一种用于抑制肝细胞癌的药物的制作方法_3

文档序号:9548872阅读:来源:国知局
性肝炎或肝硬 化(病毒性、醇性、脂肪肝、非醇性),本发明能够适合在起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性 肝炎的肝细胞癌中使用,更适合在起因于肝炎病毒的肝细胞癌(优选肝炎病毒阳性肝细胞 癌)中使用,更加适合在起因于选自乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中的1种以上的病毒的 肝细胞癌(优选选自乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中的1种以上的病毒阳性的肝细胞癌) 中使用,特别适合在起因于乙型肝炎病毒的肝细胞癌(优选乙型肝炎病毒阳性的肝细胞 癌)中使用。如在后述实施例中所具体公开的那样,明确了本发明的药物对起因于乙型肝 炎病毒等肝炎病毒的肝细胞癌治疗后的患者发挥优异的复发抑制作用,预后被改善。因此, 本发明的药物能够特别适合作为用于起因于乙型肝炎病毒等肝炎病毒的肝细胞癌治疗后 的复发抑制的药物而使用。
[0052] 另外,由于本发明的药物能够抑制肝细胞癌治疗后的复发,因此能够避免在复发 肝癌的再治疗中的再次侵袭,本发明的药物能够适合作为用于肝细胞癌治疗后的复发抑制 的药物而使用。
[0053] 在本发明的药物中,除了非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和苏氨酸或其 盐或它们的溶剂合物以外,还可以组合施用"其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物"。
[0054] 在本发明中,作为"其它氨基酸",例如,可以列举甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨 酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、 脯氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等苏氨酸以外的氨基酸,可以组合这些氨基酸的1种或2 种以上。其中,甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、 组氨酸和脯氨酸优选作为本发明中的其它氨基酸。其它氨基酸可以是D体、L体和其混合 物的任意1种,但优选L体。
[0055] 在本发明中,可以使用其它氨基酸的盐,作为该盐,可以使用与苏氨酸同样的盐。 另外,可以使用其它氨基酸或其盐的溶剂合物,其可以使用与苏氨酸同样的盐的溶剂合物。
[0056] 在组合使用多种其它氨基酸时,各种其它氨基酸的盐和溶剂合物的种类既可以相 同也可以不同。另外,其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物是公知的,可以由公知的方法制 造,此外,也可以使用市售的其它氨基酸。
[0057] 在本发明中,在进一步组合施用其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物时,也可以 使用至少含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物以及其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物 的组合物。
[0058] 作为该组合物,具体而言,例如可以列举如下:
[0059] (1)在2. 0质量份苏氨酸以外,含有0. 4质量份丝氨酸、0. 9质量份脯氨酸、0. 04质 量份半胱氨酸盐酸盐水合物(作为半胱氨酸为〇. 03质量份)、0. 8质量份甘氨酸、0. 75质量 份丙氨酸、〇. 2质量份蛋氨酸、0. 1质量份苯丙氨酸、0. 08质量份色氨酸、0. 8质量份赖氨酸 盐酸盐(作为赖氨酸为〇. 65质量份)、盐酸组氨酸0. 64质量份(作为组氨酸为0. 48质量 份)和0. 73质量份精氨酸盐酸盐(作为精氨酸为0. 6质量份)的组合物。
[0060] 该组合物可以以公知的方法作为口服制剂制造,还可以作为非口服制剂制造,也 可以使用市售品。
[0061] 在本发明中优选的是,可以例举在含有2. Ow/v%苏氨酸以外,还含有0. 4w/v%丝 氨酸、0. 9w/v%脯氨酸、0. 04w/v%半胱氨酸盐酸盐水合物(作为半胱氨酸为0. 03w/v% )、 0· 8w/v%甘氨酸、0· 75w/v%丙氨酸、0· 2w/v%蛋氨酸、0· lw/v%苯丙氨酸、0· 08w/v%色氨 酸、0· 8w/v%赖氨酸盐酸盐(作为赖氨酸为0· 65w/v% )、0· 64w/v%盐酸组氨酸(作为组氨 酸为0· 48w/v% )、0· 73w/v%精氨酸盐酸盐(作为精氨酸为0· 6w/v% )这些其它氨基酸的 非口服用组合物(非口服制剂)。
