专利名称：苯甲酰胺衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的苯甲酰胺衍生物或其盐，它们可用作药剂，特别地说，是辣椒素受体VR1(香草(vanilloid)素受体1)激活抑制剂，本发明还涉及所述的药剂。
背景技术：
辣椒素是辣椒胡椒粉的主要组分，它是一种刺激性的物质，通过激活存在于初级传入感觉神经(主要是C纤维)的辣椒素受体VR1而引起疼痛。在[Nature389816-824(1997)]中克隆了VR1，发现它是具有高的Ca2+渗透性的非选择性阳离子通道。VR1不仅会被辣椒素激活，还会被热刺激或酸(质子)刺激激活。另外，还显示ATP和缓激肽之类的炎症相关物质通过磷脂酶C(PLC)的激活/蛋白激酶C(PKC)和激活，对代谢型受体产生作用，并调节VR1的活性。另外，已知在缺少VR1的小鼠中，不仅由辣椒素引起的疼痛反应会消失，而且在炎症部位的痛觉过敏也会减少[Nature 405183-187(2000)]。根据这些事实，认为VR1参与了各种临床条件下的疼痛。
辣椒素通过激活VR1而引起疼痛，但是已知辣椒素可以对传入神经进行连续的激活，从而抑制随后的激活，从而可以对传入神经进行脱敏作用，可以相反地起到镇痛作用。实际上，用辣椒素乳膏治疗注入带状疱疹(postherpetic)神经痛或糖尿病神经性疼痛之类的神经性疼痛，以及风湿关节痛之类的炎症疼痛。另外，通过向脊髓损伤等患者的膀胱内注射辣椒素或类似的物质、reginiferatoxin(RTX)，可以减轻膀胱的功能不良，认为其原因是对传入神经的脱敏作用起到了止痛的作用。
不仅VR1激动剂(agonist)所产生的脱敏作用具有止痛作用，而且VR1拮抗剂也具有镇痛作用。很久以前便已知道VR1拮抗剂抗辣椒碱对动物模型的神经性疼痛和炎症疼痛是有效果的[J.Pharmacol.Exp.Ther.30456-62(2003)]。VR1的内源配体尚不清楚，但是已有多种候选物质见诸报道。认为拮抗剂与这些物质竞争，抑制VR1激活，从而产生止痛作用。因此，对VR1激活的抑制不仅具有镇痛作用，而且预期还能够用来预防或治疗VR1与激活相关的症状和疾病。
因此，认为对VR1激活具有抑制活性的化合物能够用于各种疼痛，包括神经性疼痛和炎症疼痛，偏头痛和群集性头痛之类的头痛，搔痒症，膀胱过动症和间质性膀胱炎膀胱疾病。
近来，对VR1激活具有抑制活性的化合物的研究已经有所进展。例如，国际公开第02/08221号(专利文件1)的小册子描述，可以用以下通式所表示的哌嗪衍生物作为辣椒素受体的受体的配体，治疗慢性和急性疼痛、牛皮癣、尿失禁等
式中G、Q、T和W是相同或不同的，各自代表N、CH或CR5，A不存在或代表O、S等，R3和R4各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基等，R5表示氰基、羟基、氨基等，R9表示卤素原子、氰基、硝基等(化学式中的符号详见专利文件1)。
另外，根据国际公开第03/014064号(专利文件2)的小册子的描述，可以用如下通式所代表的胺衍生物治疗尿失禁、膀胱过动症、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛等
式中Q表示CH或N，Y表示取代的萘，R6表示氢原子或甲基，R7表示氢原子或甲基，X表示取代的苯、取代的萘等(化学式中的符号详见公开出版物)。
另外，根据国际公开第03/068749号(专利文件3)的小册子的描述，可用如下通式所表示的酰胺衍生物用作VR1的拮抗剂，用来治疗和预防各种疼痛
式中X和Y表示上表中描述的组合，P表示苯基或杂芳基等，R1和R2各自表示卤素、烷基、烷氧基、NR4R5等，R3表示烷基、烷氧基、苯基等，R3可以被R2基团取代，q、r和s各自表示0至3，R4和R5各自表示氢原子、烷基，或者R4和R5与氮原子一起形成杂环(化学式中的符号详见公开出版物)。
在此申请中公开了化合物，在此化合物中P和R3结合起来是联苯基，但是关于联苯基环包含其它取代基R3的化合物，所有的取代基均为小分子量基团，例如低级烷基、卤素或取代的烷氧基。
另一方面，已经报道了在酰胺氮原子上具有含氮杂环，例如的喹啉或四氢喹啉的联苯基甲酰胺化合物。例如，国际公开第01/21577号(专利文件4)的小册子和国际公开第03/035624号(专利文件5)的小册子分别描述了具有基于MCH受体拮抗作用的抗肥胖活性的四氢喹啉衍生物和喹啉衍生物。另外，国际公开第98/41508号(专利文件6)的小册子和国际公开第97/48683号(专利文件7)的小册子描述了具有抗惊厥活性的四氢异喹啉衍生物。然而，所有这些化合物都限于在联苯基环上不含取代基或仅有小分子量取代基。另外，既未揭示也未暗示对VR1受体激活的抑制活性。
如上所述，预期将辣椒素受体VR1激活抑制剂作为各种疼痛的治疗剂，这些疼痛包括炎症疼痛和神经性疼痛、偏头痛、群集性头痛、包括膀胱过动症之类的膀胱疾病等。十分需要开发一种具有不同于上面已知化合物的化学结构、以及更优秀效果的新颖辣椒素受体VR1激活抑制剂。
发明内容
通过对具有辣椒素受体VR1激活抑制活性的化合物的广泛研究，本发明人发现以下通式(I)所代表的化合物对VR1激活有极好的抑制活性，式中苯环通过酰胺键连接在D环(单环或二环烃环，或单环或二环杂芳环)上，苯环直接连接在E环(单环或二环烃环，或单环或二环杂芳环)上，苯环还通过L(低级亚烷基)连接在A(氨基部分，单环或二环杂环)上。从而，它们完成了本发明。也就是说，本发明涉及下面式(I)所代表的化合物及其盐，还涉及包含它们作为活性成分的药剂。
就此而论，本发明包括这样的化合物，即其中D所表示的环状基团为喹啉或四氢异喹啉之类的含氮二环杂环，然而，该化合物的化学结构与专利文件3所具体描述的化合物不同，其不同在于苯环通过L(低级亚烷基)连接在A(氨基部分，单环或二环杂环)上。
一种如下通式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物，或其盐
式中的符号具有如下的含义 或 L低级亚烷基，D环和E环它们是相同或不同的，为单环或二环烃环，或包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子5元至12元单环或二环杂芳环，G环包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环，R1至R9它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基，-OH、-SH、-O-低级烷基、-O-低级烷基-NH-低级烷基、-O-低级烷基-N(低级烷基)2、＝O、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、-CN、-COOH、-C(＝O)-O-低级烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-SO2-低级烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-低级烷基、-C(＝O)-低级烷基、-NO2或含氮饱和杂环，R10氢原子或低级烷基，R11至R15它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、＝O、-C(＝O)H、-C(＝O)-低级烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低级烷基、-N(低级烷基)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-C(＝O)-NH2、-低级亚烷基-C(＝O)-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-芳基、环烷基、芳基、-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12-元单环或二环杂环)、-O-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12-元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12-元单环或二环杂环)，-C(＝O)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12-元单环或二环杂环)，-低级亚烷基-N(低级烷基)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12-元单环或二环杂环)，或-C(＝O)-NH-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12-元单环或二环杂环)，上述单环或二环杂环可以被一种或多种卤素原子、一种或多种低级烷基、-O-低级烷基或-OH取代，这也同样适用于下文。
根据上述[1]的化合物，上式(I)中的符号D、E、R1至R9和R11至R15的含义如下D环和E环它们是相同或不同的，为苯环、萘环或包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的5元至12元单环或二环杂芳环，R1至R9它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-SH、-O-低级烷基、-O-低级烷基-NH-低级烷基、-O-低级烷基-N(低级烷基)2、＝O、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、-CN、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、或-NH-C(＝O)-低级烷基，R11至R15它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、＝O、-C(＝O)H、-C(＝O)-低级烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低级烷基、-N(低级烷基)-SO2-低级烷基、-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-芳基、环烷基、芳基、包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环、-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-C(＝O)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-N(低级烷基)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)，或-C(＝O)-NH-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)。
以下[3]的化合物是本发明的优选实施方式，以下[4]至[9]的化合物是更优选的实施方式，以下[10]的化合物是特别优选的实施方式。
