2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途的制作方法

专利名称：2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-氨基吡啶化合物、其制备方法及其作为药物的用途。
例如，关于尤其对A2B受体具有拮抗作用的化合物有下列报道。(1)、由下式表示的化合物 3-正丙基黄嘌呤、茶碱、 咖啡因、 1，3-二丙基黄嘌呤、 恩丙茶碱、 1-甲基-3-异丁基黄嘌呤、 1，7-二甲基黄嘌呤、8-苯基茶碱、 1，3-二乙基-8-苯基黄嘌呤、 1，3-二甲基-8- 咯嗪、(对磺酰基苯基)黄嘌呤、 8-[4-[[[甲基-(2-二甲基氨基乙基)-氨基]磺酰基]苯基-1，3-二丙基黄嘌呤、 1，3-二丙基-8-(对磺酰基苯基)黄嘌呤、 8-[4-[[[[(2-氨基乙基)氨基]羰基]甲基]氧基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤、2，4-二氧代苯并[g]蝶啶(2)、由下式所表示的嘌呤衍生物或其可药用盐或它们的水合物(JP-A11-263789) (其中R1表示(1)下式基团 (其中X表示氢原子、羟基、未取代的或取代的低级烷基、未取代的或取代的低级烷氧基等；R5和R6彼此相同或不同并且各自为氢原子、未取代的或取代的低级烷基、未取代的或取代的饱和或不饱和的C3-8环烷基等)或(2)可含有取代基和杂原子的5至6元芳环；W表示式-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R2表示可被未取代的或取代的低级烷基等取代的氨基等；R3表示未取代的或取代的C3-8环烷基、未取代的或取代的芳基等；并且R4表示未取代的或取代的低级烷基等)。(3)、由下式所表示的嘌呤衍生物或其可药用盐或它们的水合物 (其中R1代表氢原子、羟基、卤原子、未取代的或取代的C1-8烷基等；R2代表可被C1-8烷基等取代的氨基；R3代表可被卤素原子、羟基或C1-4烷基等取代的C3-8链炔基；Ar代表未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基等；Q和W彼此相同或不同并且各自代表N或CH)。(4)、在Drug Development Research，4895-103(1999)和J.Med.Chem.，431165-1172(2000)中描述的A2B受体拮抗剂。
一方面，关于吡啶化合物，例如，在WO 96/24584、US-A 5686470和US-A 5916905中有关于5，6-芳环取代的吡啶化合物的报道。另外，在DE-A14117802中有关于2-氨基-3-吡啶甲腈的报道和关于其中吡啶环的4-、5-和6-位被苯基取代的化合物的报道。然而，并没有描述或提到这些化合物与腺苷受体的关系，并且对这种关系全然不知。
如上所述，那些对腺苷受体有拮抗作用、特别是对腺苷A2受体(尤其是A2b受体)有拮抗作用的化合物预期具有极好的作为药物制剂的作用并且非常需要提供这些化合物。然而，尚未发现那些对腺苷受体具有极好的拮抗作用并且也可以有效地作为药物的化合物。因此，本发明的目的是研究和发现可用作治疗或预防与腺苷受体(特别是A2受体、A2b受体)有关之疾病的药物的受体抑制化合物。
本发明的公开针对上述情况，本发明人进行了充分的研究。结果，他们第一次成功地合成了由式(I)表示的化合物或其盐 (其中R1代表氰基、羧基或未取代的或取代的氨基甲酰基；R2代表氢原子、羟基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团；R3和R4彼此相同或不同并且各自代表可以分别带有取代基的C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-14芳香烃环状基团、5至14元非芳香族杂环基团或5至14元芳香族杂环基团，条件是不包括如下几种情况(1)R1为氰基、R2为4-溴-2-噻吩基、R3为3，4-二甲氧基苯基并且R4为2-噻吩基，(2)R1为氰基、R2为氢原子并且R3和R4各自为苯基，(3)R1为氰基、R2为4-氯苯基、R3为苯基并且R4为4-(3，4-二氯苯基)-1-氧代-2(1H)-酞嗪基，(4)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-哌嗪基，(5)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-吡啶基，(6)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-二苯基甲基-1-哌嗪基，(7)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-吗啉基，(8)R1为氰基、R2为4-甲基苯基并且R3和R4各自为苯基，和(9)R1为氰基并且R2、R3和R4各自为苯基)，并且他们意外地发现，所述化合物及其盐对腺苷A2受体、特别是A2B受体具有极好的拮抗作用。作为进一步充分研究的结果，他们发现，所述化合物或其盐不仅可以用作治疗、预防或改善与腺苷受体、特别是A2受体、尤其是A2B受体有关的疾病，例如便秘、过敏性肠综合征、伴发过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴发麻痹性肠梗阻的便秘、伴发充血性消化道机能不良的便秘、伴发肠梗阻的便秘、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖、哮喘等的药物，而且还可用作降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂、胰岛素敏感性增强剂、降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、抗帕金森氏病药物、抗早老性痴呆药物、炎性肠疾病治疗剂、节段性回肠炎治疗剂等，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及(1)、由上述式(I)表示的化合物或其盐；(2)、上述(1)的化合物或其盐，其中R1为氰基；(3)、上述(1)的化合物或其盐，其中R1为由下式表示的氨基甲酰基 (其中R5和R6彼此相同或不同并且各自代表氢原子、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6链烯基、未取代的或取代的C2-6链炔基、未取代的或取代基的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团)；(4)、上述(1)的化合物或其盐，其中R2为C6-14芳香烃环状基团或5至14元芳香族杂环基团，这些基团均可带有取代基；(5)、上述(1)的化合物或其盐，其中R2为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，这些基团均可带有取代基；(6)、上述(1)的化合物或其盐，其中R2为可被卤原子取代的苯基；(7)、上述(1)的化合物或其盐，其中R2为氢原子；(8)、上述(1)的化合物或其盐，其中R3和R4彼此相同或不同并且各自代表C6-14芳香烃环状基团或5至14元芳香族杂环基团，这些基团均可带有取代基；(9)、上述(1)的化合物或其盐，其中R3和R4彼此相同或不同并且各自代表苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基或异吲哚基，这些基团均可带有取代基；(10)、上述(1)的化合物或其盐，其中R3和R4各自代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，并且各基团可分别带有取代基；(11)、上述(1)的化合物或其盐，其中R3和/或R4代表5至14元非芳香族杂环基团、C6-14芳香烃环状基团或5至14元芳香族杂环基团，并且各基团可被至少一个选自下列a组取代基的基团所取代(上述“a组取代基”包括(1)、羟基，(2)、卤原子，(3)、腈基，(4)、硝基，(5)、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、腈基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、二(C1-6烷基)氨基，(vi)、C2-6链烯基氨基，(vii)、二(C2-6链烯基)氨基，(viii)、C2-6链炔基氨基，(ix)、二(C2-6链炔基)氨基，(x)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(xi)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基，(xii)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，(xiii)、芳烷氧基，(xiv)、TBDMS氧基，(xv)、C1-6烷基磺酰基氨基，(xvi)、C1-6烷基羰基氧基，(xvii)、C2-6链烯基羰基氧基，(xviii)、C2-6链炔基羰基氧基，(xix)、N-C1-6烷基氨基甲酰基，(xx)、N-C2-6链烯基氨基甲酰基和(xxi)、N-C2-6链炔基氨基甲酰基，(6)、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、C1-6烷基氨基，(ii)、芳烷氧基和(iii)、羟基，(7)、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、腈基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、芳烷氧基，(vi)、TBDMS氧基，(vii)、C1-6烷基磺酰基氨基，(viii)、C1-6烷基羰基氧基和(ix)、C1-6烷基氨基甲酰基，(8)、取代的羰基，其中的取代基选自(i)、C1-6烷氧基，(ii)、氨基，(iii)、C1-6烷基氨基，(iv)、二(C1-6烷基)氨基，(v)、C2-6链烯基氨基，(vi)、二(C2-6链烯基)氨基，(vii)、C2-6链炔基氨基，(vii)、二(C2-6链炔基)氨基，(viii)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(ix)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基和(x)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，(9)、可被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)、C1-6烷基，(ii)、C2-6链烯基，(iii)、C2-6链炔基，(iv)、C1-6烷基磺酰基，(v)、C2-6链烯基磺酰基，(vi)、C2-6链炔基磺酰基，(vii)、C1-6烷基羰基，(viii)、C2-6链烯基羰基和(ix)、C2-6链炔基羰基，(10)、C1-6烷基磺酰基，(11)、C2-6链烯基磺酰基，(12)、C2-6链炔基磺酰基，(13)、C1-6烷基亚磺酰基，(14)、C2-6链烯基亚磺酰基，(15)、C2-6链炔基亚磺酰基，(16)、甲酰基，(17)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，(18)、可以被至少一个取代基取代的5至14元非芳香族杂环基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，(19)、可以被至少一个取代基取代的C6-14芳香烃环状基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，和(20)、可以被至少一个取代基取代的5至14元芳香族杂环基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基)；(12)、上述(1)的化合物或其盐，其中R3和/或R4代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中各基团可被至少一个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基；(13)、上述(1)的化合物或其盐，其中R3或R4为可带有取代基的6-氧代-1，6-二氢吡啶基；(14)、由下式表示的上述(1)的化合物或其盐 (其中R1代表氰基、羧基或未取代的或取代的氨基甲酰基；R2代表氢原子、羟基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代的C1-6烷硫基、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团；R7代表选自下列b组取代基的基团；R8代表可分别带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或5至14元芳香族杂环基团；并且环A代表可被1-4个选自下列b组取代基的基团取代的含氮6元环。<b组取代基>包括氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6链烯基、未取代的或取代的C2-6链炔基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代基的C2-6链烯氧基、未取代的或取代的C2-6链炔氧基、未取代的或取代的C1-6烷硫基、未取代的或取代的C2-6链烯硫基、未取代的或取代的C2-6链炔硫基、C2-7脂肪酰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、芳酰基、杂芳酰基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C1-6烷基磺酰基、未取代的或取代的C2-6链烯基磺酰基、未取代的或取代的C2-6链炔基磺酰基、未取代的或取代的C1-6烷基亚磺酰基、未取代的或取代的C2-6链烯基亚磺酰基、未取代的或取代的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、未取代的或取代的C3-8环烷基、未取代的或取代的C3-8环烯基、未取代的或取代的5至14元非芳香族杂环基团、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团和未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团)；(15)、上述(14)的化合物或其盐，其中R1为氰基；(16)、上述(14)的化合物或其盐，其中R1为羧基、(17)、上述(14)的化合物或其盐，其中R1为由下式表示的氨基甲酰基 其中R5和R6具有如上所定义的相同的含义；(18)上述(14)的化合物或其盐，其中R2为氢原子；(19)上述(14)的化合物或其盐，其中R7和环A上除R7外的其它取代基选自上述a组取代基；(20)、上述(14)的化合物或其盐，其中R7为氢原子、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6链烯基或未取代的或取代的C1-6烷氧基；(21)、上述(14)的化合物或其盐，其中R8为苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，这些基团均可以带有取代基；(22)、上述(14)的化合物或其盐，其中R8为苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，这些基团均可以被一个卤原子取代；(23)、上述(1)的化合物或其盐，其中的化合物为选自下列的任一种化合物2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-3-吡啶甲腈、2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-3-吡啶甲腈、2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(4-甲氧基-3-吡啶基)-3-吡啶甲腈、2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)烟腈(nicotinonitrile)、2-氨基-5-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-6-(2-呋喃基)烟腈、2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡定基)烟腈、2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)烟腈和2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)烟腈；(24)、包含由下式表示的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物 (其中R1代表氰基、羧基或未取代的或取代的氨基甲酰基；R2代表氢原子、羟基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团；R3和R4彼此相同或不同并且各自代表可以分别带有取代基的C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-14芳香烃环状基团、5至14元非芳香族杂环基团或5至14元芳香族杂环基团，条件是不包括如下几种情况(1)R1为氰基、R2为4-溴-2-噻吩基、R3为3，4-二甲氧基苯基并且R4为2-噻吩基，(2)R1为氰基、R2为氢原子并且R3和R4各自为苯基，(3)R1为氰基、R2为4-氯苯基、R3为苯基并且R4为4-(3，4-二氯苯基)-1-氧代-2(1H)-酞嗪基，(4)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-哌嗪基，(5)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-吡啶基，(6)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-二苯基甲基-1-哌嗪基，(7)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-吗啉基，(8)R1为氰基、R2为4-甲基苯基并且R3和R4各自为苯基，和(9)R1为氰基并且R2、R3和R4各自为苯基)；(25)、上述(24)的组合物，它是治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物；(26)、上述(24)的组合物，它是治疗或预防与腺苷A2受体有关之疾病的药物；(27)、上述(24)的组合物，它是治疗或预防与腺苷A2B受体有关之疾病的药物；(28)、上述(24)的组合物，它是腺苷受体拮抗剂；(29)、上述(24)的组合物，它是腺苷A2受体拮抗剂；(30)、上述(24)的组合物，它是腺苷A2B受体拮抗剂；(31)、上述(24)的组合物，它用于促进排便；(32)、上述(24)的组合物，它是治疗、预防或改善便秘的药物；(33)、上述(24)的组合物，其中所述便秘是功能性便秘；(34)、上述(24)的组合物，它是用于治疗过敏性肠综合征、伴发过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴发麻痹性肠梗阻的便秘、伴发充血性消化道机能不良的便秘或伴发肠梗阻的便秘的药物；(35)、上述(24)的组合物，它用于在消化道检查时或手术前后排空肠道；(36)、上述(24)的组合物，它是治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘的药物，(37)、上述(24)的组合物，它是降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂和胰岛素敏感性增强剂；(38)、上述(24)的组合物，它是降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、抗帕金森氏病药物、抗早老性痴呆药物、炎性肠疾病治疗剂和节段性回肠炎治疗剂等。
