可降解的止血剂组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种止血剂组合物，该止血剂组合物能够在人体或动物体内安全地逐 渐完全降解，并因此能被医师在手术过程之后W及在手术过程中用于阻止血液流动并促进 愈合。
【背景技术】
[0002] 用于治疗正渗出血液和/或其它体液的人体或动物体之中或之上的生理目标部 位处的伤口或其它开口中的止血剂材料已知晓了一段时间。运些止血剂材料起到吸收血 液和/或其它体液并还阻止它们从身体内流出的作用。用于运种应用的止血剂材料被描 述于例如MedTrade产品有限公司的W0 2009/130485和W0 2012/123728,并且W商品名 Celox?进行市售。
[0003] 通常用作止血剂材料的一种材料是壳聚糖。壳聚糖是已知的止血剂材料，并且是 来自贝类加工处理的固体废物的衍生物，并且能够从真菌培养物中提取出。它是不溶于水 的阳离子聚合物材料。
[0004] 有许多不同类型的壳聚糖可用作具有不同止血特性的止血剂材料。不同类型的壳 聚糖可具有不同的分子量、不同的脱乙酷程度、不同的两个单体排列、不同的手性形式，或 者它们可衍生自不同的物种或来源（和真菌），或者可在制备过程中已被区别处理。运些差 异中的每一种均能影响各壳聚糖材料的溶解度水平和聚合物结构，并因此提供具有不同止 血性质的不同壳聚糖材料。 阳〇化]在手术过程中，控制出血是必要且关键的。控制出血的目的基本上是使失血最少， 反过来，失血最少可W缩短在手术室中的手术时间，并最终降低术后并发症。为此在手术中 大量使用止血剂组合物，但在手术结束时当缝合患者切口时必须将其除去。
[0006] 然而，仍然需要一种止血剂组合物，该止血剂组合物能够在手术过程之后或手术 过程中在人体或动物体内安全地使用，并且随后能够允许保留在体内W促进术后愈合。在 规定的时间内在体内可安全地吸收的止血剂组合物是有益的，因为运将省去在缝合患者之 前除去产品的需要，并且允许止血剂组合物保留在体内W降低术后再出血的可能性。此外， 运种可吸收可降解的止血剂组合物将不需要另外的手术来除去止血剂。之前从未开发过用 于术后应用的运样可降解的止血剂组合物。
【发明内容】
[0007] 因此，根据本发明提供了一种止血剂组合物，所述止血剂组合物包括壳聚糖盐或 壳聚糖衍生物，其中，所述止血剂组合物是纤维形式的，并且能够在约30天内在人体或动 物体内完全降解。
[0008] 本文中"止血剂"是指当接触血液或其它体液时能够产生使出血停止或减少的凝 块或栓的任何试剂。
[0009] 本文中术语"壳聚糖衍生物"是指根据需要可具有不同的脱乙酷百分比的部分脱 乙酷化的甲壳素。典型地，适合于本发明中使用的部分脱乙酷化的甲壳素具有高于约50% 的脱乙酷化度、更通常具有高于约75%的脱乙酷化度，并且最通常具有高于约85%的脱乙 酷化度。
[0010] 也被包含在本文中的术语"壳聚糖衍生物"内的是壳聚糖与其它化合物的反应产 物。运样的反应产物包括但不限于：簇甲基壳聚糖、径基下基甲壳素、N-酷基壳聚糖、0-酷 基壳聚糖、N-烷基壳聚糖、0-烷基壳聚糖、N-亚烷基壳聚糖、0-横酷基壳聚糖、硫酸化壳聚 糖、憐酸化壳聚糖、硝化壳聚糖、碱性甲壳素、碱性壳聚糖或具有壳聚糖的金属馨合物等等。 本发明的止血剂组合物在它引入体内后将通常在约1天至不超过约30天之内、更通常在约 4天后在该范围内、更加通常在约7天后在该范围内或在约10天后在该范围内，在人体或动 物体内完全降解。由于上述止血剂组合物将通常在约24小时内，更通常在约4天内，或者 甚至在约7天内不被完全降解，运允许止血剂组合物在手术过程之后或在伤口缝合之后在 人体或动物体内保留足够长时间，使得它可有助于防止或降低在生理目标部位发生任何再 出血，并且也有助于愈合过程。降解过快潜在地导致后期再出血和限制止血剂组合物在协 助术后愈合过程中的效果。例如，在手术过程之后或伤口缝合之后约7天，该止血剂组合物 可W仍然存在于体内，但随后将在30天后完全降解。
[0011] 本发明的止血剂组合物将通常还含有生理上可接受的酸。酸相对于壳聚糖的比例 是影响本发明止血剂组合物降解性能的重要因素。通常，如果在止血剂组合物中酸的量小 于止血剂组合物重量的约20 %，诸如在MedTrade产品有限公司的W0 2009/130485中，降解 时间大于30天。高于30天的降解时间将意味着本发明的产品将落入不同的医疗法规和安 全类别中。相反，如果酸的比例大于止血剂组合物重量的约70 %，则在与血液接触时止血剂 组合物通常快速溶解，失去其胶凝性能，并且因为它降解太快，它也失去了它成为有效止血 剂的能力。