根据上述[1]的化合物，上式(I)中E所表示的环为苯或噻吩环，更佳的是苯环。
根据上述[3]的化合物，其中A所表示的化合物具有如下结构式 [4a]更佳的是，根据上面[4]的化合物，上式(I)中G所表示的环为含氮饱和杂环，更佳的是选自四氢吡啶、四氢喹啉、四氢异喹啉、哌啶、吡咯烷、吗啉、azepane和1，4-oxazepane的环，环氮原子与L相连。
更佳的是，根据上面[4]的化合物，上式(I)中G所表示的环为选自吗啉、哌啶和吡咯烷的环，环氮原子与L相连。
更佳的是，根据上面[4]的化合物，上式(I)中D所表示的环选自苯并噻唑、喹啉、异喹啉、二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、二氢喹啉和二氢异喹啉。
更佳的是，根据上面[4]的化合物，尤佳的是根据上面[4a]的化合物，更佳的是根据上面[4b]的化合物，上式(I)中D所表示的环与连接在其上的R6至R9所表示的基团一起形成选自下式的基团 式中符号的含义如下R6a和R6b它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
或者，根据上面[4]的化合物，尤佳的是根据上面[4a]的化合物，更佳的是根据上面[4b]的化合物，上式(I)中D所表示的环与连接在其上的R6至R9所表示的基团一起形成选自下式的基团
式中符号的含义如下R6c和R6d它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
根据上面[4]的化合物，其中R13至R15所表示的至少一个基团为卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-NH2、-N(低级烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-NH-C(＝O)-低级烷基、-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-O-低级烷基、芳基、-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、或-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)，其余的基团为氢原子。更佳的是，根据上面[4]的化合物，其中R13至R15所表示的至少一个符号为低级烷基、-O-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)或-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)，其它的为氢原子。
根据上面[3]的化合物，其中上式(I)中A表示的基团具有以下化学式 式中符号的含义如下R11a和R12a它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-SO2-低级烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-低级烷基、-CN、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低级烷基、-N(低级烷基)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-C(＝O)-NH2、-低级亚烷基-C(＝O)-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-芳基、环烷基、芳基、-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-O-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-C(＝O)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-N(低级烷基)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)或-C(＝O)-NH-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)，上述单环或二环杂环可被一种或多种卤素原子、一种或多种低级烷基、-O-低级烷基或-OH取代。
根据上面[5]的化合物，其中R11a为低级烷基，R12a选自以下基团-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-芳基、环烷基、芳基、-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)和-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)。
更佳的是，根据上面[5]的化合物，上式(I)中D所表示的环选自苯并噻唑、喹啉、异喹啉、二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、二氢喹啉和二氢异喹啉。
更佳的是，根据上面[5]的化合物，更佳的是根据上面[5a]的化合物，其中上式(I)中的D所表示的环与其上的R6至R9所表示基团的一起形成选自下式的基团 式中符号的含义如下R6a和R6b它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
或者，根据上面[5]的化合物，更佳的是根据上面[5b]的化合物，其中上式(I)中的D所表示的环与其上的R6至R9所表示的基团一起形成选自下式的基团
式中符号的含义如下R6c和R6d它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
根据上面[1]的化合物，其中R1至R5是相同或不同的，各自为氢原子、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-N(低级烷基)2或-O-低级烷基。
根据上面[1]的化合物，其中R6至R9是相同或不同的，各自为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、＝O、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-CN、-C(＝O)-NH2、-NH-SO2-低级烷基、-SO2-NH2、-C(＝O)-低级烷基、-NO2或含氮饱和杂环，更佳的是氢原子、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-OH、＝O、-N(低级烷基)2或-SO2-NH2。尤佳的是，根据上面[1]的化合物，其中R6至R8是相同或不同的，各自为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基，R9为＝O。
根据上面[1]的化合物，其中上式(I)中的R10为氢原子。
根据上面[1]的化合物，其中L所表示的基团为亚甲基或亚乙基，更佳的是亚甲基。
根据上面[1]的化合物或其盐，其中上式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物是至少一种选自以下物质的化合物N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-{[环己基(异丙基)氨基]甲基}联苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)联苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、N-(3-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、N-(2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)联苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(2-噻吩基)苯甲酰胺、2-{[乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)联苯基-4-甲酰胺、2-{[异丁基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)联苯基-4-甲酰胺、N，N-di乙基-4-[(4-{[(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基]羰基}联苯基-2-基)甲基]吗啉-3-甲酰胺和2-[(4-甲基-1，3′-二哌啶-1′-基)甲基]-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)联苯基-4-甲酰胺。
另外，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含上式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体。较佳的是，它是前文所述的药物组合物，该药物组合物是VR1激活抑制剂，更佳的是它是前文所述的药物组合物，该组合物是疼痛的预防剂或治疗剂。
另外，其它实施方式包括根据[1]至[10]的通式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物或其盐，用于制造疼痛预防剂或治疗剂的应用，还包括用来预防或治疗疼痛的方法，该方法包括给予有效量的根据[1]至[10]的通式所表示的苯甲酰胺衍生物或其盐。
接下来对本发明进行详细描述。
在本文中，″辣椒素受体VR1激活抑制剂″是以下化合物的总称与VR1受体结合、通过与内源配体竞争而抑制VR1激活的化合物(VR1拮抗剂)，和对具有受体的神经进行脱敏化、通过连续地激活VR1受体而抑制其随后的激活的化合物(VR1激动剂)。优选的″VR1激活抑制剂″是VR1拮抗剂。
在本文通式的定义中，除非另外说明，术语″低级″表示包含1-6个碳原子的直链或支链碳链。因此，″低级烷基″较佳的是具有1-5个碳原子的烷基，特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和1，2-二甲基丙基。优选的″低级亚烷基″为亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基之类的直链亚烷基，以及甲基亚甲基之类的支链亚烷基。特别优选亚甲基和亚乙基。
″卤素原子″包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特别地说，优选氟原子和氯原子。″卤代低级烷基″表示上述低级烷基被1-3个卤素取代的基团，其中卤素是相同或不同的。特别优选三氟甲基。
所述″单环或二环烃环″是例如苯、萘、3元至8元的环烷基环，4元至8元的环烯基环，以及饱和烃环-稠合的芳基环，其中环烷基环或环烯基环与苯稠合。优选的是苯、萘、1，2-二氢化茚和四氢萘。
″芳基″是包含6-14个碳原子的芳基，更优选苯基或萘基。