也就是说，本发明提供包含上述2-氨基吡啶化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物、上述化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物中的应用和通过给予患者药理学有效剂量的上述化合物或其可药用盐来治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的方法。发明详述下文将要描述本发明说明书中所使用的符号、术语等，并详细描述本发明。
本说明书中的“拮抗剂”是指对腺苷受体、特别是腺苷A2受体(首选A2B受体)具有亲和力并灭活所述受体的药物。
在本说明书中，“与腺苷受体有关的疾病”是指与腺苷A1受体、A2受体、A2b受体或A3受体有关的疾病。例如，各种便秘、过敏性肠综合征、伴发过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴发麻痹性肠梗阻的便秘、伴发充血性消化道机能不良的便秘、伴发肠梗阻的便秘、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘，或降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂、胰岛素敏感性增强剂、降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、抗帕金森氏病药物、抗早老性痴呆药物、炎性肠疾病治疗剂或节段性回肠炎治疗剂对其有效的疾病。
在本说明书中所使用的术语“和/或”是指“和”和“或”二者。
为了方便起见，本说明书中的结构式可能表示某一特定的异构体，但本发明包括所述化合物结构式中可能存在的所有可能的异构体，例如，几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、内旋转异构体、立体异构体和互变异构体，以及所述异构体的混合物，所以，不受为方便起见所显示的结构式的限制，本发明化合物可以是任何异构体或其混合物。因此，本发明化合物可以含有分子内的不对称碳，从而以旋光异构体或外消旋体的形式存在，并且任何所述化合物都不受限制地包含在本发明范围内。而且，晶体的多晶型物也可以不受限制地存在，并且它可以是单一晶体的形式或是混合晶体的形式。本发明的化合物(I)或其盐可以是无水物或水合物，它们均包含在本说明书的权利要求范围内。本发明的化合物(I)在体内分解所形成的代谢物以及本发明化合物(I)的前药或其盐也包含在本说明书权利要求的范围内。
作为本说明书中所使用的“卤原子”，可以提到例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，并且优选氟原子、氯原子和溴原子。
本说明书中所使用的“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的烷基，其实例包括直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
本说明书中所使用的“C2-6链烯基”是指含2-6个碳原子的链烯基。例如，作为其优选的实例，可以提到乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，6-己二烯基等。
本说明书中所使用的“C2-6链炔基”是指含2-6个碳原子的链炔基。例如，作为其优选的实例，可提到乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，6-己二炔基等。
本说明书中所使用的“C1-6烷氧基”是指含1-6个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。
本说明书中所使用的“C2-6链烯氧基”是指含2-6个碳原子的链烯氧基。例如，作为其优选的基团，可提到乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。
本说明书中所使用的“C2-6链炔氧基”是指含2-6个碳原子的链炔氧基。例如，优选乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-甲基-1-丙炔氧基、1-乙炔基-2-丙炔氧基、2-甲基-3-丙炔氧基、1-戊炔氧基、1-己炔氧基、1，3-己二炔氧基、1，6-己二炔氧基等。
本说明书中所使用的“C1-6烷硫基”是指含1-6个碳原子的烷硫基。例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、仲丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、仲戊硫基、正己硫基、异己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-乙基丙硫基、1-甲基-2-乙基丙硫基、1-乙基-2-甲基丙硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基等。本说明书中所使用的“C2-6链烯硫基”是指含2-6个碳原子的链烯硫基。其优选的实例包括乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、2-丙烯硫基、异丙烯硫基、2-甲基-1-丙烯硫基、3-甲基-1-丙烯硫基、2-甲基-2-丙烯硫基、3-甲基-2-丙烯硫基、1-丁烯硫基、2-丁烯硫基、3-丁烯硫基、1-戊烯硫基、1-己烯硫基、1，3-己二烯硫基、1，6-己二烯硫基等。本说明书中所使用的“C2-6链炔硫基”是指含2-6个碳原子的链炔硫基。其优选的实例包括乙炔硫基、1-丙炔硫基、2-丙炔硫基、1-丁炔硫基、2-丁炔硫基、3-丁炔硫基、3-甲基-1-丙炔硫基、1-乙炔基-2-丙炔硫基、2-甲基-3-丙炔硫基、1-戊炔硫基、1-己炔硫基、1，3-己二炔硫基、1，6-己二炔硫基等。
本说明书中所使用的“C3-8环烷基”是指含3-8个碳原子的环烷基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本说明书中所使用的“C3-8环烯基”是指含3-8个碳原子的C3-8环烯基。例如可提到环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，3-环戊二烯-2-基、1，3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1，3-环己二烯-1-基、1，3-环己二烯-2-基、1，3-环己二烯-5-基、1，4-环己二烯-3-基、1，4-环己二烯-1-基、环庚烯-1-基、环庚烯-3-基、环庚烯-4-基、环庚烯-5-基、1，3-环庚烯-2-基、1，3-环庚烯-1-基、1，3-环庚二烯-5-基、1，3-环庚二烯-6-基、1，4-环庚二烯-3-基、1，4-环庚二烯-2-基、1，4-环庚二烯-1-基、1，4-环庚二烯-6-基、1，3，5-环庚三烯-3-基、1，3，5-环庚三烯-2-基、1，3，5-环庚三烯-1-基、1，3，5-环庚三烯-7-基、环辛烯-1-基、环辛烯-3-基、环辛烯-4-基、环辛烯-5-基、1，3-环辛二烯-2-基、1，3-环辛二烯-1-基、1，3-环辛二烯-5-基、1，3-环辛二烯-6-基、1，4-环辛二烯-3-基、1，4-环辛二烯-2-基、1，4-环辛二烯-1-基、1，4-环辛二烯-6-基、1，4-环辛二烯基-7-基、1，5-环辛二烯-3-基、1，5-环辛二烯基-2-基、1，3，5-环辛三烯-3-基、1，3，5-环辛三烯-2-基、1，3，5-环辛三烯-1-基、1，3，5-环辛三烯-7-基、1，3，6-环辛三烯-2-基、1，3，6-环辛三烯-1-基、1，3，6-环辛三烯-5-基、1，3，6-环辛三烯-6-基等。
在本说明书中使用的“5至14元非芳香族杂环基团”是指含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环的5至14元非芳香族杂环基团。基团的具体例子包括吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉基、噁唑啉基等。此外，非芳香族杂环基团还包括由吡啶酮环或非芳香族稠合的环衍生的基团(例如，由邻苯二甲酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等衍生的基团)。
在本说明书中使用的“C6-14芳香烃环状基团”和“芳基”是指含有6到14个碳原子的芳香烃环状基团，并且包括单环和稠合的环如二环、三环等。可提及的这种基团的具体例子包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚间三烯并庚间三烯基、联苯基、引达省基、苊基、芴基、phenalenyl、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基等。
在本说明书中，“5至14元芳香族杂环基团”和“杂芳基”是指含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环的5至14元芳香族杂环基团。基团的具体例子包括，例如，1)含氮芳香族杂环基团如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、嘧啶基、菲咯啉基、phenacynyl、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶、吡唑并吡啶基等；2)含硫芳香族杂环基团如噻吩基、苯并噻吩基等；3)含氧芳香族杂环基团如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等；和4)含两个或多个杂原子的芳香族杂环基团如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并噁嗪基等。
本说明书中所使用的“C2-7脂肪酰基”是指从C2-7脂肪羧酸的羧基除去一个OH基团所衍生的原子团。例如，作为其优选的实例，可提到乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
本说明书中所使用的“芳酰基”是指被C6-14芳香烃环状基团取代的羰基，“杂芳酰基”是指被5至14元芳香族杂环基团取代的羰基。并且“C6-14芳香烃环状基团”和“5至14元芳香族杂环基团”具有以上所定义的相同含义。
本说明书中所使用的“C1-6烷基磺酰基”、“C2-6链烯基磺酰基”和“C2-6链炔基磺酰基”优选的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基、异丙烯基磺酰基、异戊烯基磺酰基、乙炔基磺酰基等。本说明书中所使用的“C1-6烷基亚磺酰基”、“C2-6链烯基亚磺酰基”和“C2-6链炔基亚磺酰基”优选的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、乙烯基亚磺酰基、烯丙基亚磺酰基、异丙烯基亚磺酰基、异戊烯基亚磺酰基、乙炔基亚磺酰基等。
例如，作为本说明书中所使用的“未取代的或取代的氨基”中的“取代基”，可提到一个或两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基、C2-6链炔基羰基的基团，其中各基团可带有取代基，并且所述取代基可连接在一起形成3至8元含氮环。优选的上述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基的“取代基”的实例包括羟基、卤原子、腈基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基等。具体地说，作为上述“可带有取代基的氨基”的特别优选的实例，可提到甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、正己基氨基、1-甲基丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、2-乙基丙基氨基、1-甲基-2-乙基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二(正丙基)氨基、N，N-二(异丙基)氨基、N，N-二(正丁基)氨基、N，N-二(异丁基)氨基、N，N-二(叔丁基)氨基、N，N-二(正戊基)氨基、N，N-二(异戊基)氨基、N，N-二(新戊基)氨基、N，N-二(正己基)氨基、N，N-二(1-甲基丙基)氨基、N，N-二(1，2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(正丙基)氨基、N-甲基-N-(异丙基)氨基、乙烯基氨基、烯丙基氨基、(1-丙烯基)氨基、异丙烯基氨基、(1-丁烯-1-基)氨基、(1-丁烯-2-基)氨基、(1-丁烯-3-基)氨基、(2-丁烯-1-基)氨基、(2-丁烯-2-基)氨基、N，N-二乙烯基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二(1-丙烯基)氨基、N，N-二异丙烯基氨基、N-乙烯基-N-烯丙基氨基、乙炔基氨基、1-丙炔基氨基、2-丙炔基氨基、丁炔基氨基、戊炔基氨基、己炔基氨基、N，N-二乙炔基氨基、N，N-二(1-丙炔基)氨基、N，N-二(2-丙炔基)氨基、N，N-二丁炔基氨基、N，N-二戊炔基氨基、N，N-二己炔基氨基、羟甲基氨基、1-羟基乙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基-正丙基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、乙烯基磺酰基氨基、烯丙基磺酰基氨基、异丙烯基磺酰基氨基、异戊烯基磺酰基氨基、乙炔基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、烯丙基羰基氨基、异丙烯基羰基氨基、异戊烯基羰基氨基、乙炔基羰基氨基等。
