乙稀酯、聚丁酸乙稀酯，聚甲基丙稀酸酯类，包括丙稀 酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，以及氨甲基丙烯酸酯共聚物，因此包括可商业购买的分 散体如 K.ollicoar，MAE30DP 、 EudragitRRL30D、 Eudragit K：NE30D，和 EudragitPRS30D。
[0092] 适于延迟释放的药学上可接受的载体是有助于在下胃肠道中释放化合物A或基 本阻碍化合物A在上胃肠道中释放的任何载体。
[0093] "适于延迟释放的药学上可接受的载体"包括一种或多种有助于延迟释放化合物A 的赋形剂。这样的赋形剂包括聚合物或非聚合物化合物，优选聚合物化合物。这样的赋形 剂可以是pH依赖性的或pH非依赖性的；优选使用pH依赖性化合物。这些赋形剂包括纤维 素衍生物、丙烯酸衍生物、马来酸共聚物、聚乙烯基衍生物以及类似物。
[0094] 纤维素衍生物包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、 醋酸纤维素马来酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯（cellulose acetate trimelliate)、苯甲酸 纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤 维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯以及类似物。
[0095] 丙烯酸衍生物包括苯乙烯、丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯、丙烯酸共聚物、丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共 聚物（如商品名：EudragitAL loo和EudragiC S)、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸乙酯共 聚物（如商品名：Eudragit L? -100-55)、丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丙烯酸辛酯共聚物以及 类似物。
[0096] 基于马来酸共聚物的聚合物包括醋酸乙烯酯马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸酐共 聚物、苯乙烯马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚马来酸酐共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、乙 烯基丁基醚马来酸酐共聚物、丙烯腈、丙烯酸甲酯马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯苯乙烯马来 酸酐共聚物以及类似物。
[0097] 基于聚乙烯衍生物的聚合物包括聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙缩醛邻苯二甲 酸酯、聚乙稀丁酸酯邻苯二甲酸酯（polyvinyl butylate phthalate)、聚乙稀乙酰乙酸邻 苯二甲酸酯（polyvinylacetoacetal phthalate)以及类似物。
[0098] 药物组合物可另外含有赋形剂如选自已知的F.D.&C.以及D.&C染料、二氧化钛以 及类似物的着色剂。
[0099] 将根据本发明的药物组合物给予哺乳动物的优选给药途径为非肠胃外途径，最优 选口服途径，但可替换地直肠内途径也可以用于给予组合物。
[0100] 本发明无任何其药物学上可接受的载体的药物组合物也形成了本发明的部分。
[0101] 可以以任何合适的形式如片剂、胶囊、粉剂、口服溶液、悬浮液、直肠凝胶、直肠泡 沫、直肠灌肠剂或直肠栓剂等获得本文所描述的药物组合物。
[0102] 本发明的另一实施方式提供了制备本发明的低剂量药物组合物的方法。
[0103] 根据本发明的组合物可以通过本领域已知的任何方法例如通过将化合物A与药 学上可接受的载体混合来制备。可替换地，可以采用湿法制粒或干法制粒技术用于制备根 据本发明的组合物。
[0104] 可选地，本发明的组合物可以制备成基于基质的制剂，其中化合物A分散在基质 内。可替换地，含有化合物A的颗粒可以用合适的药学上可接受的载体涂覆。颗粒的类型 包括颗粒剂（granule)、丸剂、迷你片、微粒或珠。
[0105] 作为本领域已知的可由技术人员制备直肠组合物。
[0106] 本发明的另一种实施方式提供通过给予本发明的药物组合物在哺乳动物中治疗 IBD方法。
[0107] 本发明的另一个实施方式提供化合物A用于制备根据本发明的低剂量药物组合 物的应用。
[0108] 根据本发明的低剂量药物组合物可以一天给药一次或一天给药两次以达到治疗 效果。优选地，根据本发明的低剂量药用组合物一天两次给药以实现治疗效果。
[0109] 根据本发明的包含化合物A的低剂量药物组合物可进一步包括适用于治疗IBD的 其他药剂，包括免疫调节剂或抗炎药物。可替换地，药物组合物可以与适用于治疗IBD的其 他药剂（包括免疫调节剂或抗炎药物）一起给予。
[0110] 根据本发明的发明可以由以下不被解释为限制本发明的范围的实施说明：
[0111] 实施例la:
[0114] 将微晶纤维素（MCC)、甘露醇、葡甲胺和乙醇酸淀粉钠（SSG)与化合物A -起过筛 并在快速混合制粒机（Rapid Mixer Granulator) (RMG)中干混10分钟，然后在RMG中用水 制粒。将颗粒在流化床干燥器（FBD)中在60-70°C下干燥后，使用震荡制粒机（oscillating granulator)整治颗粒尺寸，然后将其在康塔掺混机（conta blender)中混合约5分钟。将 这些颗粒与MCC、甘露醇和SSG的混合物掺混，用于组合物i和ii。使用康塔掺混机将得 到的掺混物用硬脂酸镁润滑约5分钟，然后在旋转压缩机中压缩以形成片剂。将密封涂覆 HPMC、HPC、滑石和二氧化钛水溶液施加在制得的片剂上。对于组合物iii按照类似的操作。
[0115] 实施例1b :
[0116]
[0117] 将微晶纤维素（MCC)、甘露醇、葡甲胺和乙醇酸淀粉钠（SSG)与化合物A -起过筛 并在快速混合制粒机（Rapid Mixer Granulator) (RMG)中干混10分钟，然后在RMG中用水 制粒。将颗粒在流化床干燥器（FBD)中在60-70°C下干燥后，使用震荡制粒机整治颗粒尺 寸，然后将其在康塔掺混机中混合约5分钟。将这些颗粒与MCC、甘露醇和SSG的混合物掺 混，用于组合物i和ii，而与SSG掺混仅用于组合物iii。使用康塔掺混机将得到的掺混物 用硬脂酸镁润滑约5分钟，然后在旋转压缩机中压缩以形成片剂。将密封涂覆HPMC、HPC、滑 石和二氧化钛水溶液施加在制得的片剂上，进一步把包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 (1 :1)分散体30%、丙二醇和滑石粉的肠溶衣涂覆其上。将制备的片剂存储在HDPE瓶中。
[0118] 根据实施例1b制备的片剂的体外溶出曲线在37°C下在具有pH5的900mL的禁食 状态模拟肠液（Fasted State Simulated Intestinal Fluid)，即 50mM 醋酸钠 /FaSSIF 中进 行测试。为了模拟体内状态，在具有pH5带有酶如FaSSIF的模拟肠液中检测溶解。FaSSIF 或禁食状态模拟肠液是按照USP制备的。还评价了在较低pH如0.1 N HCl的体外溶出度。 结果总结在表1中：
[0119] 表 1
[0120]
[0121] 上述给出的表1中的结果表明，根据本发明的组合物在酸性pH下基本不溶，尤其 是在pH低于5,且组合物在下胃肠道中即pH5以上将释放化合物A。
[0122] 实施例2.直肠内组合物
[0124] 实施例3 :制备TNBS诱导的结肠炎模型
[0125] 用TNBS (2, 4, 6-三硝基苯磺酸）诱导的结肠炎动物是已建立用于IBD的模型。雄 性BALB/c小鼠禁食16小时，并在异氟醚（isoflurane)麻醉剂后在软质聚乙烯导管的帮助 下，在肛门内4cm直肠给予0.1 ml TNBS溶液（50 %乙醇中含I. 5mg TNBS)。在给予TNBS后， 立刻将小鼠以头向下的位置垂直保持另外45-60秒，以确保TNBS溶液在动物结肠中的滞留 和分布。（Fiorucci et al，Immunity, 2002 ;Vol. 17 ;769-780)
[0126] 实施例4 :化合物A在TNBS诱导的结肠炎模型的药代动力学评价（腹膜内（IP)给 药和口服给药（PO)给药）
[0127] 将包含化合物A的药物组合物以化合物A lmg/kg每天两次的剂量，以lOml/kg 的用药体积通过腹膜内途径和口服途径给予具有TNBS诱导的结肠炎的小鼠（如按照实施 例3所获得的）。用药在诱导TNBS结肠炎的前一天（第-1天）开始。在给予第五剂量前 (Omin)以及在给予第五剂量后的各个时间点收集处理过的动物的血液样品。血样在收集的 1小时内以4000rpm在4°C离心10min，并分离血浆。针对化合物A的水平利用LC-MS/MS方 法对这些血衆样品进行分析。通过非隔室分析方法使用Phoenix WinNolin版本6. 2计算 化合物A的药代动力学参数。药代动力学结果总结在表2中。
[0128] 表 2
[0130] 实施例5 :化合物A的药物组合物在TNBS诱导的结肠炎模型中的效果（口服（PO) 给药）
[0131 ] 将包含化合物A的药物组合物以化合物A lmg/kg每天两次的剂量，以lOml/kg的 用药体积口服给予具有TNBS诱导的结肠炎的小鼠（如按照实施例3所获得的）。用药在 诱导TNBS结肠炎的前一天（-1天）开始。在治疗6天的动物（从第-1天到第4天）中建 立与治疗相关中的体重损失衰减、提高的疾病活动性指数（DAI，合成分数从0到最大12,考 虑体重损失、粪便的一致性，以及粪便中存在或不存在潜血）、更健康的结肠（肉眼检查分 数）以及存活率，来检查化合物A的效果。每天监测体重，在第2天和第4天捕获DAI，而基 于结肠损伤的程度对结肠损伤（肉眼检查分数和组织病理学分数）进行评分。在研究完成 后，在福尔马林固定的结肠组织切片中，用苏木精和曙红染色，在IOX放大率下使用Leica? DM2500显微镜进行对结肠损伤的组织病理学评价。安慰剂组给予不含化合物A的类似组合 物。结果在图la-ld(*p〈0. 05对比安慰剂/载体{不含化合物A的组合物})、图5和图8 中给出。
[0132] 观察：表2的数据清楚地表明在化合物A的相同剂量，发现口服给药与IP给药相 比提供显著的较低全身浓度，但仍发现口服剂量有效（图la-ld)。图1、图5和图8的结果 表明，化合物A的组合物在患病动物中通过提高疾病活动性指数、衰减结肠损伤程度、