疾病药物之一。临床试验发现罗氟司特可显著 降低严重慢性阻塞性肺疾病患者疾病加重的风险，且可口服给药，同时不良反应尚可接受。
[0005] 由于罗氟司特为BCS2类药物，属极难溶解药物，故存在溶解速度慢，生物利用度 低等问题。据报道，罗氟司特经口途径给药后，在小鼠、大鼠、仓鼠、兔、犬、猴体内的生物利 用度分别为25%、11 %、7%、9%、19%、48%，在人体内的生物利用度也仅为64%。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种罗氟司特固体分散体及其制备方法和罗氟 司特制剂，本发明提供的罗氟司特制剂生物利用度高。
[0007] 本发明提供了一种罗氟司特固体分散体，以重量份数计，包括：
[0008] 1份的罗氟司特；
[0009] 3?10份的载体；
[0010] 所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。
[0011] 优选的，以重量份数计，所述罗氟司特固体分散体还包括：
[0012] 0.01?1份的增溶剂。
[0013] 优选的，所述增溶剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油或吐温。
[0014] 本发明提供了一种罗氟司特固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
[0015]a)、载体加热熔融，得到载体熔体；
[0016] 所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇；
[0017]b)、所述载体熔体和罗氟司特混合；
[0018] c)、混合得到的混合物进行冷却和粉碎，得到罗氟司特固体分散体。
[0019] 优选的，所述步骤b)为：
[0020] 所述载体熔体、增溶剂和罗氟司特混合。
[0021] 本发明提供了一种罗氟司特制剂，以重量份数计，包括：
[0022] 0. 4?12份的上述固体分散体或上述方法制得的固体分散体；
[0023] 5?95份的填充剂。
[0024] 优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或多种。
[0025] 优选的，所述罗氟司特制剂还包括润滑剂、崩解剂和粘合剂中的一种或多种。
[0026] 优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯和硬 脂富马酸钠中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲 基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤 维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮中的一种或多种。
[0027] 优选的，所述罗氟司特制剂的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0028] 与现有技术相比，本发明提供了一种罗氟司特固体分散体及其制备方法和罗氟司 特制剂。本发明提供的罗氟司特固体分散体，以重量份数计，包括份的罗氟司特；3?10 份的载体；所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。本发明提供的罗氟司特制剂，以重 量份数计，包括：〇. 4?12份的上述固体分散体；5?95份的填充剂。实验结果表明，本发 明提供的罗氟司特固体分散体的30分钟溶出度高于96% ;本发明提供的罗氟司特制剂的 30分钟溶出度高于98%，生物利用度高于75%。
【专利附图】
【附图说明】
[0029] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据 提供的附图获得其他的附图。
[0030] 图1为本发明实施例1制得的罗氟司特固体分散体的DSC扫描图；
[0031] 图2为本发明实施例1制得的罗氟司特固体分散体的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0032] 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0033] 本发明提供了一种罗氟司特固体分散体，以重量份数计，包括：
[0034] 1份的罗氟司特；
[0035] 3?10份的载体；
[0036] 所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。
[0037] 本发明提供的罗氟司特固体分散体，以重量份数计，包括：1份的罗氟司特和3? 10份的载体。所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。所述共聚维酮的K值优选为 20?40,更优选为25. 2?34. 2 ;所述泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188 ;所述聚乙二醇的的数 均分子量优选为1000?20000,更优选为4000?8000。
