50mg/天至 2000mg/天的剂量给予。在一个实施方案中，索拉非尼以范围为75mg/天至1500mg/天的剂 量给予。在一个实施方案中，索拉非尼以范围为IOOmg/天至1000 mg/天的剂量给予。在一 个实施方案中，索拉非尼以IOOmg/天的剂量给予。在一个实施方案中，索拉非尼以200mg/ 天的剂量给予。在一个实施方案中，索拉非尼以400mg/天的剂量给予。在一个实施方案中， 索拉非尼以600mg/天的剂量给予。在一个实施方案中，索拉非尼以800mg/天的剂量给予。 在一个实施方案中，索拉非尼以l〇〇〇mg/天的剂量给予。
[0136] 在一个实施方案中，罗米地辛的剂量为约0. 05mg/m2至5. 0mg/m 2且索拉非尼的剂 量为约Img/天至约1500mg/天。在另一个实施方案中，罗米地辛的剂量为约0. 5mg/m2至 2. 5mg/m2且索拉非尼的剂量为约IOOmg/天至约1000 mg/天。在又一个实施方案中，罗米地 辛的剂量为约2. 5mg/m2且索拉非尼的剂量为约SOOmg/天。在一个实施方案中，罗米地辛 和索拉非尼被同时给予所述癌症患者。在另一个实施方案中，罗米地辛在癌症患者用索拉 非尼预治疗之后给予所述患者。在一个实施方案中，所述癌症患者是黑色素瘤患者。
[0137] 在一个实施方案中，罗米地辛的剂量为约5mg/m2至15mg/m2且索拉非尼的剂量为 约Img/天至约1500mg/天。在另一个实施方案中，罗米地辛的剂量为约8mg/m 2至12mg/m2 且索拉非尼的剂量为约IOOmg/天至约1000 mg/天。在又一个实施方案中，罗米地辛的剂量 为约10mg/m2且索拉非尼的剂量为约SOOmg/天。在一个实施方案中，罗米地辛和索拉非尼 被同时给予所述癌症患者。在另一个实施方案中，罗米地辛在癌症患者用索拉非尼预治疗 之后给予所述患者。在一个实施方案中，所述癌症患者是黑色素瘤患者。
[0138] 在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制或防止对EGFR酪氨酸激酶抑制剂或 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf激酶抑制剂有抗性的耐药性存留细胞（DTP)增殖的方法， 包括使DTPs接触（i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和（ii)HDAC抑制剂。 在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂同时向 DTPs共同给予。在另一个实施方案中，将HDAC抑制剂给予用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或 B-Raf激酶抑制剂预治疗之后的DTPs。
[0139] 在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制或防止对EGFR酪氨酸激酶抑制剂 或B-Raf激酶抑制剂有抗性的耐药性扩增的存留细胞（DTEP)的集落形成的方法，包括使 DTEPs接触（i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和（ii)HDAC抑制剂。在一个 实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂同时向DTEPs共 同给予。在另一个实施方案中，将HDAC抑制剂给予用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激 酶抑制剂预治疗之后的DTEPs。
[0140] 在一个实施方案中，所述癌细胞、DTPs或DTEPs是任何来源的癌细胞。
[0141] 在一个实施方案中，所述癌细胞系是任何癌细胞系。在另一个实施方案中，所述癌 细胞系是黑色素瘤癌细胞系或非小细胞肺癌（NSCLC)细胞系。在一个实施方案中，所述黑 色素瘤癌细胞系是M14。在另一个实施方案中，所述NSCLC癌细胞系是HCC827。
[0142] 在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂是任何EGFR酪氨酸激酶抑制剂。适 合用于本文提供的方法中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、拉 帕替尼、阿法替尼、卡纳替尼、来那替尼、培利替尼、CP-724714、CUDC-101和WZ4002。在一个 实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。
[0143] 在一个实施方案中，B-Raf激酶抑制剂是任何B-Raf激酶抑制剂。适合用于本文 提供的方法中的B-Raf激酶抑制剂包括但不限于维罗非尼（PLX4032)、索拉非尼（AZ628)、 达拉非尼、PLX-4720、⑶C-0879、RAF-265和SB690885。在一个实施方案中，B-Raf激酶抑制 剂是维罗非尼。在另一个实施方案中，B-Raf激酶抑制剂是索拉非尼。
[0144] 用于本文提供的方法中的HDAC抑制剂包括但不限于曲古抑菌素 A(TSA)、伏林司 他（SAHA)、丙戊酸（VPA)、罗米地辛和MS-275。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地 辛。