″环烷基″较佳的是具有3-10个碳原子的环烷基，它可具有一个或多个桥，更优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
″含氮饱和杂环″是5元至8元饱和的或部分不饱和单环杂环，该杂环包含一个N原子，还可包含一个选自N、S和O的杂原子，优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、azepane、diazepane、吗啉、硫吗啉和四氢吡啶环。
″包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的5元至12元单环或二环杂芳环″是包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的5元至6元单环杂芳环和所述单环杂芳环与苯环或5元至6元单环杂芳环稠合的二环杂芳基。这些环可以是部分饱和的。另外，如果环原子中包括N原子或S原子时，原子可形成氧化物或二氧化物。优选的5元至6元单环杂芳环为吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、异噻唑、吡唑、异噁唑(isozazole)、噻二唑、三唑和四唑环。优选的二环杂环为苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、喹啉、异喹啉、亚萘(naphthylidine)，喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、肉啉、吲哚、吲唑、咪唑并吡啶、苯并噻吩、苯并噻吩-1，1-二氧化物、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢-1，3-苯并噁唑、二氢-1，3-苯并噻唑，1，3-苯并二氧杂环戊二烯、苯并氮杂、苯并二氮杂、苯并噁嗪、四氢苯并噁唑氮杂、四氢苯并氮杂、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢萘并吡啶、四氢喹喔啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并二噁英、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪、二氢苯并噻唑、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、异苯并二氢吡喃、二氢吲哚和蝶啶环。更优选吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、二氢喹啉、二氢异喹啉、二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并噻吩、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪和二氢-1，3-苯并噁唑环。
″包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环″除了上述的单环或二环杂芳环以外，还是4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环，以及将其与环烷基环、环烯基环、或饱和或部分不饱和单环杂环稠合形成的二环杂环。优选的是饱和或部分不饱和单环杂环，例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、奎宁环、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、硫吗啉1，1-二氧化物、azepane、azocane、1，4-ozazepane、吖丁啶、1，2，3，6-四氢吡啶和咪唑啉；以及饱和或部分不饱和二环杂环，例如十氢喹啉和十氢异喹啉。更优选含氮饱和杂环，尤其优选吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉环。
当取代基为下式所述的R7a或R8a时，取代基可连接在左环和右环中任一个环的碳原子上。
另外，本发明的化合物中，根据取代基的种类，存在几何异构体、互变异构体和光学异构体。本发明包括这种异构体和分离的异构体的混合物。
在一些情况下，本发明的化合物形成酸加成盐(acid addition salts)。通式，在一些情况下它们与碱形成盐。具体来说，这些盐包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸之类的无机酸形成的加成盐；或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸之类的有机酸形成的加合盐；与钠、钾、镁、钙和铝之类的无机碱形成的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸和鸟氨酸之类的有机碱形成的盐；铵盐；等。
另外，本发明包括本发明化合物的水合物、药学上可接受的各种溶剂合物、具有晶体多晶型的化合物等本发明的化合物还包括所谓的药物前体，该药物前体在活体内代谢，转化为以上通式(I)所表示的化合物或其盐。在以下文献中描述了形成本发明化合物的药物前体的基团Prog.Med.52157-2161(1985)和Hirokawa Shoten所发表的″Iyakuhinn no Kaihatsu(Development of Medicines)1990，Vol.7，Bunshi Sekkei(Molecular Design)，pp.163-198。
(制备方法)以下描述本发明化合物的代表性制备方法。
关于这一点，在以下的制备方法中，根据官能团的种类，有时在原料或中间体阶段将官能团替换为合适的保护基，即容易转化为官能团的基团，在技术上是有效的。然后，当需要时可除去保护基，制得所需的化合物。这些官能团可以是例如氨基、羟基、羧基等。这些保护基为例如《有机合成中的保护基》(Protective Group in Organic Synthesis)第三版(T.W.Green和P.G.M.Wuts著，JOHN WILLY & SONS，INC出版)中所述的、根据反应条件适用的保护基。所述参考文献中所述的方法也使用于引入和除去这些保护基。
(制备方法1) 制备方法1是通过化合物(II)和化合物(III)的羧酸与胺的缩合反应合成化合物(I)的反应。
本反应还根据常规方法，在缩合剂的存在下，用等摩尔量的化合物(II)和胺衍生物(III)、或其中之一过量的条件下进行反应。适用的缩合剂可以为N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓的六氟合磷酸盐(O-benzotriazol-1-yl-N，N，N′，N′-uronium hexaflurophosphate)(HBTU)，羰基二咪唑、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰化二乙基膦酰等。所用缩合剂的摩尔量与羧酸相等，或者大于羧酸。可使用如下的不参与反应的溶剂作为溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷、四氢呋喃、醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈、二甲亚砜、或其混合溶剂，根据所用的方法适当地选择溶剂。另外，根据所用的方法，有一种情况下该反应容易在N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶之类的碱的存在下、或者使用碱作为溶剂的条件下进行。根据酰化反应的种类，通常上述反应在冷却条件下至在室温的条件下进行，但是有时该反应优选在升高的温度下进行。
另外，也可通过向活性衍生物中引入羧酸，然后使所得的产物与胺缩合的方法制备化合物(I)。在此情况下，使用等摩尔量的化合物(II)和胺衍生物(III)、或在其中之一过量的条件下进行反应。所述羧酸的活性衍生物可为酸与对硝基苯酚之类的酚类化合物反应制得的活性酯，或1-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑之类的N-羟基胺化合物，单烷基碳酸酯，通过其与有机酸反应制得的混合酐，通过其与二苯基磷酰氯和N-甲基吗啉反应制得的磷酸盐型混合酐，通过使酯依次与肼和亚硝酸烷基酯反应制得的酰基叠氮，酰基氯或酰基溴之类的酰基卤，以及对称酸酐。该反应中所用活化剂的摩尔量与化合物(II)相等，或相对该化合物过量。在此情况下的反应条件也与使用缩合剂情况下的条件相同。
另外，除了上述的反应以外，也可采用任意能够形成酰胺键的反应。
(制备方法2) 式中X表示-Cl、-Br、-I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基之类的离去基团，这也同样适用于下文。
制备方法2是使用化合物(IV)和胺化合物A-H的亲核取代反应合成化合物(I)的反应。
该反应使用等摩尔量的化合物(IV)和A-H、或者在其中之一过量的条件下，在冰冷却至升高的温度下，使用制备方法1所述的溶剂作为溶剂，通过加入碱(较佳碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钾、三乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化钠)进行反应。
在本发明的化合物(I)具有各种侧链和官能团的情况下，可以通过本领域技术人员显而易见的反应、或其修改的方法，用本发明化合物或其制备中间体，很容易地制备上述这些化合物。例如，对制备方法1制得的化合物(I)中R1至R9中的任意基团进行转化，或者通过重新引入取代基来进行转化。例如，可采用如下反应。
通式(I)中任意的R1至R9取代基为-SO2-NH2或CO-NH2的化合物，可以使用相应的R1至R9为-SO3H或CO2H的化合物制得。进行该反应时，在与第一制备反应相同的条件下，使R1至R9的-SO3H或CO2H与氨进行缩合。
另外，分子中通式(I)的D环为饱和环、通式(I)中R1至R9的任意取代基为-OH的化合物，可以通过用于还原反应的常规方法，用存在的取代基为羰基的化合物制得。例如，可根据tetrahedron，35，567-607(1979)所述的方法进行该反应。
另外，使D环或E环为杂环、环中的杂原子被氧化为氧化物的化合物，可通过用于氧化反应的常规方法，对杂原子进行氧化从而制得。可以根据J.Hetrocycl.Chem.19，237-240，(1982)，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1949-1955，(1984)所述的方法进行反应。
(原料的制备方法)接下来将描述制备方法1和制备方法2所述的原料的代表性的制备方法。
(1)起始化合物(II)第1步至第11步说明了合成制备方法1中的原料(II)的制备步骤。
式中U和Q的任一种是-Br、-Cl、-I或-O-SO2-CF3，另一种表示-B(OH)2或-B(O-低级烷基)2，P1表示羧基的保护基，例如甲基、乙基、苄基或叔丁基，X1表示-Cl、-Br或-I，这同样适用于下文。