本说明书中使用的“可带有取代基”中的“取代基”为卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基等)、C2-6链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，6-己二烯基等)、C2-6炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，6-己二炔基等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基等)、C2-6链烯基氧基(例如，乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、异丙烯基氧基等)、C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基等)、C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、仲丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、C2-6链烯基硫基(例如，乙烯基硫基、烯丙基硫基、1-丙烯基硫基、2-丙烯基硫基等)、C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基、1-丙炔基硫基、2-丙炔基硫基等)、C2-7脂肪酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、氨基甲酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、氨基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C2-6链烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基、异丙烯基磺酰基、异戊烯基磺酰基、乙炔基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、乙烯基亚磺酰基、烯丙基亚磺酰基、异丙烯基亚磺酰基、异戊烯基亚磺酰基、乙炔基亚磺酰基等)、甲酰基、C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、C3-8环烯基(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等)、5至14元非芳香族杂环基团(例如吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉基、噁唑啉基、由吡啶酮环衍生的基团、由邻苯二甲酰亚胺环或琥珀酰亚胺环衍生的基团等)、C6-14芳香烃环状基团(例如，苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、联苯基、引达省基等)、5至14元芳香族杂环基团(例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、氮嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、phenacinyl、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并噁嗪基等)，并且这些取代基可进一步带有取代基。
在上式(I)中，R1代表氰基、羧基或者可带有取代基的氨基甲酰基，并且最优选的基团没有具体的限定。作为“可带有取代基的氨基甲酰基”中的“取代基“的优选实例，可提到选自下列的基团可带有取代基的C1-6烷基、可带有取代基的C2-6链烯基、可带有取代基的C2-6炔基、可带有取代基的C3-8环烷基、可带有取代基的C3-8环烯基、可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团、可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团等。氨基甲酰基中的氮原子可被一个或两个选自上述取代基的基团取代。而且，上述取代基可结合在一起形成3至14元含氮的环(例如，吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、环氧乙基、氧硫杂环戊基、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚胺氨基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基等)，并且该含氮的环可进一步带有取代基。
在上式(I)中，R2的优选基团没有具体的限定，但更优选的基团包括氢原子、C1-6烷氧基、苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基和咪唑基，其中的各基团均可带有一个取代基，并且进一步优选氢原子。
在上述式(I)中，R3和R4是彼此独立的并且各自代表C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-14芳香烃环状基团、5至14元非芳香族杂环基团或5至14元芳香族杂环基团，这些基团均可带有取代基，并且优选的基团包括C6-14芳香烃环状基团(例如苯基、萘基等)、5至14元非芳香族杂环基团(例如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、环氧乙基、氧硫杂环戊基、其氮原子可以被取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶基等)或5至14元芳香族杂环基团(例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基、异噁唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并噁嗪基等)，并且这些取代基也可以带有取代基。作为R3和R4更优选的实例，可以是例如下式所示的基团 这些基团可以分别被取代。当上述6-氧代-1，6-二氢吡啶基带有取代基时，还包括所述取代基与氮原子结合的情况。
作为R3和R4所表示的“可带有取代基的C3-8环烷基”、“可带有取代基的C3-8环烯基”、“可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团”、“可带有取代基的5至14元非芳香族杂环基团”和“可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团”中的“取代基”，(1)、优选一个或多个选自下列的基团羟基、卤原子、氰基、硝基、可带有取代基的C1-6烷基、可带有取代基的C2-6链烯基、可带有取代基的C2-6链炔基、可带有取代基的C1-6烷氧基、可带有取代基的C2-6链烯氧基、可带有取代基的C1-6烷硫基、可带有取代基的C2-6链烯硫基、可带有取代基的C2-6链炔硫基、取代的羰基、可带有取代基的氨基、可带有取代基的C1-6烷基磺酰基、可带有取代基的C2-6链烯基磺酰基、可带有取代基的C2-6链炔基磺酰基、可带有取代基的C1-6烷基亚磺酰基、可带有取代基的C2-6链烯基亚磺酰基、可带有取代基的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、可带有取代基的C3-8环烷基、可带有取代基的C3-8环烯基、可带有取代基的5至14元非芳香族杂环基团、可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团和可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；(2)、更优选一个或多个选自下列的基团1)、羟基，2)、卤原子，3)、氰基，4)、硝基，5)、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中的各基团可被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、氰基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、二(C1-6烷基)氨基，(vi)、C2-6链烯基氨基，(vii)、二(C2-6链烯基)氨基，(viii)、C2-6链炔基氨基，(ix)、二(C2-6链炔基)氨基，(x)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(xi)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基，(xii)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，(xiii)、芳烷氧基，(xiv)、TBDMS氧基，(xv)、C1-6烷基磺酰基氨基，(xvi)、C1-6烷基羰基氧基，(xvii)、C2-6链烯基羰基氧基，(xviii)、C2-6链炔基羰基氧基，(xix)、N-C1-6烷基氨基甲酰基，(xx)、N-C2-6链烯基氨基甲酰基和(xxi)、N-C1-6链炔基氨基甲酰基，6)、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中的各基团可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、C1-6烷基氨基，(ii)、芳烷氧基和(iii)、羟基，7)、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、腈基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、芳烷氧基，(vi)、TBDMS氧基，(vii)、C1-6烷基磺酰基氨基，(viii)、C1-6烷基羰基氧基和(ix)、C1-6烷基氨基甲酰基，8)、被取代基取代的羰基，所述取代基选自(i)、C1-6烷氧基，(ii)、氨基，(iii)、C1-6烷基氨基，(iv)、二(C1-6烷基)氨基，(v)、C2-6链烯基氨基，(vi)、二(C2-6链烯基)氨基；(vii)、C2-6链炔基氨基，(vii)、二(C2-6链炔基)氨基，(viii)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(ix)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基和(x)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，9)、可被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)、C1-6烷基，(ii)、C2-6链烯基，(iii)、C2-6链炔基，(iv)、C1-6烷基磺酰基，(v)、C2-6链烯基磺酰基，(vi)、C2-6链炔基磺酰基，(vii)、C1-6烷基羰基，(viii)、C2-6链烯基羰基和(ix)、C2-6链炔基羰基，10)、C1-6烷基磺酰基，11)、C2-6链烯基磺酰基，12)、C2-6链炔基磺酰基，13)、C1-6烷基亚磺酰基，14)、C2-6链烯基亚磺酰基，15)、C2-6链炔基亚磺酰基，16)、甲酰基，17)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中的各基团可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，18)、可以被至少一个取代基取代的5至14元非芳香族杂环基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，19)、可以被至少一个取代基取代的C6-14芳香烃环状基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，和20)、可以被至少一个取代基取代的5至14元芳香族杂环基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基；并且(3)、最优选一个或多个选自下列的基团羟基、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、氰基、硝基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)、C2-6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基等)、C2-6链炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等)和C2-6链烯氧基(乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基等)。
以上式(I)所表示的本发明化合物或其盐的优选形式没有具体限制，其中，更优选的形式为下列化合物或其盐，其中R3为下式所表示的基团 (其中R7代表选自上述b组取代基的基团；并且环A代表可被1-4个选自上述b组取代基的基团取代的含氮6元环)，并且进一步更优选由下式所表示的化合物 (其中R1代表氰基、羧基或未取代的或取代的氨基甲酰基；R2代表氢原子、羟基、可带有取代基的C1-6烷氧基、可带有取代基的C1-6烷硫基、可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；R7代表选自上述b组取代基的基团；R8代表C6-14芳香烃环状基团或5至14元芳香族杂环基团，它们可分别带有取代基；环A代表可被1-4个选自上述b组取代基的基团取代的含氮6元环)或其盐。R1、R7和R8优选的形式如上所述。
在本说明书中，所述的“盐”没有具体的限制，只要它可与本发明化合物形成盐并且是可药用的即可。优选地，可提到卤化氢的盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和枸橼酸盐)、有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天门冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)等，盐酸盐、草酸盐等是更优选的“可药用盐”。制备方法下文将显示一种典型的制备由以上式(I)所表示的本发明化合物的方法。下文所提到的“室温”是指0至大约40℃。制备方法1 在以上反应式中，R3a′代表在4-位有一个氮原子并且可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团(例如4-吡啶基、4-嘧啶基、4-哒嗪基等)；R4a代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；并且R9代表C1-8烷基。由上述式(I)所表示的本发明化合物的起始物1，2-二芳基-1-乙酮化合物(ii)′可通过将芳香族羧酸酯(i)与式R3a′-CH3所表示的4-甲基芳香族杂环化合物在溶剂中、在碱的存在下反应然后进行脱醇缩合来制备。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到由二(三甲基硅烷基)氨基锂和二异丙基氨基锂所代表的仲胺金属盐。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的并且可将所述起始物溶解到某种程度即可。优选地，可以提到醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇。反应温度通常为-78℃至室温，优选大约为0℃。制备方法2 在以上反应式中，R3a″代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；R4a具有以上所定义的相同的含义；并且X1代表卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。由上述式(I)所表示的本发明化合物的起始物1，2-二芳基-1-乙酮化合物(ii)″也可以用制备方法2代替上述制备方法1来制备。即，将由芳香醛(iii)制备的芳香族三烷基甲硅烷基羟腈化合物与式R3a″-CH2X1所表示的化合物在碱的存在下缩合；然后用氟化合物处理，随后进行脱氰基三烷基甲硅烷基化作用。作为从(iii)制备芳香族三烷基甲硅烷基羟腈所使用的试剂，优选使用由三甲基硅烷基氰化物所代表的三烷基甲硅烷基氰化物。在该情况下，同时使用金属盐如碘化锌(II)作为催化剂也是优选的，并且可能因此加快反应。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到由二(三甲基硅烷基)氨基锂和二异丙基氨基锂等所代表的仲胺金属盐。所使用的氟化合物可根据所使用的起始物、溶剂等改变，并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选氢氟酸、胺的氢氟酸盐，更优选四丁基氟化铵。所使用的溶剂可根据所述起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的并且可将所述起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇。反应温度优选为-78℃至室温。制备方法3 在以上反应式中，R3a和R4a代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮衍生物(iv)是制备本发明式(I)化合物的起始物。(iv)可以通过将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与上述制备方法1或2中产生的(ii)的活性亚甲基反应来制备。该反应首选在没有溶剂的情况下进行，但即使通过用对所述反应是惰性的并且能将起始物溶解到某种程度的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、N，N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯等)稀释来进行反应也能获得优选的结果。反应温度通常为室温至120℃，更优选大约100℃。