[0038] 在本发明中，所述罗氟司特固体分散体，以重量份数计，优选还包括：0. 01?1份 的增溶剂，更优选为〇. 1?1份的增溶剂。所述增溶剂优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油或吐温。 其中，所述聚氧乙烯氢化蓖麻油优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油；所述吐温优选为吐温80。
[0039] 本发明提供的罗氟司特固体分散体的30分钟溶出度高于96%，具有良好的溶出 效果。
[0040] 本发明提供了一种罗氟司特固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
[0041]a)、载体加热熔融，得到载体熔体；
[0042] 所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇；
[0043] b)、所述载体熔体和罗氟司特混合；
[0044] c)、混合得到的混合物进行冷却和粉碎，得到罗氟司特固体分散体。
[0045] 在本发明中，首先将载体加热熔融，得到载体熔体。所述载体为共聚维酮、泊洛沙 姆或聚乙二醇。
[0046] 然后将所述载体熔体和罗氟司特混合。所述载体和罗氟司特的质量比优选为3? 10 :1。所述载体熔体和罗氟司特混合的方式优选为搅拌。
[0047] 在本发明的某些实施例中，载体熔体和罗氟司特的混合过程中优选添加增溶剂， 该过程为：将所述载体熔体、增溶剂和罗氟司特混合。所述增溶剂优选为聚氧乙烯氢化蓖 麻油或吐温。所述载体、增溶剂和罗氟司特的质量比优选为3?10 :0. 01?1 :1，更优选为 3?10 :0. 1?1 :1。所述载体熔体、增溶剂和罗氟司特混合的方式优选为：先将载体熔体 与增溶剂混合，然后再将载体熔体和增溶剂的混合体系与罗氟司特混合。
[0048] 最后，混合得到的混合物进行冷却和粉碎。所述冷却的方式优选为将所述混 合得到的混合物倾倒在低温铁板上，所述低温铁板的温度优选为低于零度，更优选为低 于-20°C。上述混合物进行冷却和粉碎后得到罗氟司特固体分散体。在本发明中，优选在上 述混合物进行冷却和粉碎之后对其进行过筛，优选过80目筛。
[0049] 本发明提供的制备方法能够制备罗氟司特固体分散体，采用本发明提供的方法制 得的罗氟司特固体分散体的30分钟溶出度高于96%，具有良好的溶出效果。
[0050] 本发明提供了一种罗氟司特制剂，以重量份数计，包括：
[0051] 0. 4?12份的上述技术方案所述的固体分散体或上述技术方所述的方法制得的 固体分散体；
[0052] 5?95份的填充剂。
[0053] 本发明提供的罗氟司特制剂，以重量份数计，包括：0. 4?12份的上述技术方案所 述的固体分散体或上述技术方所述的方法制得的固体分散体和5?95份的填充剂。其中， 所述填充剂优选为微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或多种。
[0054] 在本发明中，所述罗氟司特制剂优选还包括润滑剂、崩解剂和粘合剂中的一种或 多种。
[0055] 其中，所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯和 硬脂富马酸钠中的一种或多种。以重量份数计，当所述罗氟司特制剂中罗氟司特固体分散 体的含量为〇. 4?12份时，所述润滑剂的含量优选为0. 3?5份。
[0056] 所述崩解剂优选为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和 交联聚维酮中的一种或多种。所述低取代羟丙基纤维素中羟丙基取代基的摩尔含量优选为 8%?12%。以重量份数计，当所述罗氟司特制剂中罗氟司特固体分散体的含量为0. 4? 12份时，所述崩解剂的含量优选为2?10份。
[0057] 所述粘合剂优选为羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯 吡咯烷酮和共聚维酮中的一种或多种。所述低取代羟丙基纤维素中羟丙基取代基的摩尔含 量优选为8%?12%。以重量份数计，当所述罗氟司特制剂中罗氟司特固体分散体的含量 为0. 4?12份时，所述粘合剂的含量优选为2?10份。
[0058] 在本发明中，直接将上述原料按比例混合，制成药学上可接受的剂型后即可得到 本发明提供的罗氟司特制剂。所述剂型优选为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0059] 在本发明中，罗氟司特片剂可以按照以下方法制备：
[0060] 将罗氟司特固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合，混合均匀后压片， 得到罗氟司特片剂。
[0061] 在本发明中，罗氟司特片剂也可以按照以下方法制备：
[0062] 将罗氟司特固体分散体、填充剂和崩解剂混合，混合得到的混合物与粘结剂的溶 液混合，制粒。所述粘结剂的溶液由粘结剂和溶剂混合制得，所述溶剂优选为水和/或乙 醇。制粒得到的药粒进行干燥和整粒，然后与润滑剂混合，混合均匀后压片，得到罗氟司特 片剂。