[0145] 在一个实施方案中，细胞用足够浓度的（i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶 抑制剂和（ii)HDAC抑制剂进行治疗以将该细胞杀死。在一个实施方案中，足够浓度的（i) EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂和（ii)HDAC抑制剂用于防止细胞生长。在一 个实施方案中，所述细胞是DTPs。在另一个实施方案中，所述细胞是DTEPs。在一个实施方 案中，所述细胞是在癌症患者中。
[0146] 在一个实施方案中，在本文提供的方法中，罗米地辛以范围为约0.0 lnM至约 IOOnM的浓度使用。在另一个实施方案中，罗米地辛的浓度范围为约0.1 nM至约10nM。在 另一个实施方案中，罗米地辛的浓度范围为约〇. 5nM至约5nM。在一个实施方案中，罗米地 辛的浓度为约 〇. InM、约 0. 5nM、约 InM、约 I. 5nM、约 2. OnM、约 2. 5nM、约 3. OnM、约 3. 5nM、约 4. OnM、约 4. 5nM 或约 5. OnM。
[0147] 在一个实施方案中，在本文提供的方法中，细胞在0天至45天的时间周期内用所 述罗米地辛进行治疗。在一个实施方案中，所述细胞在所述45天循环的每三天用所述罗米 地辛进行治疗。在一个实施方案中，所述细胞在所述45天循环的在第0天、在第3天、在第 6天、在第9天、在第12天、在第15天、在第18天、在第21天、在第24天、在第27天、在第 30天、在第33天、在第36天、在第39天、在第42天和在第45天用所述罗米地辛进行治疗。 在一个实施方案中，所述细胞在所述45天循环的在第0天、在第3天、在第6天、在第9天、 在第15天、在第27天、在第33天和在第45天用所述罗米地辛进行治疗。在一个实施方案 中，所述细胞是在癌症患者中。
[0148] 在一个实施方案中，细胞用药物治疗。在一个实施方案中，所述药物是EGFR酪氨 酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。在一个实施 方案中，所述细胞是在癌症患者中。
[0149] 在一个实施方案中，厄洛替尼的浓度为约0. 1 μ M至约50 μ M。在一个实施方案中， 厄洛替尼的浓度为约0.5 μΜ至约25 μΜ。在一个实施方案中，厄洛替尼的浓度为约IyM 至约5 μΜ。在一个实施方案中，厄洛替尼的浓度为约1 μΜ、约2 μΜ、约3 μΜ、约4 μΜ或约 5 μΜ〇
[0150] 在一个实施方案中，所述药物是B-Raf激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述 B-Raf激酶抑制剂是维罗非尼。在另一个实施方案中，所述B-Raf激酶抑制剂是索拉非尼。 在一个实施方案中，所述细胞是在癌症患者中。
[0151] 在一个实施方案中，维罗非尼或索拉非尼的浓度为约0. 1 μΜ至约50 μΜ。在一个 实施方案中，维罗非尼或索拉非尼的浓度为约〇. 5 μ M至约25 μ Μ。在一个实施方案中，维罗 非尼或索拉非尼的浓度为约1 μ M至约5 μ Μ。在一个实施方案中，维罗非尼或索拉非尼的浓 度为约1 μΜ、约2 μΜ、约3 μΜ、约4 μΜ或约5 μΜ。
[0152] 在一个实施方案中，在本文提供的方法中，细胞在0天至45天的时间周期内用药 物进行治疗。在一个实施方案中，所述药物是厄洛替尼、维罗非尼或索拉非尼。在一个实施 方案中，细胞在所述45天循环的每三天用厄洛替尼、维罗非尼或索拉非尼进行治疗。在一 个实施方案中，所述细胞在所述45天循环的在第0天、在第3天、在第6天、在第9天、在第 12天、在第15天、在第18天、在第21天、在第24天、在第27天、在第30天、在第33天、在 第36天、在第39天、在第42天和在第45天用厄洛替尼、维罗非尼或索拉非尼进行治疗。 在一个实施方案中，细胞在所述45天循环的在第0天、在第3天、在第6天、在第9天、在第 15天、在第27天、在第33天和在第45天用维罗非尼或索拉非尼进行治疗。在一个实施方 案中，细胞在所述45天循环的在第0天、在第3天、在第6天、在第9天、在第15天、在第19 天、在第22天和在第27天用厄洛替尼进行治疗。在一个实施方案中，所述细胞是在癌症患 者中。
[0153] 在一个实施方案中，在本文提供的方法中，细胞用所述罗米地辛和药物的组合进 行治疗。在一个实施方案中，所述药物和HDAC抑制剂同时向所述细胞共同给予。在另一个 实施方案中，将HDAC抑制剂给予用所述药物预治疗之后的细胞。在一个实施方案中，所述 药物是厄洛替尼。在另一个实施方案中，所述药物是维罗非尼。在又一个实施方案中，所述 药物是索拉非尼。在一个实施方案中，所述细胞是在癌症患者中。
[0154] 在一个实施方案中，细胞在所述45天循环的在第0天、在第3天、在第6天、在第9 天、在第15天、在第19天、在第22天和在第27天用浓度为约0. 5nM至约5nM的所述罗米 地辛与浓度为约1 μΜ至约5 μΜ的厄洛替尼的组合进行治疗。在一个实施方案中，厄洛替 尼和罗米地辛被同时加入到细胞中。在另一个实施方案中，罗米地辛在用厄洛替尼预治疗 之后加入到细胞中。在一个实施方案中，所述细胞是非小细胞肺癌细胞系HCC827或非小细 胞肺癌细胞。在一个实施方案中，所述细胞是在癌症患者中。