首先，第一步是通过化合物(V)和化合物(VI)的交联反应制备化合物(VII)的步骤。根据Synth.Commun.，11，513-519(1981)，Synlett 2000，No.6，829-831和Chem.lett.，1989，1405-1408中所述的方法进行反应。
第二步是用卤化剂对化合物(VII)进行处理，从而制备(VIII)的步骤。反应在室温至加热回流的温度下进行，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴、硫酰氯或溴化铜作为卤化剂，反应在四氯化碳、氯仿或苯之类的溶剂中进行，反应时加入过氧化苯甲酰、2，2′-偶氮二异丁腈、叔丁基过氧化氢或四(三苯基膦)钯，或者如果需要，还要用光线照射。
第三步是通过除去化合物(VIII)的保护基P1，同时使X1基团水解，从而制备化合物(IXa)的步骤。该反应可通过用于卤化物碱性水解的常规方法进行。然而，在保护基未被碱的水解脱保护的情况下，在对化合物(VIII)的X1基团进行水解之后，可通过盐酸或三氟乙酸之类的酸进行水解、或者通过例如催化氢化的还原反应来进行脱保护反应。可使用前述″Protective Groups in Organic Synthesis″中所述的反应条件。
第四步是通过对化合物(VIII)的氧化制备化合物(X)的步骤。该反应使用如下氧化剂例如J.Am.Chem.Soc.，71，1767-1769(1949)所述的N-甲基吗啉-N-氧化物、三甲胺-N-氧化物、2-硝基丙烷的钠盐，或硝酸银，反应在乙腈或乙醇之类的溶剂内进行，反应在冰冷却至回流的条件下进行。
第五步是由化合物(X)制备化合物(XI)的步骤。通常在-78℃至升高温度的条件下，在正丁基锂、仲丁基锂、氢化钠或叔丁醇钾之类的碱的存在下，在四氢呋喃、二乙基醚或环戊基甲基醚之类的溶剂中，用氯化(甲氧基甲基)三苯基膦、溴化(甲氧基甲基)三苯基膦等作为反应剂进行反应。
第六步是通过还原性氨化反应使化合物(XI)与A-H缩合，制备化合物(XIIa)的步骤。进行该反应时使用三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等作为还原剂，需要的话，反应时加入有机酸(较佳的是乙酸、甲酸或对甲苯磺酸)、金属盐之类的路易斯酸(较佳的是四异丙氧基钛)。该反应在冰冷却至升高的温度下进行，使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃之类的溶剂。
第七步和第八步是分别对化合物(X)和(XI)的甲酰基进行还原，从而制备化合物(XIIIa)和(XIIIb)的步骤。可根据Tetrahedron，35，567-607(1979)所述的方法进行反应。
第九步是通过对化合物(XIIIb)的羟基进行卤化、或通过将其转化为磺酸酯，从而制备化合物(XIVa)的步骤。进行卤化反应时使用酰基卤(较佳的是亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷或三溴化磷等)或使用三苯膦和四氯化碳、三苯膦和四溴化碳等。通过在碱(较佳的是三乙胺、吡啶或碳酸钾)的存在下，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯对化合物(XIIIb)的羟基进行处理，使其转化为磺酸酯。该反应在冰冷却至加热回流的条件下进行，使用二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、二噁烷或己烷作为溶剂。另外，通过用碘化钠、碘化钾等对制得的氯化物、溴化物或磺酸酯进行处理，也可制得碘化物。在此情况下，以丙酮、2-丁酮、乙醇等作为溶剂。
通过对化合物(XIIIa)施加与第九步相同的反应条件，可以对化合物(XIIIa)的羟基进行卤化，或将其转化为磺酸酯。
第十步是通过化合物(VIV)与A-H的反应，制备化合物(XII)的步骤。该反应的反应条件与制备方法2的条件相同。
第十一步是通过除去化合物(XII)的保护基P1制备化合物(II)的步骤。可优选地采用上述″Protective Groups in Organic Synthesis″所述的方法来进行脱保护反应。
(2)起始化合物(IV)
第十二步至第十五步显示了如何在方法2中制备化合物(IV)。
首先，可以通过依次进行第十二和第十五步来制备化合物(IV)。该反应可如下进行通过与制备方法1相同的方法对化合物(IX)和化合物(III)进行缩合，然后如第九步一样，对所得化合物(XV)的羟基进行卤化或将其转化为磺酸酯。
另外，可通过第十三步和第十四步制备式(IV)的化合物(其中X限制为X1)，即化合物(IVa)。也即是说，在第九步的卤化反应条件下对化合物(IX)进行处理，同时进行羟基卤化和羧基转化为酰基卤，可以使制得的酰基卤(XVI)与独立制备的胺衍生物(III)进行反应，从而形成酰胺键。该反应在碱(吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下，在二氯乙烷、二氯甲烷等中进行，根据酰基反应的种类，反应在冷却下至室温下、但是在升高的温度下进行。
另外，可以在与制备方法1相同的条件下，除去化合物(XIV)的保护基P1，然后使制得的羧酸与胺化合物(III)进行缩合，从而制得化合物(IV)。
可以通过萃取、沉淀、分级色谱、分级结晶和重结晶之类的常规化学操作，对这样制得的本发明化合物进行分离和提纯，得到游离化合物或化合物的盐。可以对游离化合物进行处理，形成普通的盐，从而制得该化合物的盐。
另外，当本发明的化合物具有不对称碳的情况下，具有光学异构体。这些光学异构体可通过以下方法制得，用旋光的酸或碱将它们制成非对映的盐，然后分级结晶，用柱色谱法之类的常规方法进行旋光拆开；或使用旋光原料进行合成。
本发明的最佳实施方式(实施例)接下来结合实施例对制备本发明化合物的方法进行解释。关于这一点，用来制备原料的方法被称为参比例(Reference Example)。
参比例1将55.9克碳酸钠和38.6克苯基硼酸悬浮在150毫升水中。将溶于400毫升甲苯的51.4克4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯加入其中，然后加入4.0克四(三苯基膦)钯，然后加热回流两小时。反应溶液冷却至室温后，用硅藻土进行过滤，用甲苯萃取有机层。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行纯化，制得50.4克无色油状的2-甲基联苯基-4-羧酸乙酯。
参比例2将10克2-甲基联苯基-4-羧酸酯溶解于130毫升四氯化碳，将整个溶液加热至90℃，然后向其中加入1.0克NBS和136毫克2，2’-偶氮二异丁腈。对反应溶液进行加热回流，向其中加入6.78克NBS，然后对整个反应体系加热回流一个半小时。将反应溶液冷却至室温，过滤除去沉淀，向滤液中加入水，用四氯化碳萃取有机层。用无水硫酸镁对所得的有机层进行干燥，蒸发除去溶剂，从而制得13.6克2-(溴乙基)联苯基-4-羧酸乙酯白色固体。
参比例3将13.6克2-(溴乙基)联苯基-4-羧酸乙酯溶解于50毫升DMF中，然后向悬浮液中加入50毫升DMF、6.2毫升哌啶和9.2克碳酸钾，然后将反应物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯对整个反应体系进行萃取，用无水硫酸镁对所得的有机层进行干燥，然后蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水)对制得的残余物进行提纯，制得12.6克浅黄色油状的2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-羧酸乙酯。
参比例4至16下表所示的参比例4至16的化合物是通过与参比例3相同的方法制得的。
参比例17将11克2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-羧酸乙酯溶解于150毫升乙醇中，然后在冰冷却下向其中加入51毫升1M的氢氧化钠水溶液，然后将反应物在室温下搅拌10小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入51毫升1M的盐酸水溶液，然后蒸发除去溶剂，制得12.6克浅粉红色固体，该固体是2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-羧酸和1.5当量的氯化钠的混合物。
参比例18至40下表所示的参比例18至30的化合物是通过与参比例17相同的方法制得的。
下表所示的参比例31至35的化合物，是通过与参比例3相同的方法制得的。
下表所示的参比例36至40的化合物，是通过与参比例17相同的方法制得的。
参比例41将9.3克2-(溴甲基)联苯基-4-羧酸乙酯溶解于100毫升乙腈，并在室温下向其中加入7.0克N-甲基吗啉-N-氧化物，然后搅拌4小时。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁对所得的有机层进行干燥。蒸发除去溶剂，然后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行提纯，制得4.94克2-甲酰基联苯基-4-羧酸乙酯白色固体。
参比例42将包含17.1克氯化(甲氧基甲基)三苯基膦的150毫升四氢呋喃的悬浮液冷却至-78℃，并向该悬浮液中滴加1.59M的正丁基锂己烷溶液，然后搅拌30分钟。另外，将反应溶液升温至-40℃，然后搅拌10分钟，然后再次将其冷却至-78℃，在20分钟的时间内向其中滴加溶于20毫升四氢呋喃的4.2克2-甲酰基联苯基-4-羧酸乙酯。用12小时的时间使反应溶液由-50℃升温至10℃，然后在室温搅拌4小时。蒸发除去反应溶液，向残余物加入乙酸乙酯和水，然后分离有机层。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行纯化，制得1.66克无色油状物。将该物质溶解于50毫升1，2-二氯乙烷，在室温下向其中加入25毫升甲酸，然后搅拌51小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，然后进行分离操作，用无水硫酸镁对所得的有机层进行干燥。蒸发除去溶剂，然后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对残余物进行纯化，制得1.06克2-(2-氧代乙基)联苯基-4-羧酸乙酯白色固体。
参比例43将1.06克2-(2-氧代乙基)联苯基-4-羧酸乙酯溶解于20毫升1，2-二氯乙烷，然后向其中加入3.95毫升哌啶、589微升乙酸和1.09克三乙酰氧基硼氢化钠，然后搅拌3小时。向反应溶液加入水和氯仿，分离有机层，并用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水)对制得的残余物进行纯化，制得1.3克油状的2-(哌啶-1-基乙基)联苯基-4-羧酸乙酯。
参比例44.