可利用在上述制备方法1至3中得到的化合物，按照如下描述制备本发明的化合物(vii)。制备方法4 在以上反应式中，R3a和R4a具有如上所定义的相同的含义；并且X2代表卤原子。化合物(vii)可从上述制备方法3中得到的化合物(iv)开始，依次经过中间体(v)和(vi)(上述反应式中的步骤4-(1)至4-(3))制得。2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基甲腈衍生物(v)可通过将(iv)与2-氰基乙酰胺在碱的存在下反应来制备(步骤4-(1))。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。此外，也可以通过使用碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠获得较好的结果。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将所述起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等。反应温度通常为室温至120℃，更优选大约80℃。2-卤代-3-吡啶基甲腈衍生物(vi)可通过将(v)中的氧代基团转化为卤原子来制备(步骤4-(2))。该反应优选在没有溶剂的情况下进行。此外，当通过悬浮在对反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度的溶剂(例如乙腈、二噁烷、四氢呋喃等)中进行反应时，也可以获得较好的结果。用于将氧代基团转化为卤原子的卤化剂可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到磷酰氯、磷酰溴等。优选通过用这些卤化剂在70至120℃的反应温度下处理来进行反应。此外，当将叔胺如三丙基胺、季铵盐如四乙基氯化铵或N，N-二甲基甲酰胺等加到该反应系统中时，可进一步促进反应并获得良好的结果。本发明的2-氨基-3-吡啶基甲腈化合物(vii)可通过将(vi)中的X2(卤原子)与氨反应来制备(步骤4-(3))。该反应通常在0至150℃下、更优选在高压釜(50-100℃)中进行。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。制备方法5R3b-X3—→R3b-SnY3(viii) (ix)在以上反应式中，R3b代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；X3代表卤原子；并且Y代表C1-6烷基。在制备方法6的“步骤6-(4)”中所使用的芳基锡试剂(ix)可通过将芳基卤化物(viii)锂化然后用卤化三烷基锡处理来制备。在所述锂化反应中，优选使用烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。所使用的卤化三烷基锡可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到三甲基氯化锡、三丁基氯化锡或三乙基溴化锡等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醚例如四氢呋喃、乙醚等。反应温度优选为-100℃至室温。
当将其中(ii)中的R3a被氢原子代替的化合物(由式R4a-COCH3表示的乙酰化的芳基或乙酰化的杂芳基)进行制备方法3的反应所得到的3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮衍生物进一步进行制备方法4中的“步骤4-(1)”时，将得到其中(v)中的R3a被氢原子代替的化合物(x)。下文描述了从化合物(x)制备本发明化合物(xiv)的方法。制备方法6 在以上反应式中，R3b和R4a具有如上所定义的相同的含义；并且X4代表卤原子。本发明的化合物(xiv)可从(x)经步骤6-(1)至6-(4)(中间体(xi)至(xiii))制备。化合物(xi)可通过在碱的存在下，用2-卤代乙酰胺将(x)中2-位的氧原子烷基化来制备(步骤6-(1))。所使用的2-卤代乙酰胺可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选使用2-氯乙酰胺来进行反应，更优选通过另外加入碘化钠来进行反应。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选的，可提到氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到酮如丙酮或甲乙酮，醇如甲醇或乙醇、醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为0至100℃。化合物(xii)可通过在溶剂中，在碱的存在下将2-氨基羰基甲氧基-3-氰基吡啶衍生物(xi)进行氨基转移来制备(步骤6-(2))。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到酮如丙酮或甲乙酮，醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为室温至150℃。化合物(xiii)可通过在溶剂中用卤化剂卤化2-氨基烟腈衍生物(xii)中吡啶环的5-位来制备(步骤6-(3))。作为所使用的卤化剂，优选N-溴代琥珀酰亚胺、溴等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为-20℃至室温。本发明的化合物(xiv)可通过在溶剂中、在钯催化剂的存在下将制备方法5中得到的芳基锡试剂与2-氨基-5-卤代烟腈衍生物(xiii)反应从而在(xiii)的吡啶环的5-位引入芳香族基团来制备(步骤6-(4))。所使用的钯催化剂可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到二氯化二(三苯基膦)钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为室温至150℃。
除了由上述式(I)所表示的本发明化合物外，还可按照如下方法制备其中R2、R3和/或R4代表在氮原子的α-位带有羟基的α-羟基含氮芳香族杂环基团的化合物。
例如，在吡啶环的5-位带有α-羟基含氮芳香族杂环基团的化合物(xvi)可通过水解α-烷氧基含氮芳香族杂环化合物(xv)来制备。制备方法7 在以上反应式中，R4a具有如上所定义的相同的含义；R10代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基等；环A1代表吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；并且环A2代表二氢氧代吡啶基、二氢氧代嘧啶基、二氢吡嗪基或四氢吡嗪基。反应优选在无机酸，例如盐酸、氢溴酸或硫酸的水溶液中或在上述无机酸水溶液和乙酸的混合溶剂中进行。反应温度通常为室温至100℃。
此外，可通过下述方法在通过上述制备方法7得到的本发明化合物(xvi)中的α-羟基含氮芳香族杂环上引入取代基。制备方法8 在以上反应式中，R4a和环A2具有如上所定义的相同的含义；R11代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基等；并且X5代表卤原子。按照该方法，在溶剂中，在碱的存在下将(xvi)与烷基卤化物等反应，由此可制得化合物(xvii)，它含有引入到环A2的氮原子上的取代基。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为0至100℃。制备方法9 在以上反应式中，R3a、R4a和X4具有如上所定义的相同的含义；并且R2a代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团。本发明的化合物(xxv)可从(xviii)和(xix)通过步骤9-(1)至9-(6)(中间体(xx)至(xxiv))来制备。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到无机碱如氢氧化钾或氢氧化钠。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如乙醇和水的混合溶剂。2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基甲腈衍生物(xxi)可通过在碱的存在下，将(xx)与2-氰基乙酰胺反应来制备(步骤9-(2))。在氧气环境下可促进该反应。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要不抑制所述反应即可。优选地，可提到碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。另外，使用碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠也可以得到良好的结果。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等。反应温度优选为室温至120℃，更优选大约室温。化合物(xxii)可通过在碱的存在下，用2-卤代乙酰胺将(xxi)中2-位的氧原子烷基化来制备(步骤9-(3))。所使用的2-卤代乙酰胺可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选使用2-氯乙酰胺来进行反应，更优选通过另外加入碘化钠来进行反应。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选的，可提到氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到酮如丙酮或甲乙酮，醇如甲醇或乙醇、醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为0至100℃。化合物(xxiii)可通过在溶剂中，在碱的存在下将2-氨基羰基甲氧基-3-氰基吡啶衍生物(xxii)进行氨基转移来制备(步骤9-(4))。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，例如可提到氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，除了可提到酮如丙酮或甲乙酮，醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚外，还可提到N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为室温至150℃。化合物(xxiv)可通过在溶剂中，用卤化剂卤化2-氨基烟腈衍生物(xxiii)中吡啶环的5-位来制备(步骤9-(5))。所使用的卤化剂可根据起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到N-溴代琥珀酰亚胺、溴等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为-20℃至室温。本发明的化合物(xxv)可通过在溶剂中、在钯催化剂的存在下将2-氨基-5-卤代烟腈衍生物(xxiv)与制备方法5中得到的芳基锡试剂反应从而在(xxiv)的吡啶环的5-位引入芳香族基团来制备(步骤9-(6))。所使用的钯催化剂可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到二氯化二(三苯基膦)钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、二氯化二(乙腈)钯(II)等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为室温至150℃。制备方法10 在以上反应式中，R3a、R4a和X4具有如上所定义的相同的含义；R2b代表未取代的或取代的烷基；并且Y代表低级烷基。本发明的化合物(xxxiii)可从(xxvi)和(xix)通过步骤10-(1)至10-(7)(中间体(xxvii)至(xxxii))来制备。化合物(xxvii)可通过将(xxvi)和(xix)缩合来制备(步骤10-(1))。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到叔丁醇钾等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选叔丁醇。反应温度优选为室温至120℃，更优选大约室温。化合物(xxviii)可通过在碱的存在下用甲基卤化物将(xxvii)烷基化来制备(步骤10-(2))。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到无机碱如碳酸钾等。优选的甲基卤化物的例子是碘甲烷。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到酮如丙酮或甲乙酮。反应温度优选为室温至120℃，更优选大约室温。2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基甲腈衍生物(xxix)可通过在碱的存在下将(xxviii)与2-氰基乙酰胺反应来制备(步骤10-(3))。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、异丙醇等。反应温度优选为0至120℃。化合物(xxx)可通过在碱的存在下，用2-卤代乙酰胺将(xxix)的2-位氧原子烷基化来制备(步骤10-(4))。作为所使用的2-卤代乙酰胺，优选2-氯乙酰胺，并且进一步加入碘化钠的该反应是更优选的。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到酮如丙酮或甲乙酮，醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为0至100℃。化合物(xxxi)可通过在溶剂中，在碱的存在下将2-氨基羰基甲氧基-3-氰基吡啶衍生物(xxx)进行氨基转移来制备(步骤10-(5))。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到酮如丙酮或甲乙酮，醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为室温至150℃。化合物(xxii)可通过在溶剂中用卤化剂卤化2-氨基烟腈衍生物(xxxi)的吡啶环的5-位来制备(步骤10-(6))。所使用的卤化剂可根据起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到N-溴代琥珀酰亚胺、溴等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为-20℃至室温。本发明的化合物(xxxiii)可通过在溶剂中，在钯催化剂的存在下将制备方法5中得到的芳基锡试剂与2-氨基-5-卤代烟腈衍生物(xxxii)反应从而在(xxxii)的吡啶环的5-位引入芳香族基团来制备(步骤10-(7))。作为所使用的钯催化剂，优选例如二氯化二(三苯基膦)钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、二氯化二(乙腈)钯(II)等。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为室温至150℃。制备方法11 在以上反应式中，R2a和R4a具有如上所定义的相同的含义；R10代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基等；环A1代表吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；并且环A2代表二氢氧代吡啶基、二氢氧代嘧啶基、二氢吡嗪基或四氢吡嗪基。在吡啶环的5-位带有α-羟基含氮芳香族杂环基团的化合物(xxxv)可通过水解α-烷氧基含氮芳香族杂环化合物(xxxiv)来制备。该反应中所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到无机酸如盐酸、氢溴酸或硫酸的水溶液，或上述无机酸水溶液和乙酸的混合溶剂。反应温度通常为室温至100℃。制备方法12 在以上反应式中，R2a和R4b、环A1和环A2具有以上所定义的相同的含义；并且R10代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基等。在吡啶环的5-位带有α-羟基含氮芳香族杂环基团的化合物(xxxvii)可通过水解α-烷氧基含氮芳香族杂环化合物(xxxvi)来制备。该反应中所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到无机酸如盐酸、氢溴酸或硫酸的水溶液，或上述无机酸水溶液和乙酸的混合溶剂。反应温度通常为室温至100℃。制备方法13 在以上反应式中，R2c代表氢原子、羟基、可带有取代基的C1-6烷氧基、可带有取代基的C1-6烷基、可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；R3c代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；并且R4a和X4具有如上所定义的相同的含义。本发明的化合物(xxviii)可通过在溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下，将2-氨基-5-卤代烟腈衍生物(xxxix)与芳基硼试剂或芳基锡试剂反应从而在(xxxix)的吡啶环的5-位引入芳香族基团来制备。所使用的钯催化剂可根据所用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到二氯化二(三苯基膦)钯(II)、醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、二氯化二(乙腈)钯(II)等。所使用的碱可根据所用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到无机碱如碳酸钾或磷酸钙，或有机胺如乙基二异丙基胺。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为室温至150℃。制备方法14 在以上反应式中，R3d代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团、可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团或可带有取代基的5至14元非芳香族杂环基团；R2c和R4a具有如上所定义的相同的含义。本发明的化合物(xli)可通过在溶剂中，在碱的存在下水解化合物(xl)的氰基来制备。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到醇如甲醇或乙醇，或所述醇与水的混合物。反应温度通常为室温至150℃。制备方法15 在以上反应式中，R1b代表可带有取代基的氨基甲酰基；并且R2c、R3d和R4a具有如上所定义的相同的含义。本发明的氨基甲酰基衍生物(xlii)可通过在溶剂中，在缩合剂的存在下将羧酸衍生物(xli)与胺脱水缩合进行制备。