[0155] 在一个实施方案中，所述细胞在所述45天循环的第0天、第3天、第6天、第9天、 第15天、第27天、第33天和第45天用浓度为约0. 5ηΜ至约5ηΜ的罗米地辛与浓度为约 1 μΜ至约5 μΜ的维罗非尼的组合进行治疗。在一个实施方案中，维罗非尼和罗米地辛被同 时加入到细胞中。在另一个实施方案中，罗米地辛在用维罗非尼预治疗之后加入到细胞中。 在一个实施方案中，所述细胞是黑色素瘤细胞系Μ14或黑色素瘤细胞。在一个实施方案中， 所述细胞是在癌症患者中。
[0156] 在一个实施方案中，所述细胞在所述45天循环的第0天、第3天、第6天、第9天、 第15天、第27天、第33天和第45天用浓度为约0. 5ηΜ至约5ηΜ的罗米地辛与浓度为约 1 μΜ至约5 μΜ的索拉非尼的组合进行治疗。在一个实施方案中，索拉非尼和罗米地辛被同 时加入到细胞中。在另一个实施方案中，罗米地辛在用索拉非尼预治疗之后加入到细胞中。 在一个实施方案中，所述细胞是黑色素瘤细胞系Μ14或黑色素瘤细胞。在一个实施方案中， 所述细胞是在癌症患者中。
[0157] 组合物
[0158] 本文提供的是药物组合物，其包含作为活性成分的罗米地辛，包括对映异构体、对 映异构体的混合物、两种或两种以上非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或两种以上 互变异构体的混合物或其同位素变体；或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；以 及药学上可接受的溶媒、载体、稀释剂或赋形剂，或其混合物。
[0159] 合适的赋形剂是本领域技术人员众所周知的，本文提供了合适赋形剂的一些非限 制性实例。某种特殊的赋形剂是否适合掺入到药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的诸 多因素，包括但不限于给药方法。例如，口服剂型（例如片剂）可含有不适合用于胃肠外剂 型的赋形剂。某种特殊的赋形剂的适当性可能也取决于剂型中的具体活性成分。例如，有 些活性成分的分解可能因有些赋形剂例如乳糖或当暴露于水而加速。包含伯胺或仲胺的活 性成分对这样的加速分解特别敏感。因此，本文提供的是含有极少量的（如果有的话）乳 糖、其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文所用的，术语"无乳糖"意指存在的乳糖 量（如果有的话）不足以明显地增加活性成分的降解速率。在一个实施方案中，无乳糖组 合物包含本文提供的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在另一个实施方案中，无乳糖剂 型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
[0160] 包含罗米地辛的药物组合物可配制成各种剂型供口服和胃肠外给药用。
[0161] 在一个实施方案中，所述药物组合物在用于口服给药的剂型中提供，其包含罗米 地辛，包括对映异构体、对映异构体的混合物、两种或两种以上非对映异构体的混合物、互 变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或其同位素变体；及其药学上可接受的盐、 溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0162] 在另一个实施方案中，所述药物组合物在用于胃肠外给药的剂型中提供，其包含 罗米地辛包括对映异构体、对映异构体的混合物、两种或两种以上非对映异构体的混合物、 互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或其同位素变体；及其药学上可接受的 盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0163] 本文提供的药物组合物可以在单位剂型（unit-dosage form)或复合剂型 (multiple-dosage form)中提供。如本文所用的单位剂型是指适合于给予人和动物对象并 进行独立包装的物理上分散的一种单位，正如本领域已知的。每个单位剂量含有预定量的 足以产生所需治疗效果的活性成分，以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂型的实例包括 安瓿剂、注射器及独立包装的片剂和胶囊剂。例如，IOOmg单位剂量含有在包装片剂或胶囊 剂中的约IOOmg的活性成分。单位剂型可以按分数或其倍数给予。复合剂型是在分离的单 位剂型中给予的包装成单一容器的多份相同的单位剂型。复合剂型的实例包括片剂或胶囊 剂的一小瓶、一大瓶，或以品脱或加仑为单位的一大瓶。
[0164] 本文提供的药物组合物可给予一次，或者在一定时间间隔给予多次。应当理解，治 疗的精确剂量和持续时间可随着待治疗患者的年龄、体重和病症而变化，并且可以使用已 知的试验方案凭经验得出，或者从体内（in vivo)或体外（in vitro)试验数据或诊断数据 外推得出。还应当理解，对于任何特殊的个体，具体的剂量方案应当根据个体的需要及管理 或监督制剂给药的人员的职业判断，随时间作出调整。
[0165] A. 口服给药
[0166] 本文提供的口服给药用的药物组合物可以在用于口服给药的固体、半固体或液体 剂型中提供。如本文所用的，口服给药也包括口颊（buccal)、舌和舌下给药。合适的口服剂