以2-(哌啶-1-基乙基)联苯基-4-羧酸乙酯为原料，通过与参比例17相同的方法制备下表所示的参比例44的化合物。
参比例45至56.
通过与参比例1相同的方法，制备下表所示参比例45的化合物。
通过与参比例2相同的方法，制备下表所示参比例46的化合物。
通过与参比例3相同的方法，制备下表所示参比例47-50的化合物。
通过与参比例17相同的方法，制备下表所示参比例51-56的化合物。
参比例57将14.71克2-(羟甲基)联苯基-4-羧酸酯加入160毫升1，2-二氯乙烷，向其中加入0.5毫升DMF和11.75毫升亚硫酰氯。反应溶液在加热回流下搅拌1小时，然后在室温下加入8毫升亚硫酰氯，所得反应物在加热回流下搅拌3小时。将反应体系冷却至室温，然后减压蒸发除去反应溶剂，向残余物加入200毫升1，2-二氯乙烷。在冰冷却条件下，向其中加入8.07克1，3-苯并噻唑-5-胺和17.4毫升吡啶，然后在室温下搅拌。减压蒸发除去The反应溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行提纯，制得11.23克黄色泡沫状N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-(氯甲基)联苯基-4-甲酰胺。
参比例58将2.5克6-硝基二氢吲哚溶解于50毫升二氯甲烷，然后向其中加入6.37毫升三乙胺。在冰冷却条件下，滴加3.51克甲磺酰氯，反应溶液在室温下搅拌3小时，然后向其中加入冰水，然后搅拌1小时。减压蒸发除去反应溶剂，向残余物加入1M盐酸水溶液，过滤除去沉淀，制得3.52克1-甲磺酰基-6-硝基二氢吲哚棕色固体。
参比例59将500毫克6-硝基-2H-苯并噻嗪-3(4H)-酮溶解于11.5毫升DMF，然后在冰冷却条件下，向其中加入114毫克纯度为55％的氢化钠，然后在室温下搅拌30分钟。向反应溶液加入444微升甲基碘，然后整个反应体系在室温搅拌2小时。在冰冷却条件下向反应溶液加入2毫升甲醇，然后在室温搅拌10分钟。然后加入水，用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，然后蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿)对制得的残余物进行纯化，制得308毫克4-甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮。
参比例60和61通过与参比例59相同的方法，制备下表所示参比例60和61的化合物。
参比例62将160毫克2-氯-5-硝基-1，3-苯并噻唑溶解于7.4毫升四氢呋喃，然后向其中加入1.86毫升1M的二甲胺四氢呋喃溶液，然后搅拌16.5小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行提纯，制得173毫克N，N-二甲基-5-硝基-1，3-苯并噻唑-2-胺黄色固体。
参比例63将2.0克2，3-二氯吡啶溶解于13.5毫升2M的二甲胺四氢呋喃溶液，然后在密封管内、100℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，对其进行过滤，对滤液进行减压浓缩，制得693毫克黄色油状物。然后将693毫克制得的油状物溶于5毫升浓硫酸，然后缓慢加入1.2克发烟硝酸与0.7毫升浓硫酸的混合溶液。在冰冷却条件下搅拌30分钟，然后向反应溶液中加入冷水，然后向其中加入碳酸钠，直至溶液变为碱性。加入乙酸乙酯萃取有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤，在减压条件下对滤液进行浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行提纯，制得347毫克3-氯-N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺黄色固体。
参比例64将1.4克1-甲基-6-硝基-1H-吲哚溶解于20毫升叔丁醇，然后将3.5克N-溴琥珀酰亚胺分成四份加入其中。在室温搅拌4小时，然后在减压条件下对反应溶液进行浓缩。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行提纯，制得2.44克3，3-二溴-1-甲基-6-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮黄色固体。
参比例65在氩气气氛下，向2.00克1-甲磺酰基-6-硝基二氢吲哚以及100毫升乙醇和100毫升四氢呋喃的混合溶剂中加入300毫克10％钯碳，然后在氢气气氛下、室温搅拌3小时。用硅藻土过滤反应溶液，在减压条件下除去滤液中的有机溶剂。向残余物加入200毫升甲醇、乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶液。在氩气气氛下，加入1克10％钯碳，整个反应体系在氢气气氛下室温搅拌3小时。用硅藻土过滤反应溶液，在减压条件下除去滤液中的有机溶剂，制得1.66克1-甲磺酰基-6-氨基二氢吲哚浅黄色固体。
参比例66至71通过与参比例65相同的方法，制备下表所示的参比例66至71的化合物。
参比例72将3.2克4-甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯溶解于70毫升甲苯，然后向其中加入5.75克三苯基正膦亚烯基乙酸(triphenylphosphoranylideneacetate)甲酯。然后在回流条件下搅拌6小时。冷却后反应溶液在减压条件下浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行提纯，制得3.63克4-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3-硝基苯甲酸乙酯白色固体。
参比例73在氩气气氛下，向1.8克4-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3-硝基苯甲酸乙酯、32毫升乙醇和32毫升四氢呋喃的混合物中加入640毫克10％钯碳，然后在氢气气氛下室温搅拌2小时。用硅藻土过滤反应溶液，在减压条件下除去滤液中的有机溶剂。向残余物加入50毫升甲醇和2滴浓盐酸，然后在60℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，然后在减压条件下对反应溶液进行浓缩，向残余物加入水和氯仿，然后进行分析操作。用无水硫酸钠干燥有机层，并蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)对制得的残余物进行提纯，制得1.16克2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸乙酯白色固体。
参比例74将200毫克1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸悬浮于10毫升甲苯，然后向其中加入268毫克叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、722毫克叔丁醇和0.135毫升三乙胺，然后在加热回流下搅拌14小时。冷却之后，在减压条件下对反应溶液进行浓缩，向残余物加入水，用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，然后蒸发除去溶剂。向残余物加入5毫升4M盐酸的乙酸乙酯溶液(ethyl acetatesolution of hydrochloric acid)，然后在室温搅拌7小时。然后在减压条件下对反应溶液进行浓缩。向残余物加入碳酸氢钠饱和水溶液，用氯仿萃取有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，然后蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水)对制得的残余物进行提纯，制得80毫克7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮白色固体。
参比例75在60℃对329毫克3-氯-N-甲基-5-硝基吡啶-2-基胺、489毫克铁粉和9毫升乙酸的悬浮液搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙醇，用硅藻土过滤溶液。在减压条件下浓缩滤液，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液。向分离得到的有机层加入1M的氢氧化钠水溶液，然后进行分离。用无水硫酸钠干燥所得的有机层，并进行过滤，然后在减压条件下对所得的滤液进行浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇)对残余物进行提纯，制得193毫克3-氯-2-甲基氨基-5-氨基吡啶棕色油状物。
参比例76至124
通过与参比例1相同的方法，制备下表所示参比例76的化合物。
通过与参比例2相同的方法，制备下表所示参比例77的化合物。
通过与参比例3相同的方法，制备下表所示参比例78-80的化合物。
通过与参比例17相同的方法，制备下表所示参比例81-83的化合物。