[0062] (2)在5. O质量份苏氨酸以外,含有0. 526质量份赖氨酸盐酸盐、0. 233质量份异 亮氨酸、〇. 315质量份精氨酸盐酸盐、0. 1023质量份盐酸组氨酸和0. 1256质量份色氨酸的 组合物。
[0063] 该组合物可以以公知的方法制作为口服制剂制造,还可以作为非口服制剂制造, 也可以使用市售品。
[0064] 在本发明中优选的是,可以例举每1包(50g)中,除了 5.0g苏氨酸以外,含有 0. 526g赖氨酸盐酸盐、0. 233g异亮氨酸、0. 315g精氨酸盐酸盐、0. 1023g盐酸组氨酸和 0. 1256g色氨酸的组合物。
[0065] (3)在4032质量份苏氨酸以外,含有974质量份赖氨酸盐酸盐、117质量份蛋氨 酸、117质量份苯丙氨酸、56质量份色氨酸、306质量份组氨酸、1647质量份精氨酸、108质量 份精氨酸盐酸盐、978质量份丙氨酸、430质量份甘氨酸、522质量份脯氨酸、257质量份丝氨 酸的组合物。
[0066] 该组合物可以以公知的方法作为口服制剂制造,还可以作为非口服制剂制造,也 可以使用市售品。
[0067] 在本发明中优选的是,可以例举每1包(80g)中,除了 4032mg苏氨酸以外,含有 974mg赖氨酸盐酸盐、117mg蛋氨酸、117mg苯丙氨酸、56mg色氨酸、306mg组氨酸、1647mg精 氨酸、108mg精氨酸盐酸盐、978mg丙氨酸、430mg甘氨酸、522mg脯氨酸、257mg丝氨酸的复方 内用剂。
[0068] 本发明组合药物的形态没有特别限定,具体而言,例如可以列举以下的(I )、 (II )形态。
[0069] ( I )共同含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们 的溶剂合物这两种成分的单一制剂(复方制剂)的形态。
[0070] ( II )用于分别施用含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其 盐或它们的溶剂合物的制剂的组合的药盒制剂的形态。
[0071] 另外,在该(II )相关的形态时,可以同时施用各制剂,或者隔开适当的时间间隔 分别施用,可以采用适当的施用计划,以达到所希望的抑制肝细胞癌的效果。在用于分别施 用含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制 剂的组合的药盒制剂的形态中,也可以作为在单一包装中含有两种制剂的组合的药盒制剂 提供。
[0072] 本发明的药物的施用途径没有特别限定,可以是口服或非口服的任意1种。在上 述(II )相关的形态中,也可以将一者制成口服制剂,将另一者制成非口服制剂。作为口服 制剂,例如,可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。作为非口服制剂,例如,可以列 举注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、皮肤外用剂、滴眼剂、滴鼻剂等。这些施用形态中,优 选的施用形态是口服制剂,特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。
[0073] 口服制剂、非口服制剂可以使用公知的制剂添加物,例如,可以使用基于第15改 正日本药局方的制剂总则等中记载的公知方法制造。
[0074] 本发明的药物施用量没有特别限定,可以根据患者的年龄、体重、症状、施用形 态、施用次数等各种条件适当增减施用量,在非环式类视黄醇是培瑞维A酸时,例如,对成 人,将培瑞维A酸作为游离体每1日施用IOmg~10g,优选施用IOOmg~5g,更优选施用 300mg~Ig,特别优选施用500mg~900mg,将苏氨酸游离体,每1日施用Ig~50g,优选施 用5g~35g,更优选施用IOg~30g。上述施用量既可以1日次施用,也可以分为多次施用。 [0075] 另外,作为其它实施方式,本发明提供以抑制肝细胞癌为目的,用于与苏氨酸或其 盐或它们的溶剂合物组合施用,含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物。该实施方 式的药物是含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物作为活性成分,以抑制肝细胞癌 为目的,与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物同时或不同时施用的药物。作为该实施方式的 药物的具体方式,例如,可以列
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