一种化合物的抗肿瘤用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种化合物在制备用于预防或治疗与CDK2 有关的恶性肿瘤的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的顽疾之一，如何预防和治疗肿瘤已成为生物 科学领域内主要研宄的重大课题之一。传统的抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时会杀死正 常组织细胞，常常导致严重的副作用。近年来随着分子生物学、分子肿瘤学和分子药理学的 发展，抗肿瘤药物的研宄已由传统细胞毒药物向分子靶向抗肿瘤药物的方向发展。
[0003] 研宄发现多数恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，而细胞周 期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs)的过度活化是导致紊乱的一个重要原 因。
[0004] ⑶Ks是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其相对分子量在35kD到45KD之间（包含200 到400个氨基酸）。人体中已经确认的⑶K家族成员有13个（CDKl?13)，目前对⑶Ks的 结构研宄中，以CDK2的研宄最为广泛。与其他激酶不同的是，单独的CDKs催化亚单位并 无活性，只有与细胞周期蛋白（cyclins)结合后形成的复合物才能够表现出蛋白激酶的活 性。具有活性的⑶K/cyclin复合物根据不同的cyclin催化亚基催化不同的底物磷酸化， 从而驱动细胞完成由G1-S-G2-M各期的转换过程，依序完成DNA的合成和有丝分裂，促进细 胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子（CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞 周期进程，阻止细胞分裂。
[0005] 据报道，超过90%的人类肿瘤细胞中存在Rb蛋白激酶通路的变异。这些变异和表 达失调与⑶K2、⑶K4、⑶K6、cyclin D、Rb蛋白和pl6基因家族等的表达水平变化有关。在 食管鳞状细胞癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、乳腺癌等癌细胞中，CDKl的表达明显高 于正常组织细胞，且多数与Cyclin Bl的表达成正相关。⑶K2和⑶K4在肝癌、胰腺癌、卵巢 癌等癌细胞中都有高表达。CDK6基因染色体易位及基因扩增均可导致CDK6过度表达，淋巴 瘤、神经胶质瘤及鳞癌被认为与此相关。由于CDKs在调节肿瘤细胞的增殖与凋亡中起关键 作用，通过选择性地抑制肿瘤组织中CDKs的活性，可以对肿瘤等恶性增生性疾病的治疗起 到积极的作用，所以对CDKs小分子抑制剂的筛选与研宄已成为肿瘤治疗和开发新型化疗 药物的热点领域之一。近两年来，CDKs抑制剂在临床研宄上取得了突破性的进展。2013年 4月，由于在乳腺癌的临床试验中的良好表现，辉瑞公司研发的CDK4/6抑制剂Η)-0332991 获得FDA重大突破药物认定，目前已进入III期临床，有望在2015年获批上市。因此，开发 新型的CDKs小分子抑制剂具有广阔的前景。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于，提供具有式（I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐的 医疗用途，尤其是在预防或治疗CDK2参与介导的疾病，特别是恶性肿瘤的药物中的用途。
[0007] 本发明的目的通过以下技术方案实现。
[0008] 本发明提供了一种具有式（I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备 用于预防或治疗与CDK2有关的恶性肿瘤的药物中的用途，
[0009]
【主权项】
1. 一种具有式（I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗 与细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)有关的恶性肿瘤的药物中的用途，
其中r\r2各自独立地表不氣、烧基、氛基、齒素、齒代烧基、轻基、烧氧基； Ar选自苯基，其中苯基可任选被一个或多个R3取代，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤 代烧基、轻基、烧氧基； 烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和 烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和 径基； 卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基； 卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状 饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状 饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代； 烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱 和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱 和烃基；其中各碳原子任选被氧取代。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，具有式（I)所示结构的化合物是如下化合 物任一： N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-苯甲酰胺（1-1) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4-氯苯甲酰胺（1-2) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4-氟苯甲酰胺（1-3)N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4_甲氧基苯甲酰胺（1-4) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4-三氟甲基苯甲酰胺（1-5) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2,6_二氯苯甲酰胺（1-6) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2,6_二氟苯甲酰胺（1-7) N-(3-(6-(2-5-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2, 6-二氯苯甲酰 胺（1-8) N-(3-(6-(2-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2, 6-二氯苯甲酰 胺（1-9)〇
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中药学上可接受的盐是化合物与盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙 酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成盐。
4. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，与CDK2有关的恶性肿瘤是黑色素瘤、肝 癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺 癌、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种具有式(I)所示结构的化合物在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)有关的恶性肿瘤的药物中的用途。研究表明，本发明的化合物及其药学上可接受的盐对CDK2具有良好的抑制活性，具有显著抑制人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549和人肝癌细胞SMMC-7721生长的活性，能够阻断肿瘤细胞细胞周期并促进其凋亡，可以用于多种恶性肿瘤的治疗。
【IPC分类】A61K31-519, A61P35-00
【公开号】CN104606197
【申请号】CN201410853312
【发明人】程智
【申请人】芜湖杨燕制药有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2014年12月31日