通过与参比例1相同的方法，制备下表所示参比例84-89的化合物。
通过与参比例2相同的方法，制备下表所示参比例90-95的化合物。
通过与参比例3相同的方法，制备下表所示参比例96-124的化合物。
参比例125将2，4-二硝基苯甲醛溶解于二噁烷中，室温下向其中加入水、丙烯酸甲酯和三亚乙基二胺，然后对整个反应体系进行搅拌，制得2-[(2，4-二硝基苯基)(羟基)甲基]丙烯酸甲酯。
参比例126至162通过与参比例17相同的方法，制备下表所示参比例126至162的化合物。
参比例163用氢氧化钠对N-(8-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行水解，制得6-氨基-8-氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。
参比例164至166通过与参比例41相同的方法，制备下表所示参比例164的化合物。
通过与参比例42相同的方法，制备下表所示参比例165的化合物。
通过与参比例43相同的方法，制备下表所示参比例166的化合物。
参比例167在乙酸的存在下，用三乙酰氧基硼氢化钠处理2-[(乙基氨基)甲基]联苯基-4-羧酸乙酯和四氢-4H-吡喃-4-酮，制得2-{[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}联苯基-4-羧酸乙酯。
参比例168至189通过与参比例167相同的方法，制备下表所示参比例168-170的化合物。
通过与参比例57相同的方法，制备下表所示参比例171的化合物。
通过与参比例58相同的方法，制备下表所示参比例172的化合物。
通过与参比例59相同的方法，制备下表所示参比例173-175的化合物。
用与参比例59相同的方法进行N-烷基化，然后通过与参比例17相同的方法对酯基进行水解，制得了下表所示参比例176至177的化合物。
通过与参比例63相同的方法，制备下表所示参比例178-179的化合物。
参比例180在密封管内用二甲胺对2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯进行处理，制得2-氯-6-(二甲基氨基)-5-氟烟酸甲酯，然后2-氯-6-(二甲基氨基)-5-氟烟酸甲酯在钯碳的存在下、在氢气气氛下再进行反应，制得6-(二甲基氨基)-5-氟烟酸甲酯。
参比例181至182通过与参比例65相同的方法，制备下表所示参比例181-182的化合物。
参比例183在氢气气氛下，在乙醇中用钯碳对(2S)-2-(2，4-二硝基苯氧基)丙酸乙酯进行还原，制得(2S)-6-氨基-2-甲基-2H-1，4-苯并噁啶-3(4H)-酮。
参比例184至186通过与参比例183相同的方法，制备下表所示参比例184的化合物。
通过与参比例72相同的方法，制备下表所示参比例185-186的化合物。
参比例187将钯碳加入[2，4-二硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙二酸二苄基酯的乙醇溶液中，在在氢气气氛下进行反应，制得6-氨基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
参比例188通过与参比例188相同的方法，制备下表所示参比例189的化合物。
参比例189在1，4-二噁烷中用盐酸对3-氨基-4-(1-羟基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯进行处理，制得3-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-羧酸甲酯。
参比例190将4-[(1E)-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和钯碳加入乙醇，并在氢气气氛下对整个反应体系进行搅拌，制得3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯。
参比例191至198通过与参比例74相同的方法，制备下表所示参比例191-198的化合物。
参比例199在钯碳存在下、氢气气氛下、使2-[(2，4-二硝基苯基)(羟基)甲基]丙烯酸甲酯在乙醇中进行反应，制得7-氨基-3-甲基-喹啉-2(1H)-酮。
参比例200将4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸和二乙胺溶解于DMF，在室温下向其中加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，对整个反应体系进行搅拌，制得2-[(二乙基氨基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁酯。
参比例201至203通过与参比例201相同的方法，制备下表所示参比例201-203的化合物。
参比例204在碱的存在下，用肉桂酰氯对N-(3-氨基苯基)乙酰胺进行处理，然后用氯化铝对制得的N-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-苯基丙烯酰胺进行处理，制得N-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)乙酰胺。
参比例205在三乙胺的存在下，用2-硝基苯磺酰氯对N-(3-氨基苯基)乙酰胺进行处理，然后用碘代甲烷和碳酸钾对制得的化合物进行处理。然后用巯基乙酸处理产物，制得N-[3-(甲基氨基)苯基]乙酰胺。
参比例206通过与参比例204相同的方法，制备下表所示参比例206的化合物。
参比例207对1.2M N-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)乙酰胺的盐酸-乙醇溶液进行加热回流，制得7-氨基喹啉-2(1H)-酮。
通过与参比例207相同的方法，制备下表所示参比例208的化合物。
参比例209在氢化钠的存在下，用丙二酸二苄基酯处理2-氯-1，5-二硝基-3-(三氟甲基)苯，制得[2，4-二硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙二酸二苄基酯参比例210通过与参比例209相同的方法，制备下表所示参比例210的化合物。
参比例211将5，6-二氯烟酸乙酯、盐酸(2，4-二甲氧基苄基)胺和三乙胺加入氯仿，并在室温下搅拌整个反应体系，制得5-氯-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]烟酸酯。
参比例212在乙醇中用氢氧化钠对5-氯-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]烟酸酯进行处理，制得5-氯-6-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]烟酸。向该化合物加入甲苯、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、叔丁醇和三乙胺，然后在加热回流条件下对整个体系进行搅拌。用三氟乙酸处理制得的化合物，制得3-氯吡啶-2，5-二胺。
参比例213用(二乙基氨基)三氟化硫处理1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮，制得3，3-二氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
参比例214在氢气流下，用阮内镍催化剂对3，3-二氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮进行氢化反应，制得5-氨基-3，3-二氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
参比例215用亚硫酰氯处理5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮，然后用二甲胺处理制得的2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，制得N，N-二甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
参比例216在碳酸钾的存在下，用(2S)-(-)-2-羟基丙酸乙酯处理1-氟-2，4-二硝基苯，制得(2S)-2-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯。
参比例217通过与参比例217相同的方法，制备下表所示参比例218的化合物。
参比例218将三氟乙酸酐加入6-氨基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和氯仿-四氢呋喃的混合溶液中，制得2，2，2-三氟-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)乙酰胺。
参比例219在DMF中用N-氯琥珀酰亚胺处理2，2，2-三氟-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)乙酰胺，制得N-(8-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2，2，2-三氟乙酰胺.