作为所使用的缩合剂，优选3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺等。可通过加入1-羟基苯并三唑等促进该反应。当与羧酸缩合的胺与氯化氢等形成盐时，加入适宜量的叔胺如三乙胺。作为所使用的溶剂，优选醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为0-50℃，更优选大约室温。制备方法16 在以上反应式中，R2d代表氢原子、可带有取代基的C1-6烷氧基、可带有取代基的C1-6烷基、可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；环A3代表吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；R11代表可带有取代基的C1-6烷基、可带有取代基的C2-6链烯基、可带有取代基的C2-6链炔基；X5代表可带有取代基的消除基团如卤原子或磺酸酯基；并且R4a和环A2分别具有如上所定义的相同的含义。本发明的化合物(xliv)和(xlv)可通过在溶剂中，在碱的存在下，将化合物(xliii)与R9-X5反应来制备。所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到无机碱如碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸钠。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。优选地，该反应温度为室温至100℃，更优选大约65℃。制备方法17 在以上反应式中，R12代表可带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可带有取代基的5至14元芳香族杂环基团；并且R2c、R4a和环A2分别具有如上所定义的相同的含义。本发明的化合物(xlvii)可通过在溶剂中，在碱和铜催化剂的存在下将化合物(xlvi)与芳基硼试剂反应来制备。在该反应中所使用的碱可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。优选地，可提到叔胺如吡啶、二异丙基乙基胺、三乙胺等。所使用的铜催化剂可根据所使用的起始物、溶剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的即可。优选地，可提到二价铜如醋酸铜、溴化铜、硫酸铜等，并且醋酸铜是更优选的。所使用的溶剂可根据起始物、试剂等而改变并且没有特别的限制，只要它对所述反应是惰性的并且可将起始物溶解到某种程度即可。优选地，可提到N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度优选大约为室温。
前面是制备本发明式(I)化合物的方法的典型实例，并且用于制备本发明化合物的起始物可以形成盐或水合物，并且对此没有特别的限制，只要它对所述反应来说是惰性的即可。此外，当本发明的式(I)化合物以游离形式获得时，可将其转化为盐，所述的盐可通过常规方法，由上述式(I)化合物形成。此外，可利用常规的分离方法，例如重结晶、形成非对映异构体盐的方法、酶分部分离法和各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法和气相色谱法)来纯化和分离本发明式(I)化合物的各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、内旋转异构体、立体异构体和互变异构体)。
由上述式(I)表示的本发明化合物、其盐或它们的水合物可通过常规方法形成药物制剂。作为优选的制剂形式，可提到片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片、胶囊剂、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼药膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂、洗剂等。在药品生产中，可使用常用的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂，并且如果需要，可使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂，并且可以常规方法，通过将药物制剂中通常用作原料的组分混合来制备。作为这些组分，例如，可使用(1)、动物和植物油如豆油、牛油或合成的甘油酯；(2)、烃类如液体石蜡、角鲨烷或固体石蜡；(3)、酯油如肉豆蔻酸辛基十二醇酯或肉豆蔻酸异丙酯；(4)、高级醇如十六醇十八醇混合物或二十二烷醇；(5)、硅树脂；(6)、硅油；(7)、表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；(8)、水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；(9)、低级醇如乙醇或异丙醇；(10)、多元醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇或山梨糖醇；(11)、糖如葡萄糖或蔗糖；(12)、无机粉末如硅酸酐、硅酸铝镁或硅酸铝；和(13)、纯水。可分别使用1)、填充剂，例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；2)、粘合剂，例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯较、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物、megulumin、枸橼酸钙、糊精、果胶等；3)、崩解剂，例如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、枸橼酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等；4)、润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；5)、着色剂，例如任何批准加到药物制剂中的着色剂；6)、矫味剂，例如可可粉、薄荷醇、芳香剂粉、薄荷油、冰片、肉桂粉等；和7)、抗氧化剂，例如那些批准加到药物制剂中抗氧化剂，如抗坏血酸、α-生育酚等。
1)、口服制剂可通过将本发明的化合物或其盐与填充剂以及，如果需要的话，粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等混合，然后用常规方法形成散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片、胶囊剂等来制备。2)、片剂和颗粒剂可用糖或明胶包衣剂或者，如果需要的话，用其它适宜的包衣剂包衣。3)、液体制剂如糖浆剂、注射剂和滴眼剂可通过将活性组分与pH调节剂、增溶剂和等渗剂等以及，如果需要的话，与助溶剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂、抗氧化剂等混合，然后将其用常规方法形成制剂来制备。液体制剂可形成冻干产品并且注射剂可通过静脉内、皮下或肌肉内给药。优选的助悬剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯等；优选的助溶剂的实例包括聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯等；优选的稳定剂的实例包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、醚等；优选的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。4)、外用药可按照任何常规方法制备。即，基质原料可以使用药物制剂、准药物、化妆品等中通常使用的各种原料。例如，这些物质包括动物和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土、纯水等。如果需要，可进一步加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、香料等。此外，当需要时，也可以加入具有诱导分化作用的组分、血流促进剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、湿润剂、角蛋白加溶剂等。
尽管本发明药物的剂量可根据症状的严重程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐的类型、化学敏感性、疾病的种类等改变，但成人每日单次或分次给药的剂量通常为口服给药时大约为30μg-10g，优选100μg-5g，更优选100μg-100mg，或注射给药时大约为30μg-1g，优选100μg-500mg，更优选100μg-30mg。
按照本发明，可提供新的2-氨基吡啶化合物。本发明的化合物或其盐对腺苷受体(腺苷A1、A2a、A2b或A3受体)具有极好的拮抗作用，是极好的腺苷A2受体、特别是A2B受体的拮抗剂。本发明的化合物或其盐可用作药物用于治疗或预防与腺苷受体(腺苷A1、A2a、A2b或A3受体)有关的疾病以及受体拮抗剂对其有效的疾病。因此，本发明的化合物或其盐不仅用作治疗、预防或改善便秘、过敏性肠综合征、伴发过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴发麻痹性肠梗阻的便秘、伴发充血性消化道机能不良的便秘、伴发肠梗阻的便秘、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖、哮喘的药物，而且还可用作降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂、胰岛素敏感性增强剂、降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、抗帕金森氏病药物、抗早老性痴呆药物、炎性肠疾病治疗剂、节段性回肠炎治疗剂等。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.26(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，7.31(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.51(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz).参考实施例23-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5ml)加到1-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-1-乙酮(2.0g，10.7mmol)中，然后在100℃下搅拌2小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。水层用乙酸乙酯萃取(6次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到红棕色油状的标题化合物(2.5g，97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.80(6H，br s)，6.53(1H，br)，6.60(1H，br)，7.10(2H，d，J＝4.0Hz)，7.65(1H，br)，7.75(1H，s)，8.44(2H，d，J＝4.0Hz).参考实施例36-(2-呋喃基)-2-氧代-5-(4-吡啶基)-1，2-二氢-3-吡啶甲腈插入原文83页结构式1 将甲醇钠(1.20g，22.2mmol)加到3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.27g，9.37mmol)和2-氰基乙酰胺(950mg，11.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后在氮气氛下于80℃搅拌2小时。冷却后，将反应溶液浓缩并用水稀释。用6N盐酸中和后，通过过滤收集所形成的固体并用水洗涤，得到淡棕色固体状标题化合物(1.78g，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.64(1H，dd，J＝1.6，4.0Hz)，6.92(1H，d，J＝4.0Hz)，7.24(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.21(1H，s)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz).参考实施例42-氯-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-3-吡啶甲腈 将6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-(4-吡啶基)-1，2-二氢-3-吡啶甲腈(21.0g，79.8mmol)的磷酰氯(90g)悬浮液在氮气氛下于110℃进行搅拌。4小时后，向其中补加磷酰氯(50g)然后继续搅拌加热5小时。冷却后，浓缩反应溶液。向残余物中加入冰后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(2L)-四氢呋喃(1L)萃取后，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。向残余物中加入乙醚后，通过过滤收集所形成的固体并用乙醚洗涤，得到深黄色固体状标题化合物(13.6g，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.62(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.42(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.48(1H，s)，8.69(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz).参考实施例53-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮 将2-乙酰基呋喃(25.0g，0.227mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(40ml)的混合物在100℃下搅拌9小时。冷却后，浓缩反应溶液。向残余物中加入乙醚和己烷，通过过滤收集所形成的固体并用己烷洗涤，得到棕色固体状标题化合物(36.5g，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.88(3H，br s)，3.14(3H，br s)，5.65(1H，d，J＝12.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，7.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz).参考实施例66-(2-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲腈 将3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮(15.0g，90.9mmol)、2-氰基乙酰胺(8.5g，101mmol)和碳酸钾(38.0g，275mmol)的二甲基亚砜(80ml)悬浮液在120-140℃下搅拌21小时。冷却后，将反应混合物用水稀释。用浓盐酸调至pH 3后，通过过滤收集所形成的固体并用水洗涤，得到棕色固体状标题化合物(13.0g，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，7.61(1H，d，J＝3.6Hz)，8.02(1H，d，J＝1.6Hz)，8.15(1H，d，J＝8.0Hz).参考实施例72-[[3-氰基-6-(2-呋喃基)-2-吡啶基]氧基]乙酰胺 将6-(2-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲腈(6.0g，32.3mmol)、2-氯乙酰胺(3.0g，37.7mmol)、碘化钠(5.7g，38.0mmol)和碳酸钾(9.0g，56.2mmol)的丙酮(100ml)悬浮液在60℃下搅拌6小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(2次)和氯化铵饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。向残余物中加入乙醚，并通过过滤收集所形成的沉淀并用乙醚洗涤，得到棕色固体状标题化合物(4.2g，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.87(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，7.26(1H，br)，7.26(1H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，br)，7.96(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz).参考实施例82-氨基-6-(2-呋喃基)烟腈 将2-[[3-氰基-6-(2-呋喃基)-2-吡啶基]氧基]乙酰胺(8.0g，32.9mmol)和碳酸钾(9.1g，65.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)悬浮液在120℃下搅拌1.5小时。