； (3) 所述聚酯嵌段选自聚D，L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸 酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1，4,8_三氧杂螺[4.6] - 9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者 上述各类聚酯的任何形式的共聚物； (4) 所述聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚 天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的共聚物； (5) 所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B 或B-g-A型的接枝共聚物，A(BA)"*B(AB) "嵌段构型的多嵌段共聚物以及n-arm-(BA)或 n-arm-(AB)构型的多臂嵌段共聚物，其中/?为2至10的整数； (6) 所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基，该端基是亲水的羟基、氨基、羧基、 咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者该端基是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、 芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
5. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述含碘小分子记作 I，其种类为下述结构式所示的化合物之一种：
6. 根据权利要求5所述的含碘小分子，其特征在于，所述的含碘小分子本身具有羧 基或者能够与酸酐反应的羟基基团，能够得到单羧酸或多羧酸修饰的含碘小分子，记作 I-(COOH)n, n=l-8 ;其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和邻苯二甲酸酐中的一 种。
7. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述的含碘的两亲性 嵌段共聚物由含碘小分子的羧基与两亲性嵌段共聚物的端基通过共价键相连得到。
8. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致凝胶，其特征在于，将含碘小分子记作I， 两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含碘两亲性嵌段共聚物具备以下结构： (1)以含碘小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-I-P型； (2) 嵌段共聚物两端各接一个含碘小分子，即I-P-I型； (3) 嵌段共聚物一端接一个含碘小分子，即P-I型； (4) 嵌段共聚物上接枝含碘小分子，即P-g-I型； (5) 多个嵌段共聚物通过含碘小分子进行扩链，即P-(I-P)"或I-(P-I) "型； (6) 含碘小分子为中心接枝多个嵌段共聚物，即n-arm-1-P型。
9. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述的溶媒为纯水、 注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其 它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
10. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述X射线显影的 热致水凝胶中还含有其他的两亲性的嵌段共聚物。
11. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述的嵌段共聚物 在热致水凝胶中的重量百分含量为3-40%。
12. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶的 pH介于2.5-8. 0之间。
13. 根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶还 加入有调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于〇. 01-15% ;调节剂选自糖、盐、羧甲基纤 维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温 40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚 乙二醇中的一种，或者其中几种的组合。
14. 一种如权利要求1-13之一所述的X射线显影的热致水凝胶的制备方法，其特征在 于选自下列之一： (1) 对于本身具有单羧基或多羧基的含碘小分子，直接通过化学反应与两亲性嵌段共 聚物上的功能端基共价相连，得到含碘的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌 段共聚物水溶液；溶解混匀后成为热致水凝胶，在_20°C或以下储存备用；使用前复溶、体 内注射； (2) 对于本身具有羟基的含碘小分子，先与酸酐反应，得到单羧基或多羧基修饰的含 碘小分子，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基共价相连，得到含碘的两 亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为热致水凝 胶,在-20°C或以下储存备用；使用前复溶、体内注射； 以上所述低温指低于聚合物体系的溶胶一凝胶转变温度；所制备的X射线显影的热致 水凝胶在温度高于溶胶一凝胶转变温度时能够热可逆形成凝胶。
15. 如权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶作为显影剂的应用。
16. 根据权利要求15所述的X射线显影的热致水凝胶的应用，其特征在于，所述热致水 凝胶经皮下、消化道黏膜下层、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋巴结及骨髓腔 内注射。
17. 如权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶在制备药物缓释载体、组织修复支 架、组织标志物或血管栓塞剂中的应用。
18. 根据权利要求17所述的X射线显影的热致水凝胶的应用，其特征在于，所述热致水 凝胶作为血管栓塞剂时，血管栓塞包括颅内动静脉畸形、动静脉瘘、静脉曲张、动脉性出血、 静脉性出血的栓塞；肝癌、多血性肝转移瘤、肾癌、肾上腺癌、盆腔内各种富血性恶性肿瘤、 颌面部恶性肿瘤、四肢、脊柱及骨盆恶性肿瘤脑膜瘤、鼻咽血管纤维瘤、肾脏平滑肌脂肪瘤、 骨巨细胞瘤、椎体血管瘤、症状性子宫肌瘤、肝血管瘤、脑膜瘤的肿瘤栓塞；脾功能亢进或巨 脾器官的栓塞。
【专利摘要】本发明属医用高分子材料技术领域，具体涉及一类X射线显影的热致水凝胶及其制备方法。该X射线显影热致水凝胶由含碘的两亲性嵌段共聚物和溶媒共同组成；其中，含碘的两亲性嵌段共聚物由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物通过共价键键合得到，其水体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变。本发明的热致水凝胶可通过注射的方式植入皮下、腹腔、关节腔以及人体其他特定部位，并且原位形成的水凝胶具有良好的X射线显影性能，能够通过X射线摄影技术对凝胶进行清晰定位和长期的跟踪观察。该热致凝胶也可作为药物缓释载体、组织修复支架、血管栓塞剂、组织标志物等，用于实现诊断和治疗的一体化。
【IPC分类】A61L27-50, A61K49-04, A61P35-04, A61K9-06, A61P35-00, A61L31-18, A61P1-00, A61P7-02, A61P9-14, A61L27-18, A61P7-04, A61L31-16, A61L31-06, A61K47-34, A61L27-52, C08G81-00
【公开号】CN104645356
【申请号】CN201510053193
【发明人】俞麟, 雷科文, 丁建东
【申请人】复旦大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月30日