[0063] 在本发明中，罗氟司特胶囊剂可以按照以下方法制备：
[0064] 将罗氟司特固体分散体、填充剂和润滑剂混合，混合均匀后填充胶囊，得到罗氟司 特胶囊剂。
[0065] 在本发明中，罗氟司特胶囊剂也可以按照以下方法制备：
[0066] 将罗氟司特固体分散体、填充剂和崩解剂混合，混合得到的混合物与粘结剂的溶 液混合，制粒。所述粘结剂的溶液由粘结剂和溶剂混合制得，所述溶剂优选为水和/或乙 醇。制粒得到的药粒进行干燥和整粒，然后与润滑剂混合，混合均匀后填充胶囊，得到罗氟 司特胶囊剂。
[0067] 在本发明中，罗氟司特颗粒剂可以按照以下方法制备：
[0068] 将罗氟司特固体分散体、填充剂和崩解剂混合，混合得到的混合物与粘结剂的溶 液混合，制粒。所述粘结剂的溶液由粘结剂和溶剂混合制得，所述溶剂优选为水和/或乙 醇。制粒得到的药粒进行干燥和整粒，然后与润滑剂混合，混合均匀后包装，得到罗氟司特 颗粒剂。
[0069]本发明提供的罗氟司特制剂的30分钟溶出度高于98%，生物利用度高于75%，具 有良好的溶出效果，生物利用度高。
[0070] 为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
[0071] 实施例1
[0072] 制备罗氟司特固体分散体
[0073] 将5g共聚维酮（S-630)加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入Ig罗氟司特，搅 拌溶解。将溶解有罗氟司特的共聚维酮熔体倾倒在_2〇°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到的 固体粉碎并过80目筛，得到罗氟司特固体分散体。
[0074] 对上述制得的罗氟司特固体分散体进行DSC扫描及X-射线粉末衍射分析，同时取 共聚维酮-罗氟司特物理混合物、纯共聚维酮和纯罗氟司特平行测定，结果如图1和图2所 示，图1为本发明实施例1制得的罗氟司特固体分散体的DSC扫描图，其中A为纯共聚维酮， B为纯罗氟司物，C为罗氟司特固体分散体，D为共聚维酮-罗氟司特物理混合物；图2为本 发明实施例1制得的罗氟司特固体分散体的X-射线粉末衍射图，其中，A为纯共聚维酮，B 为纯罗氟司物，C为罗氟司物固体分散体，D为共聚维酮-罗氟司特物理混合物。
[0075] 通过图1和图2可以看出，本实施例制品中罗氟司特的DSC吸热峰及X-射线衍射 峰均消失，说明本实施例制品中罗氟司特的晶格被破坏，并以分子分散在载体中，从而证明 了固体分散体的形成。
[0076] 实施例2
[0077] 制备罗氟司特固体分散体
[0078] 将5g共聚维酮（S-630)加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入IOOmg聚氧乙烯 氢化蓖麻油（RH-40)，搅拌溶解，然后再加入Ig罗氟司特，搅拌溶解。将溶解有聚氧乙烯氢 化蓖麻油和罗氟司特的共聚维酮熔体倾倒在_20°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到的固体粉 碎并过80目筛，得到罗氟司特固体分散体。
[0079] 实施例3
[0080] 制备罗氟司特固体分散体
[0081] 将5g共聚维酮（S-630)加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入IOOmg吐温80， 搅拌溶解，然后再加入Ig罗氟司特，搅拌溶解。将溶解有吐温80和罗氟司特的共聚维酮熔 体倾倒在-20°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到的固体粉碎并过80目筛，得到罗氟司特固体 分散体。
[0082] 实施例4
[0083] 制备罗氟司特固体分散体
[0084] 将5g泊洛沙姆（Poloxamer188)加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入Ig罗 氟司特，搅拌溶解。将溶解有罗氟司特的泊洛沙姆熔体倾倒在_20°C的铁板上，迅速冷却。 冷却得到的固体粉碎并过80目筛，得到罗氟司特固体分散体。
[0085] 实施例5
[0086] 制备罗氟司特固体分散体
[0087] 将5g泊洛沙姆（Poloxamer188)加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入IOOmg 聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH-40)，搅拌溶解，然后再加入Ig罗氟司特，搅拌溶解。将溶解有聚 氧乙烯氢化蓖麻油和罗氟司特的泊洛沙姆熔体倾倒在_20°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到 的固体粉碎并过80目筛，得到罗氟司特固体分散体。
[0088] 实施例6
[0089] 制备罗氟司特固体分散体