冷却后，将反应溶液用水和乙酸乙酯稀释并过滤出不溶物。将滤液的水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤(2次)，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物悬浮在甲醇中，通过过滤收集所形成的固体并用甲醇洗涤，得到棕色固体状标题化合物(3.81g，63％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.68(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.96(2H，brs)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.91(1H，d，J＝8.2Hz).参考实施例92-氨基-5-溴-6-(2-呋喃基)烟腈 在1-2℃和氮气氛下，将N-溴代琥珀酰亚胺(3.5g，19.7mmol)加到2-氨基-6-(2-呋喃基)烟腈(4.0g，21.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(60ml)中，然后搅拌。30分钟后，将反应溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸钾水溶液稀释。将有机层用饱和碳酸钾水溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。向残余物中加入甲醇，并通过过滤收集所形成的固体并用甲醇洗涤，得到棕色固体状标题化合物(3.02g，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.72(1H，dd，J＝1.8，3.6Hz)，7.19(2H，brs)，7.44(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，8.26(1H，s).参考实施例105-溴-2-甲氧基吡啶 将钠(10g，0.435mol)溶解在甲醇(500ml)中后，向其中加入2，5-二溴吡啶(50g，0.211mol)并将该混合物加热回流2天。冷却反应溶液，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到淡棕色油状的标题化合物(33g，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.84(3H，s)，6.72(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.29(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz).参考实施例112-甲氧基-5-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶 在-70℃和氮气氛下，用30分钟的时间，将2.5M正丁基锂的己烷溶液(12.0ml，30.0mmol)滴加到5-溴-2-甲氧基吡啶(5.0g，26.6mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。然后，用1小时的时间向其中滴加氯化三丁基锡(10.4ml，32.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。然后将反应溶液加热至室温并搅拌。30分钟后，将反应溶液用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷，己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)，得到无色油状的标题化合物(7.9g，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.82-0.90(9H，m)，1.02-1.08(6H，m)，1.22-1.35(6H，m)，1.46-1.54(6H，m)，3.82(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.10(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz).参考实施例12(E)-1，3-二(3-氟苯基)-2-丙烯-1-酮 将3-氟苯甲醛(7.63ml，72.4mmol)、3-氟苯乙酮(10g，72.4mmol)、氢氧化钾(5.18g，92.6mmol)、乙醇(23ml)和水(47ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液用水稀释后，通过过滤收集固体并用乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(16.4g，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；7.10-7.16(1H，m)，7.27-7.37(2H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.46(1H，d，J＝15Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.4，7.7Hz)，7.68-7.73(1H，m)，7.77(1H，d，J＝15Hz)，7.78-7.82(1H，m).参考实施例134，6-二(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲腈 在氧气环境下，将(E)-1，3-二(3-氟苯基)-2-丙烯-1-酮(16.4g，67.2mmol)、2-氰基乙酰胺(6.21g，73.9mmol)和叔丁醇钾(30.2g，269mmol)的二甲基亚砜(131ml)溶液在室温下搅拌过夜。将水(300ml)和6N盐酸(390ml)加到该反应溶液中。通过过滤收集固体并用水洗涤，得到标题化合物(17.4g，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.81(1H，s)，7.28-7.36(1H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.68-7.88(2H，m).参考实施例143-(2-呋喃基)-3-氧代硫代丙酸异丙酯 将(甲硫基)硫代甲酸异丙酯(7.0g，46.7mmol)、2-乙酰基呋喃(5.14g，46.7mmol)、叔丁醇钾(10.5g，93.5mmol)和叔丁醇(35ml)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰，然后用5N盐酸酸化。通过过滤收集固体并用水洗涤，得到标题化合物(3.7g，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.38(6H，d，J＝8.8Hz)，5.58-5.69(1H，m)，6.27(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.0，3.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝0.4，3.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝0.4，2.0Hz).参考实施例15(Z)-1-(2-呋喃基)-3-异丙氧基-3-(甲硫基)-2-丙烯-1-酮 将3-(2-呋喃基)-3-氧代硫代丙酸异丙酯(3.7g，17.5mmol)、碳酸钾(7.3g，52.4mmol)和丙酮(15ml)的混合物加热回流1小时。混合物冷却至0℃后，向其中加入碘甲烷(2.17ml，34.9mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释后滤出不溶物。浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂；乙酸乙酯/己烷＝1∶1)，得到标题化合物(3.2g，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.42(6H，d，J＝6.0Hz)，2.28(3H，s)，4.72-4.82(1H，m)，6.35(1H，s)，6.49(1H，dd，J＝1.5，3.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝1.0，3.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝1.0，1.5Hz).参考实施例166-(2-呋喃基)-4-异丙氧基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲腈 将钠(309mg，13.4mmol)溶解在异丙醇(46ml)中。然后，向其中加入(Z)-1-(2-呋喃基)-3-异丙氧基-3-(甲硫基)-2-丙烯-1-酮(3.03g，13.4mmol)和2-氰基乙酰胺(1.13g，13.4mmol)，随后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，然后过滤收集固体并用水和乙醚洗涤得到标题化合物(2.3g，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.35(6H，d，J＝6.0Hz)，4.98-5.08(1H，m)，6.60-6.66(1H，m)，6.77-6.81(1H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.00-8.05(1H，m).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.54(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.20(2H，br s)，7.24(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.92(1H，s)，8.55(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(ESI)263(MH+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.99-7.03(1H，m)，7.09-7.14(3H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.28-7.35(3H，m)，8.09(1H，s)，8.43(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(ESI)291(MH+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.88(3H，s)，6.38(1H， dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.51(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.83(1H，d，J＝4.6Hz)，7.08(2H，br s)，7.54(1H，dd，J＝2.4，4.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.84(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.30(1H，d，J＝9.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.8，3.4Hz)，6.59(1H，dd，J＝0.6，3.4Hz)，7.02(2H，br s)，7.20(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，7.33(1H，d，J＝2.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝0.6，1.8Hz)，7.82(1H，s)；MS m/e(ESI)279(MH+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，3.91(2H，q，J＝7.2Hz)，6.34(1H，d，J＝9.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，6.62(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，7.06(2H，br s)，7.19(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.71(1H，d，J＝2.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，7.88(1H，s)；MS m/e(ESI)307(MH+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.45(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.65(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.06(2H，br s)，7.17(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.75(1H，d，J＝2.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.84(1H，s)；MS m/e(ESI)293(MH+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.19(1H，d，J＝9.6Hz)，6.86(2H，br s)，7.00(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，7.17-7.28(4H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.26(1H，s)；MS m/e(ESI)307(MH+)，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.40(3H，s)，6.17(1H，d，J＝9.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.12(2H，br s)，7.14-7.26(3H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，s)；MS m/e(ESI)321(MH+)实施例92-氨基-5-(4-氰基苯基)-6-(2-呋喃基)烟腈 将2-氨基-5-溴-6-(2-呋喃基)烟腈(20mg，75.7μmol)、4-氰基苯基硼酸(30mg，204μmol)、二氯化二(乙腈)钯(II)(2mg，7.71μmol)和2M碳酸钾水溶液(150μl，300μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml)溶液在80℃下搅拌14小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释。滤出不溶物后，浓缩滤液中的有机层。将一半残余物通过在反相柱上的HPLC进行纯化并用水-乙腈-三氟乙酸系统作为洗脱溶剂得到标题化合物(3.33mg)。MS m/e(ESI)401(MH+)按照与实施例3或9相同的方法或与其类似的方法合成下列实施例10-76的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.92(2H，q，J＝7.2Hz)，6.35(1H，d，J＝9.2Hz)，6.54-6.58(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.31(2H，br)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.93(1H，s)；按照与上述实施例77相同的方法或与其类似的方法合成下列实施例78和79的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，3.92(2H，q，J＝7.2Hz)，6.37(1H，d，J＝9.2Hz)，6.53-6.56(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.37(3H，br)，7.67(1H，d，J＝2.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，7.93(1H，s)，7.99(1H，br)；按照与上述实施例80相同的方法或与其类似的方法得到下列实施例81-102的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.49(1H，d，J＝9.6Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.79(1H，d，J＝3.2Hz)，7.07(2H，brs)，7.30(1H，dd，J＝2.6，9.6Hz)，7.74(1H，d，J＝2.6Hz)，7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，d，J＝1.6Hz)，7.98(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.6Hz)；MS(ESI)m/e 380 (MH+).