[0012] 除了可选地除去任何溶剂W干燥组合物（通常在不超过40°C的溫度下完成）之 夕F，本发明中使用的壳聚糖盐或壳聚糖衍生物不需要经受任何热处理。在组合物干燥后，不 必要进行任何热处理。运是因为，使组合物经受热处理将赋予止血剂组合物不需要的增加 的不溶性和凝聚性，运将导致降解性能降低的止血剂组合物，从而导致在30天内无法在体 内充分降解。
[0013] 根据本发明的另一个实施方式，上述止血剂组合物将通常具有小于约20g/g的吸 收量，更通常小于约15g/g的吸收量。小于约20g/g的吸收量是指止血剂组合物的纤维对 于每克组合物将吸收小于20g的流体，通常每克组合物将吸收约15~18g的流体。
[0014] ColoplastA/S公司的US2005/058694描述了一种伤口护理装置，包括纤维形式 的壳聚糖，该装置在吸收流体后具有高度的凝聚性，从而能够从伤口处W-整块除去伤口 敷料。运种伤口护理装置仅外用于人体或动物体上，因为其中的壳聚糖纤维由于在壳聚糖 干燥之后进行了 60°C~250°C的热处理而基本不溶于水，因此不能在30天内在人体或动物 体内降解。运些壳聚糖纤维也具有高于20g/g的吸收水平。
[0015] 本发明的止血剂组合物在正常体溫（37°C)下有效地工作。
[0016] 根据本发明的一个实施方式，上述止血剂组合物可W与其它生理上安全的材料 (诸如，例如氧化纤维素或胶原等）共混。可W与止血剂组合物结合的其它合适的安全可降 解材料对本领域技术人员来说是显而易见。
[0017] 根据本发明的一个实施方式，上述止血剂组合物由壳聚糖盐或壳聚糖衍生物与生 理上可接受的酸组成。在本实施方式中，该止血剂组合物没有使用载体材料。
[0018] 生理上可接受的酸通常W大于止血剂组合物重量的约20%至约70%的量存在， 更通常W止血剂组合物重量的约25%至约65%的量存在，更通常W止血剂组合物重量的 约30%至约60%的量存在，更通常W止血剂组合物重量的约30%至约40%的量存在。然 而，止血剂组合物重量的约35%、45%、50%和55%的酸含量也被设想在本发明的范围之 内。
[0019] 应当认识到，所需降解速率的最佳酸量可随簇酸不同而变化，随不同的酸量而变 化，并且也随上面详述的壳聚糖的等级和类型不同而变化。
[0020] 可W使用的酸的实例包括但不限于有机酸和/或无机酸，包括：簇酸，W及单价 酸、二价酸或多价酸。可使用的簇酸的实例包括但不限于：甲酸、乙酸、抗坏血酸、面乙酸 (诸如氣乙酸或氯乙酸）、丙酸、丙締酸（propenoicacid)、乳酸、班巧酸、丙締酸（acirlic acid)、乙醒酸、丙酬酸或径基丙酸/下酸。更通常地，所使用的酸是选自乳酸、乙酸和班巧 酸中的一种或多种酸。最通常地，所使用的酸包括乳酸和/或乙酸，特别是乳酸。无机酸的 非限制性实例包括选自盐酸和硫酸中的一种或多种。使用人体或动物体内已经存在的酸因 为其降解而有利于促进止血剂组合物的生物可接受性。
[0021] 如上所述，上述止血剂组合物中存在的酸量能够显著影响组合物的降解性能，并 且也由待使用的止血剂组合物的形式决定。
[0022] 本发明的止血剂组合物是纤维形式的。本文中纤维形式是指，壳聚糖由所需尺寸 的纤维构成，并且使其形成织物或垫W备使用。织物或垫可W是纺织或非纺织的。
[0023] 通常，纤维具有约3mm的最小平均长度和约500mm的最大长度，更通常具有不超过 约76mm的最大长度。纤维的优选长度为至少10mm，更优选为至少25mm，并且最优选为至少 为 50mm。
[0024] 或者，本发明的止血剂组合物可W包括纳米纤维，即，直径不大于约100μm的纤 维。同样地，纳米纤维的长度不大于约lOOym。
[00巧]本发明的止血剂组合物通常包括壳聚糖盐。壳聚糖盐通常是在壳聚糖与合适的酸 接触时原位制备的。应当认识到，该酸可W是产生可溶于体液的并能够在人体或动物体内 安全地降解的壳聚糖盐的任何酸。产生可溶性壳聚糖盐的合适的酸或酸的组合对本领域技 术人员来说将是显而易见的。例如，产生基本上不溶于