参比例220至221通过与参比例219相同的方法，制备下表所示参比例220-221的化合物。
参比例222在碱的存在下，用三氟甲磺酸酐处理3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸乙酯，制得3-氯-5-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧代}苯甲酸乙酯。
参比例223在碱的存在下，用巯基乙酸处理2-({乙基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}甲基)联苯基-4-羧酸乙酯，制得2-[(乙基氨基)甲基]联苯基-4-羧酸乙酯。
参比例224用乙胺处理1-氯-2-甲基丙-2-醇，制得1-(乙基氨基)-2-甲基丙-2-醇。
参比例225在乙酸乙酯中，用4M盐酸的乙酸乙酯的溶液对2-[(二乙基氨基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁酯进行处理，制得盐酸N，N-二乙基吗啉-2-甲酰胺。
参比例226至229通过与参比例225相同的方法，制备下表所示参比例226-229的化合物。
参比例230用二叔丁基羰基处理(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪，制得4-丁氧基羰基-2，6-二甲基哌嗪，然后在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中用乙酰氯对其进行处理，制得1-乙酰-4-丁氧基羰基-2，6-二甲基哌嗪。然后用盐酸处理该化合物，制得(2R，6S)-1-乙酰-2，6-二甲基哌嗪。
参比例231在三乙胺的存在下，用2-甲基丙酰氯处理(2-哌啶-1-基乙基)胺，制得2-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)丙酰胺。
参比例232通过与参比例231相同的方法，制备下表所示参比例232的化合物。
参比例233用氢化铝锂还原(2R，6S)-1-乙酰-2，6-二甲基哌嗪制得(2R，6S)-1-乙基-2，6-二甲基哌嗪。
参比例234用氢化铝锂还原3-(异丁基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯，制得N-(3-羟基丙基)-2-甲基丙酰胺。
参比例235通过与参比例234相同的方法，制备下表所示参比例235的化合物。
实施例1将2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-羧酸与1.5当量氯化钠的500毫克混合物悬浮在20毫升1，2-二氯乙烷中，然后向其中加入溶解于2毫升1，2-二氯乙烷的174毫克3-甲氧基苯胺。在冰冷却条件下，向其中加入694毫克O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟合磷酸盐和211微升N-甲基吗啉，然后在室温下搅拌30小时。向反应溶液中加入水，用氯仿萃取有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水)对制得的残余物进行提纯，制得N-(3-甲氧基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺。将该化合物溶解于3毫升乙酸乙酯，然后向其中加入1毫升4M盐酸的乙酸乙酯溶液。蒸发除去溶剂，在乙醇中进行结晶，制得103毫克盐酸N-(3-甲氧基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺白色粉末。
实施例2将227毫克3-氨基苯酚、3-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-羧酸(2.08毫摩尔)和氯化钠的混合物悬浮在7毫升DMF中，然后在室温下向其中加入599毫克1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，然后搅拌10小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和1M的盐酸水溶液，向分离出的水层中加入碳酸氢钠，直至水层变为碱性。向水层加入乙酸乙酯，并进行分离。所得的有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸发除去溶剂。将制得的白色固体溶解于乙醇中，向其中加入4M的盐酸的乙酸乙酯溶液，然后蒸发除去溶剂。向制得的残余物加入乙醇和水，通过结晶生成436毫克盐酸N-(3-羟基苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺白色粉末。
实施例3至9通过与实施例2相同的方法，制备下表所示实施例3-5的化合物。
通过与实施例1相同的方法，制备下表所示实施例6-9的化合物。
实施例10将2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-羧酸和1.5当量氯化钠和一滴DMF的500毫克混合物加入30毫升亚硫酰氯中，然后在室温搅拌2小时。在减压条件下对反应溶液进行浓缩，向残余物加入甲苯，然后在减压的条件下进行浓缩。在减压条件下干燥残余物，然后加入20毫升二氯甲烷。在冰冷却条件下，向反应混合物中加入277毫克3，4，5-三氯苯胺和0.59毫升三乙胺，然后整个反应体系在室温下搅拌3小时，在40℃搅拌过夜。在减压条件下对反应混合物进行浓缩，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水)提纯残余物，制得N-(3，4，5-三氯苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺。将此化合物溶解于氯仿，向其中加入1毫升4M的盐酸的二噁烷溶液。蒸发除去溶剂，用醚结晶出所得的油状物，制得450毫克盐酸N-(3，4，5-三氯苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺白色粉末。
实施例11至99通过与实施例10相同的方法，制备下表所示实施例11的化合物。
通过与实施例1相同的方法，制备下表所示实施例12-43的化合物。
通过与实施例10相同的方法，制备下表所示实施例44-99的化合物。
实施例100将250毫克N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-(氯甲基)联苯基-4-甲酰胺和169毫克哌啶-4-甲酰胺加入10毫升氯仿，然后在室温下搅拌3天。减压蒸发除去反应溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇)提纯制得的残余物，得到黄色泡沫状物质。向其中加入2毫升乙醇和1毫升4M的盐酸的乙酸乙酯溶液，然后在减压条件下除去溶剂。对残余物进行结晶(乙醇∶水∶乙酸乙酯)制得205毫克盐酸1-({4-[(1，3-苯并噻唑-5-基氨基)羰基]联苯基-2-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺。
实施例101至111通过与实施例100相同的方法，制备下表所示实施例101-111的化合物。
实施例112将230毫克N-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺溶解于5毫升N，N-二甲基乙酰胺，然后在冰冷却条件下加入252毫克间氯过苯甲酸，然后在室温下搅拌24小时。分两份向反应溶液加入5毫升水和1016毫克硫酸氢钠，然后在室温下搅拌2小时。向反应体系加入水，用乙酸乙酯萃取有机层，并用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水)提纯制得的残余物，制得黄色油状物。将此油状物溶解于5毫升乙酸乙酯，然后向其中加入1毫升4M的盐酸的乙酸乙酯溶液。蒸发除去溶剂，所得的产物用乙醇重结晶，制得61毫克盐酸N-(4-甲基-1，1-二氧代-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺白色粉末。
实施例113通过与实施例10相同的方法，制备下表所示实施例113的化合物。
实施例114将250毫克N-(3-氧代-2，3-二氢-1H-1-茚-5-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺悬浮于15毫升甲醇，然后在室温下加入40毫克硼氢化钠。反应溶液在室温下搅拌1小时，然后加入5毫升水。减压蒸发除去反应溶液。将制得的残余物溶于氯仿和水的混合溶液，用氯仿萃取该溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，蒸发除去溶剂。将制得的残余物溶于10毫升乙醇，然后向其中加入0.5毫升4M的盐酸的乙酸乙酯溶液。蒸发除去溶剂，用乙醇结晶制得的残余物，制得113毫克盐酸N-(3-羟基-2，3-二氢-1H-1-茚-5-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺白色粉末。
实施例115至181通过与实施例1相同的方法，制备下表所示实施例115-121的化合物。
通过与实施例2相同的方法，制备下表所示实施例122-123的化合物。
通过与实施例10相同的方法，制备下表所示实施例124-181的化合物。
实施例182
将500毫克4-{[(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)氨基]羰基}联苯基-2-基)甲基甲磺酸酯、123毫克N-甲基己-1-胺、177毫克碳酸钾和212毫克碘化钾溶解于20毫升DMF，然后在70℃搅拌3小时。进行分析操作之后，蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水)提纯制得的残余物，制得无色粘性物质。向其中加入乙醇和0.4毫升4M的盐酸的乙酸乙酯溶液，蒸发除去溶剂。洗涤残余物(2-丙醇∶乙醇)制得233毫克盐酸2-{[己基(甲基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)联苯基-4-甲酰胺白色固体。
实施例183至196通过与实施例182相同的方法，制备下表所示实施例183-196的化合物。
实施例197向0.7毫升含有19毫克N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-(氯甲基)联苯基-4-甲酰胺的1，4-二噁烷溶液中加入0.1毫升含有12毫克4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲基羧酸酯的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液，然后加入14毫克碳酸钾和12毫克碘化钾，然后在室温下搅拌1天。向过滤反应溶液制得的滤液中加入0.4毫升乙酸乙酯，通过含0.1毫升水的硅藻土柱萃取，用0.4毫升乙酸乙酯洗提。减压蒸发除去洗提溶剂，用HPLC(柱子Symmetry(注册商标)C18 5微米19毫米×100毫米，溶剂MeOH/0.1％HCOOH-H2O＝10/90(0分钟)-10/90(1分钟)-100/0(9分钟)-100/0(12分钟)，流速30毫升/分钟)提纯制得的残余物，制得0.4毫克甲基-(3R，4S)-1-({4-[(1，4-苯并噻唑-5-基氨基)羰基]联苯基-2-基}甲基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸酯。