按照与上述实施例5、103或104相同的方法或与其类似的方法得到下列实施例105-146的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.81(3H，s)，5.43(2H，br s)，6.41-6.46(1H，m)，6.79-6.83(1H，m)，6.88-7.04(6H，m)，7.17(1H，dt，J＝2.4，5.9Hz)，7.29(1H，dt，J＝2.4，5.9Hz)，7.53-7.57(1H，m).
按照与实施例4相同的方法或与其类似的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.01(1H，d，J＝9.4Hz)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.04-7.24(6H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.40-7.47(1H，m).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.12(6H，d，J＝8.1Hz)，3.98(3H，s)，4.58-4.65(1H，m)，5.44(2H，br s)，5.97(1H，d，J＝3.3Hz)，6.29(1H，dd，J＝1.8，3.3Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.43(2H，m)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.20(1H，d，J＝3.7Hz)，6.31(1H，d，J＝9.3Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.5，3.7Hz)，7.01(2H，br s)，7.08(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝1.5Hz)，10.79(1H，br s).实施例1802-氨基-6-(3-氟苯基)-4-异丙氧基-5-(4-甲氧基-3-吡啶基)-3-吡啶甲腈 按照与实施例14-16、参考实施例7-9和实施例3相同的方法或与其类似的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.13(6H，d，J＝8.1Hz)，3.95(3H，s)，4.44-4.58(1H，m)，5.28(2H，br s)，6.66(1H，d，J＝8.6Hz)，6.89-7.01(3H，m)，7.16(1H，dt，J＝5.9，8.0 Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.79-7.81(1H，m).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.10(1H，d，J＝9.6Hz)，6.75-6.80(1H，m)，6.89-6.93(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，7.12(1H，d，J＝7.4Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)，10.95(1H，s).
按照与参考实施例7-9和实施例3相同的方法或与其类似的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.82(3H，s)，6.71(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99-7.04(1H，m)，7.08-7.20(4H，m)，7.28-7.35(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，s)；MS m/e(ESI) 321(MH+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.15(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94-7.02(1Hm)，7.04-7.28(6H，m)，7.34-7.44(1H，m)，7.97(1H，s)；MS m/e(ESI) 307(MH+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.30(6H，s)，6.78(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.16(1H m)，7.17-7.23(1H，m)，7.26(2H，s)，7.29-7.35(1H，m)，8.03(1H，s)；MS m/e(ESI)319(MH+).
以下给出上述实施例1至8、10至76、78、79、81至102、105至175的标题化合物的结构式。





由上述式(I)所表示的本发明化合物可用作腺苷受体(A1、A2a、A2b或A3受体)拮抗剂，特别是A2B受体拮抗剂。下文给出证实本发明化合物作为药物的有用性的试验实施例。试验实施例1与腺苷A1受体结合能力的测定将人腺苷A1受体cDNA在CHOK1细胞中过度表达，并将该膜样品以66.7μg/ml的蛋白质浓度加到pH 7.4的20mM HEPES缓冲液(10mMMgCl2、100mM NaCl)中并悬浮在其中。向0.45ml该膜样品悬浮液中加入0.025ml 60nM氚标记的氯代环戊基腺苷(3H-CCPA，购自NEN Ltd.)和0.025ml试验化合物。该混合物在30℃下放置120分钟，在抽吸下通过玻璃纤维滤器(GF/B，购于Whatman)迅速过滤，并立即用5ml 50mM水冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤两次。然后，将玻璃纤维滤器转移到小瓶中，向其中加入闪烁体，并通过液体闪烁计数器来测定滤器上的放射性。利用下式测定试验化合物对3H-CCPA与A1受体结合的抑制作用，并通过该抑制作用计算50％抑制浓度(IC50)(下列等式)。抑制(％)＝[1-{(含试验化合物的结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)}]×100在上式中，总结合是指不含试验化合物时的3H-CCPA-结合放射性；非特异性结合是指含100μM RPIA([R]-[1-甲基-2-苯基乙基]腺苷)时的3H-CCPA-结合放射性；含试验化合物的结合是指含预定浓度试验化合物时的3H-CCPA-结合放射性。表中的抑制常数(Ki值)由Cheng-Prusoff公式测定。试验实施例2与腺苷A2a受体结合能力的测定利用其中腺苷A2a受体cDNA过度表达的膜样品(Receptor Biology Inc.)进行抑制与腺苷A2a受体结合的试验。将该膜样品以22.2μg/ml的蛋白质浓度加到pH 7.4的20mM HEPES缓冲液(10mM MgCl2和100mM NaCl)中并悬浮在其中。向0.45ml该膜样品悬浮液中加入0.025ml 5000nM氚标记的2-对-[2-羧基乙基]苯乙基氨基-5′-N-乙基羧酰胺腺苷(3H-CGS21680，购自NEN)和0.025ml试验化合物。该混合物在25℃下放置90分钟，在抽吸下通过玻璃纤维滤器(GF/B，购于Whatman)迅速过滤，并立即用5ml 50mM水冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤两次。然后，将玻璃纤维滤器转移到小瓶中，向其中加入闪烁体，并通过液体闪烁计数器来测定滤器上的放射性。利用下式测定试验化合物对3H-CGS21680与A2a受体结合的抑制作用，并通过该抑制作用计算50％抑制浓度(IC50)。抑制(％)＝[1-{(含试验化合物的结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)}]×100这里，总结合是指不含试验化合物时的3H-CGS21680-结合放射性；非特异性结合是指含100μM RPIA时的3H-CGS21680-结合放射性；含试验化合物的结合是指含预定浓度试验化合物时的3H-CGS21680-结合放射性。表中的抑制常数(Ki值)由Cheng-Prusoff公式测定。试验实施例3抑制NECA-刺激的表达腺苷A2b受体的细胞中cAMP产生的试验将其中人腺苷A2b受体过度表达的CHOK1细胞以1.5×105个细胞/孔的密度放置在24孔平板中，培养过夜然后用于进行试验。根据对A2b受体的亲和力来评价试验化合物对由30nM 5′-N-乙基羧酰胺腺苷(NECA，购于Sigma)刺激产生的cAMP量的抑制作用。即，将粘附细胞用2ml/孔Krebs-Ringer缓冲溶液(含0.1％BSA；pH 7.4)洗涤两次并以0.5ml/孔的体积预先培养30分钟。然后，在磷酸二酯酶抑制剂Ro-20-1724(RBI产品)存在下，以0.1ml/孔的体积加入含NECA和试验化合物的混合溶液。预先培养15分钟后，以300μl/孔的体积用0.1N HCl终止反应。利用由Amersham生产的cAMP酶免疫测定试剂盒进行细胞内cAMP测定。利用下列等式来测定试验化合物对NECA-刺激的cAMP产生的抑制作用抑制(％)＝[1-{(同时存在NECA和试验化合物时的cAMP的量-仅含Krebs-Ringer缓冲溶液时的cAMP的量)/(仅用NECA刺激时的cAMP的量-仅含Krebs-Ringer缓冲溶液时的cAMP的量)}]×100本发明化合物结合腺苷受体的能力或抑制腺苷受体的能力如下。表1

本发明化合物或其盐表现出极好的对腺苷受体的抑制活性。试验实施例4促排便作用的评价根据下述方法来评价在试验实施例1中通过测定与腺苷受体的结合能力及其抑制能力而确定的腺苷A2b受体抑制化合物、其盐、其水合物或包含所述化合物的药物组合物的促排便作用。即，将SD IGS大鼠(6周大，购于Charles River)放在笼中(3只动物/笼)，预先允许动物随意进食和水并饲养1周。然后，将称定重量的吸水纸张放在各笼下，在整个试验过程中，让动物禁食，但允许动物随意饮水。1.5小时后，从各笼子中回收粪便颗粒并观察在实验前排便有无异常。以5ml/kg的剂量口服给予悬浮或溶解在0.5％(w/v)甲基纤维素(MC)中的化合物。一方面，对照组仅口服给予0.5％(w/v)MC。给予所述化合物后，将大鼠放回到已预备了新的吸水纸张的笼子中，并在给药后90分钟，从各笼子中回收吸水纸张上的粪便颗粒并观察外观，然后计数并称重。确定各笼中粪便颗粒的数目。回收粪便颗粒后，称重吸水纸张并把通过从实验后的重量中减去吸水纸张开始时的重量测定出的重量作为尿的体积。表2

本发明化合物或其盐表现出极好的促排便作用。
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其盐 (其中R1代表氰基、羧基或未取代的或取代的氨基甲酰基；R2代表氢原子、羟基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团；R3和R4彼此相同或不同并且分别表示可以分别带有取代基的C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-14芳香烃环状基团、5至14元非芳香族杂环基团或5至14元芳香族杂环基团，条件是不包括如下几种情况(1)R1为氰基、R2为4-溴-2-噻吩基、R3为3，4-二甲氧基苯基并且R4为2-噻吩基，(2)R1为氰基、R2为氢原子并且R3和R4各自为苯基，(3)R1为氰基、R2为4-氯苯基、R3为苯基并且R4为4-(3，4-二氯苯基)-1-氧代-2(1H)-酞嗪基，(4)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-哌嗪基，(5)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-吡啶基，(6)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-二苯基甲基-1-哌嗪基，(7)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-吗啉基，(8)R1为氰基、R2为4-甲基苯基并且R3和R4各自为苯基，和(9)R1为氰基并且R2、R3和R4各自为苯基)。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为氰基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为下式所示的氨基甲酰基 其中R5和R6彼此相同或不同并且各自代表氢原子、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6链烯基、未取代的或取代的C2-6链炔基、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R2为可以带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可以带有取代基的5至14元芳香族杂环基团。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R2为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，这些基团均可以带有取代基。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中R2为可以被卤原子取代的苯基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中R2为氢原子。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中R3和R4彼此相同或不同并且各自代表可以带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或可以带有取代基的5至14元芳香族杂环基团。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中R3和R4彼此相同或不同并且各自代表苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基或异吲哚基，这些基团均可以带有取代基。