[0090] 将5g泊洛沙姆（Poloxamer188)加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入IOOmg 吐温80,搅拌溶解，然后再加入Ig罗氟司特，搅拌溶解。将溶解有吐温80和罗氟司特的泊 洛沙姆熔体倾倒在-20°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到的固体粉碎并过80目筛，得到罗氟 司特固体分散体。
[0091] 实施例7
[0092] 制备罗氟司特固体分散体
[0093] 将5g聚乙二醇6000加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入Ig罗氟司特，搅拌 溶解。将溶解有罗氟司特的聚乙二醇熔体倾倒在_2〇°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到的固 体粉碎并过80目筛，得到罗氟司特固体分散体。
[0094] 实施例8
[0095] 制备罗氟司特固体分散体
[0096] 将5g聚乙二醇6000加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入IOOmg聚氧乙烯氢 化蓖麻油（RH-40)，搅拌溶解，然后再加入Ig罗氟司特，搅拌溶解。将溶解有聚氧乙烯氢化 蓖麻油和罗氟司特的聚乙二醇熔体倾倒在_20°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到的固体粉碎 并过80目筛，得到罗氟司特固体分散体。
[0097] 实施例9
[0098] 制备罗氟司特固体分散体
[0099] 将5g聚乙二醇6000加热熔融，得到熔体。向所述熔体中加入IOOmg吐温80,搅拌 溶解，然后再加入Ig罗氟司特，搅拌溶解。将溶解有吐温80和罗氟司特的聚乙二醇熔体倾 倒在-20°C的铁板上，迅速冷却。冷却得到的固体粉碎并过80目筛，得到罗氟司特固体分散 体。
[0100] 实施例10
[0101] 固体分散体溶出度检测
[0102] 取实施例1?9中制备的固体分散体适量（相当于罗氟司物0. 5mg)和对应组分、 含量的物理混合物在溶出试验仪（RC12A，天大天发科技有限公司）中进行溶出度检测。检 测条件为：以200ml含0. 05wt%SDS的0.lmol/L盐酸为介质，转速50rpm，温度37°C。检 测结果如表1所示：
[0103] 表 1
[0104]
【权利要求】
1. 一种罗氟司特固体分散体，以重量份数计，包括： 1份的罗氟司特； 3?10份的载体； 所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。
2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，以重量份数计，还包括： 0. 01?1份的增溶剂。
3. 根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述增溶剂为聚氧乙烯氢化蓖麻 油或吐温。
4. 一种罗氟司特固体分散体的制备方法，包括以下步骤： a) 、载体加热熔融，得到载体熔体； 所述载体为共聚维酮、泊洛沙姆或聚乙二醇； b) 、所述载体熔体和罗氟司特混合； c) 、混合得到的混合物进行冷却和粉碎，得到罗氟司特固体分散体。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)为： 所述载体熔体、增溶剂和罗氟司特混合。
6. -种罗氟司特制剂，以重量份数计，包括： 0. 4?12份的权利要求1?3任一项所述的固体分散体或权利要求4?5任一项所述 的方法制得的固体分散体； 5?95份的填充剂。
7. 根据权利要求6所述的罗氟司特制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳 糖、淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或多种。
8. 根据权利要求6所述的罗氟司特制剂，其特征在于，还包括润滑剂、崩解剂和粘合剂 中的一种或多种。
9. 根据权利要求8所述的罗氟司特制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石 粉、二氧化硅、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯和硬脂富马酸钠中的一种或多种；所述崩解剂为低 取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种；所 述粘合剂为羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和共聚 维酮中的一种或多种。
10. 根据权利要求6?9任一项所述的罗氟司特制剂，其特征在于，所述罗氟司特制剂 的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
【文档编号】A61K47/10GK104473862SQ201410657664
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年11月18日
【发明者】张永强, 王珂, 赵大龙, 邹德超 申请人:北京科莱博医药开发有限责任公司