10.权利要求1的化合物或其盐，其中R3和R4各自代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，这些基团均可以带有取代基。
11.权利要求1的化合物或其盐，其中R3和/或R4代表5至14元非芳香族杂环基团、C6-14芳香烃环状基团或5至14元芳香族杂环基团，并且各基团可被至少一个选自下列a组取代基的基团所取代的<a组取代基>包括(1)、羟基，(2)、卤原子，(3)、腈基，(4)、硝基，(5)、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个取代基所取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、氰基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、二(C1-6烷基)氨基，(vi)、C2-6链烯基氨基，(vii)、二(C2-6链烯基)氨基，(viii)、C2-6链炔基氨基，(ix)、二(C2-6链炔基)氨基，(x)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(xi)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基，(xii)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，(xiii)、芳烷氧基，(xiv)、TBDMS氧基，(xv)、C1-6烷基磺酰基氨基，(xvi)、C1-6烷基羰基氧基，(xvii)、C2-6链烯基羰基氧基，(xviii)、C2-6链炔基羰基氧基，(xix)、N-C1-6烷基氨基甲酰基，(xx)、N-C2-6链烯基氨基甲酰基和(xxi)、N-C1-6链炔基氨基甲酰基，(6)、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、C1-6烷基氨基，(ii)、芳烷氧基和(iii)、羟基，(7)、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、腈基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、芳烷氧基，(vi)、TBDMS氧基，(vii)、C1-6烷基磺酰基氨基，(viii)、C1-6烷基羰基氧基和(ix)、C1-6烷基氨基甲酰基，(8)、被取代基取代的羰基，所述取代基选自(i)、C1-6烷氧基，(ii)、氨基，(iii)、C1-6烷基氨基，(iv)、二(C1-6烷基)氨基，(v)、C2-6链烯基氨基，(vi)、二(C2-6链烯基)氨基，(vii)、C2-6链炔基氨基，(vii)、二(C2-6链炔基)氨基，(viii)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(ix)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基和(x)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，(9)、可被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)、C1-6烷基，(ii)、C2-6链烯基，(iii)、C2-6链炔基，(iv)、C1-6烷基磺酰基，(v)、C2-6链烯基磺酰基，(vi)、C2-6链炔基磺酰基，(vii)、C1-6烷基羰基，(viii)、C2-6链烯基羰基和(ix)、C2-6链炔基羰基，(10)、C1-6烷基磺酰基，(11)、C2-6链烯基磺酰基，(12)、C2-6链炔基磺酰基，(13)、C1-6烷基亚磺酰基，(14)、C2-6链烯基亚磺酰基，(15)、C2-6链炔基亚磺酰基，(16)、甲酰基，(17)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，(18)、可以被至少一个取代基取代的5至14元非芳香族杂环基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，(19)、可以被至少一个取代基取代的C6-14芳香烃环状基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，和(20)、可以被至少一个取代基取代的5至14元芳香族杂环基团，所述取代基选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、腈基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基。
12.权利要求1的化合物或其盐，其中R3和/或R4代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中各基团均可以被至少一个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
13.权利要求1的化合物或其盐，其中R3或R4为可以带有取代基的6-氧代-1，6-二氢吡啶基。
14.下式所示的权利要求1的化合物或其盐 (其中R1代表氰基、羧基或未取代的或取代的氨基甲酰基；R2代表氢原子、羟基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代的C1-6烷硫基、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团；R7代表选自下列b组取代基的基团；R8代表可分别带有取代基的C6-14芳香烃环状基团或5至14元芳香族杂环基团；并且环A代表可被1-4个选自下列b组取代基的基团取代的含氮6-元环。<b组取代基>包括氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6链烯基、未取代的或取代的C2-6链炔基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代基的C2-6链烯氧基、未取代的或取代的C2-6链炔氧基、未取代的或取代的C1-6烷硫基、未取代的或取代的C2-6链烯硫基、未取代的或取代的C2-6链炔硫基、C2-7脂肪酰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、芳酰基、杂芳酰基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C1-6烷基磺酰基、未取代的或取代的C2-6链烯基磺酰基、未取代的或取代的C2-6链炔基磺酰基、未取代的或取代的C1-6烷基亚磺酰基、未取代的或取代的C2-6链烯基亚磺酰基、未取代的或取代的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、未取代的或取代的C3-8环烷基、未取代的或取代的C3-8环烯基、未取代的或取代的5至14元非芳香族杂环基团、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团和未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团)。
15.权利要求14的化合物或其盐，其中R1为氰基。
16.权利要求14的化合物或其盐，其中R1为羧基。
17.权利要求14的化合物或其盐，其中R1为下式所示的氨基甲酰基 其中R5和R6具有如上所定义的相同的含义。
18.权利要求14的化合物或其盐，其中R2为氢原子。
19.权利要求14的化合物或其盐，其中R7和环A上除R7外的其它取代基选自上述a组取代基。
20.权利要求14的化合物或其盐，其中R7为氢原子、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C2-6链烯基或未取代的或取代的C1-6烷氧基。
21.权利要求14的化合物或其盐，其中R8为苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，这些基团均可以带有取代基。
22.权利要求14的化合物或其盐，其中R8为苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，这些基团均可以被卤原子取代。
23.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物为选自下列的任一化合物或其盐2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-3-吡啶甲腈、2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-3-吡啶甲腈、2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(4-甲氧基-3-吡啶基)-3-吡啶甲腈、2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(6-氧代-1，6--二氢-3-吡啶基)烟腈、2-氨基-5-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-6-(2-呋喃基)烟腈、2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)烟腈、2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)烟腈和2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)烟腈。
24.包含下式所示的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物 (其中R1代表氰基、羧基或未取代的或取代的氨基甲酰基；R2代表氢原子、羟基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代的C6-14芳香烃环状基团或未取代的或取代的5至14元芳香族杂环基团；R3和R4彼此相同或不同并且各自代表分别带有取代基的C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-14芳香烃环状基团、5至14元非芳香族杂环基团或5至14元芳香族杂环基团，条件是不包括如下几种情况(1)R1为氰基、R2为4-溴-2-噻吩基、R3为3，4-二甲氧基苯基并且R4为2-噻吩基，(2)R1为氰基、R2为氢原子并且R3和R4各自为苯基，(3)R1为氰基、R2为4-氯苯基、R3为苯基并且R4为4-(3，4-二氯苯基)-1-氧代-2(1H)-酞嗪基，(4)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-哌嗪基，(5)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为1-吡啶基，(6)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-二苯基甲基-1-哌嗪基，(7)R1为氰基、R2为氢原子、R3为4-吡啶基并且R4为4-吗啉基，(8)R1为氰基、R2为4-甲基苯基并且R3和R4各自为苯基，和(9)R1为氰基并且R2、R3和R4各自为苯基)。
25.权利要求24的组合物，它是治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物。
26.权利要求24的组合物，它是治疗或预防与腺苷A2受体有关之疾病的药物。
27.权利要求24的组合物，它是治疗或预防与腺苷A2B受体有关之疾病的药物。
28.权利要求24的组合物，它是腺苷受体拮抗剂。
29.权利要求24的组合物，它是腺苷A2受体拮抗剂。
30.权利要求24的组合物，它是腺苷A2B受体拮抗剂。
31.权利要求24的组合物，它用于促进排便。
32.权利要求24的组合物，它是治疗、预防或改善便秘的药物。
33.权利要求24的组合物，其中所述的便秘是功能性便秘。
34.权利要求24的组合物，它是用于治疗过敏性肠综合征、伴发过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴发麻痹性肠梗阻的便秘、伴发充血性消化道机能不良的便秘或伴发肠梗阻的便秘的药物。
35.权利要求24的组合物，它用于在消化道检查时或手术前后排空肠道。
36.权利要求24的组合物，它是治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘的药物。
37.权利要求24的组合物，它是降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂或胰岛素敏感性增强剂。
38.权利要求24的组合物，它是降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、抗帕金森氏病药物、抗早老性痴呆药物、炎性肠疾病治疗剂或节段性回肠炎治疗剂。
39.权利要求1的化合物或其可药用盐在生产用于治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物中的用途。
40.治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的方法，该方法包括给予患者药理学有效剂量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
全文摘要
通式(I)的2－氨基吡啶化合物及其盐，它具有极好的腺苷受体(A
文档编号C07D405/14GK1446202SQ01814043
公开日2003年10月1日 申请日期2001年8月9日 优先权日2000年8月11日
发明者原田均, 浅野修, 宫澤修平, 上田正人, 安田昌弘, 安田信之 申请人:卫材株式会社