实施例198至232通过与实施例197相同的方法，制备下表所示实施例198-232的化合物。
上述参比例的化合物和实施例化合物的结构式和物理性质列于下表1至38。另外，下表39-40所示的化合物，可以很容易地通过上面参比例、实施例或制备方法所述相同的方法制备，或者对这些方法进行略微改变的方法制得，这些改变对本领域技术人员是显而易见的。关于这一点，表中符号的含义如下。
参比例参比例编号，实施例实施例编号，编号化合物编号，结构结构式，盐盐(2HCl二氢氯化物，无描述表示游离的碱)，Me甲基，Et乙基，Ac乙酰基，iPr异丙基，nPr正丙基，tBu叔丁基，Boc叔丁氧基羰基，Ph苯基，Ts对甲苯磺酰基，Ms甲磺酰基，DATA物理性质数据，NMR核磁共振谱(TMS内标1H NMR400MHz或300MHz，特别是未说明时的溶剂DMSO-d6)，FPFAB-MS(M+H)+，H在如下HPLC条件下在HPLC上的的保留时间(分钟)，条件柱Wakosil-II 5C18 AR 2毫米×30毫米，溶剂MeOH/5mM三氟乙酸-H2O＝10/90(0分钟)-100/0(4.0分钟)-100/0(4.5分钟)，流速1.2毫升/分钟。
工业适用性由于本发明的化合物具有极好的辣椒素受体VR1激活的抑制活性，它们可用作药剂，特别是用于包括神经疼痛和炎症疼痛、偏头痛和群集性头痛之类的头痛，搔痒症，膀胱过动症和间质性膀胱炎之类膀胱疾病各种疼痛的治疗剂。
用以下所述的测试方法证实了对本发明化合物的辣椒素受体VR1激活的极好的抑制活性。
(测试例1)[使用VR1稳定表达的细胞进行受体结合测定]1)构建人VR1稳定表达的细胞通过以下方法获得编码人VR1的全长cDNA。首先，使用逆转录酶逆转录人大脑mRNA来合成第一条链cDNA。然后，以第一条链cDNA作为模板，使用Taq DNA聚合酶按照Hot Start方法进行PCR。以上PCR按照以下步骤进行首先进行98℃(1分钟)的热变性，然后重复35次由98℃(15秒)/63℃(30秒)/72℃(3分钟)组成的循环，使用由已知的人VR1 cDNA序列(Genbank AJ277028.1)中的第424到第443的碱基序列组成的寡核苷酸作为有义引物和由与第3082到第3100的碱基序列的互补序列组成的寡核苷酸作为反义引物。
使用pCR-XL-TOPO载体(TOPO XL PCR克隆试剂盒；Invitrogen，美国)克隆扩增的DNA组分。用限制性内切酶EcoRI消化得到的质粒DNA来单独分离人VR1-cDNA，然后将其整合入pcDNA3.1(+)质粒(Invitrogen，美国)。以上遗传工程操作按照已知的方法(Sambrook，J.等，《分子克隆-实验室手册》(MolecularCloning-A Laboratory Manual)，冷泉港实验室出版社，纽约，2001)和每种试剂附带的说明书进行。
然后将得到的pcDNA3.1-VR1转导入HEK293细胞或CHO-K1细胞。使用含有10％FBS、100μg/毫升链霉素、100U/毫升青霉素和400μg/毫升G418的DMEM培养基(Invitrogen，美国)筛选VR1/HEK293细胞并使用含有10％FBS、100μg/毫升链霉素、100U/毫升青霉素和400μg/毫升G418的HumF12培养基(Invitrogen，美国)来筛选VR1/CHO细胞以制备受体稳定表达的细胞系。受体稳定表达的细胞分别再培养在以上培养基中。
2)制备膜制备物的方法在玻璃盘中大量培养以上VR1/HEK293细胞后，除去培养基并边加入冰冷却的PBS边凑集细胞。细胞于4℃以1,000rpm离心10分钟。向得到的沉淀物中加入用于匀浆的缓冲液(25mM Tris-HCl、220mM蔗糖、pH7.4)后对全部物质进行匀浆，然后于4℃以2,200rpm离心10分钟。得到的上清液于4℃以30,000xg离心20分钟，然后向得到的沉淀物中加入25mM Tris-HCl、pH7.4并于4℃以30,000xg离心20分钟，重复两次。得到的沉淀物悬浮于25mM Tris-HCl、pH7.4并使用蛋白质测定染色溶液(Bio Rad，美国)来测量蛋白质浓度。如此制备的膜制备物于-80℃保存。
3)受体结合测定该试验通过改进[Neurosci.57747-757(1993)]的方法进行。混合试验缓冲液(25mM Tris-HCl，0.025％BSA，pH7.4)(147μl)、3μl测试化合物、50μl[3H]RTX(约50,000dpm；Perkin-Elmer Life Science，美国)和100μl上述膜制备物(蛋白质的量约为25μg)并于37℃孵育60分钟，然后所有物质在冰上孵育10分钟。以200μg/50的量加入冰冷却的α1酸性蛋白(AGP；Sigma)，接着再孵育5分钟。使用GF/B过滤器(Perkin-Elmer Life Science，美国)进行快速过滤混合物来完成孵育。用冰冷却的25mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤过滤器7次后，使用液相闪烁计数仪(2500TR；Packard，美国)测量过滤器的放射性。就特异性结合而言，[3H]RTX和VR1受体稳定表达细胞的膜组分的总结合量中用1μM RTX取代的一部分被认为是获自VR1受体的特异性结合。对测试化合物的评价按以下方式进行。即，当将加入RTX结合的降低被认为是100％时，加入化合物时的结合降低测定为相对值。然后，按照对数回归方法计算IC50值。
例如，实施例1、7、21、33、60、71、78、85、87、110、117、122、123、129、130、143、163、170、181和195的化合物表现出1μM或低一些的IC50值。该项测试证实了本发明的化合物具有对VR1受体的亲和力。
(测试例2)[使用VR1稳定表达的细胞进行45Ca摄取测试]VR1/CHO细胞以每孔30,000个细胞的密度接种于96-孔白色培养板。在上述培养基中培养24小时后，用25μl测定缓冲液(PBS，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，0.025％BSA，pH7.4)取代培养基，然后于37℃孵育10分钟。向每孔加入25μl含有4kBq的45Ca、终浓度调节为300nm的辣椒素(Sigma，美国)和测试化合物的混合溶液，然后于37℃孵育10分钟。该混合溶液用洗涤缓冲液(PBS，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2)洗涤3次，加入17μl的0.1N NaOH和100μl的液相闪烁体(microscinti-PS；Perkin-Elmer Life Science，美国)，并通过用于微型板的闪烁计数仪(Top Count；Perkin-Elmer Life Science，美国)测量放射性。用300nm辣椒素刺激时，辣椒素诱导的VR1受体特异性45Ca摄取测定为通过10μM抗辣椒碱-VR1拮抗剂(Sigma，USA)诱导的细胞中45Ca摄取总量的降低。对测试化合物的评价按以下方式进行。即，当将加入抗辣椒碱的摄取降低被认为是100％时，加入化合物时的摄取降低测定为相对值。然后，按照对数回归方法计算IC50值。
结果，本发明的化合物对通过VR1摄取45Ca表现出强有力的抑制活性。
(测试例3)[辣椒素测试]该项测试按照[Neuropharmacol.311279-1285(1992)]进行。当将1.6μg辣椒素施用于小鼠(ddY，雄性，4-5-周龄)的足底时，诱导了舔脚爪的动作。通过测量在施用后5分钟期间表现出舔脚爪动作的时间来评价对疼痛行为的抑制作用。在辣椒素施用前30分钟腹膜内施用或在辣椒素施用前45分钟口服施用一种测试化合物。当将载体施用组中表现出的舔脚爪动作的时间被认为是100％时，对测试化合物的评价通过测定测试化合物施用组的每个抑制率来进行。
结果，本发明的化合物在腹膜内施用和口服施用中的疼痛行为均表现出强有力的抑制作用。口服施用组(30mg/kg)中实施例的代表性化合物的抑制率示于下表41。
表41
1)专利文件3中实施例115的化合物2)以100mg/kg口服施用的值另一方面，上述专利文件3中描述的实施例115的化合物在本项测试中即使以100mg/kg的剂量也未表现出明显的抑制活性。
既然本发明的化合物表现出基于抑制VR1受体激活的显著的疼痛抑制活性，作为测试实施例1-3的结果，可以预期这些化合物可以是有效的抗镇痛药。
可使用一般配制用的载体和赋形剂以及其它添加剂，将含有一种或多种类型的本发明的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物制备成可口服或胃肠道外施用的片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、液体、注射剂、栓剂、软膏剂、糊剂等。
片剂、粉剂、颗粒剂等可用作本发明口服施用的固体组合物。就这种固体组合物而言，一种或多种活性物质可与至少一种惰性稀释剂混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝酸偏硅酸镁等。按照常规方法，该组合物可含有除惰性成分之外的添加剂，例如润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如羟乙酸钙纤维素；稳定剂、增溶剂或溶解辅助剂。如果需要，可用溶解于胃或肠的包衣剂对片剂和丸剂包衣。
口服施用的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂等并含有常规使用的惰性稀释剂，例如纯水和乙醇。该组合物可含有辅助试剂，例如增溶剂、溶解辅助剂、润湿剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
用于胃肠道外施用的注射剂含有无菌、水性或非水性溶液、悬浮液和乳剂。水性溶液和悬浮液使用的稀释剂包括，例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液和悬浮液使用的稀释剂包括，例如丙三醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)、聚山梨酯80(商品名)等。
这种组合物还可含有添加剂，例如等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂和溶解辅助剂。这些添加剂可通过过滤灭菌，例如细菌阻滞过滤器、与杀菌剂混合或辐射。这些添加剂也可制备入无菌的固体组合物并且组合物在使用前溶解于注射用的无菌水或无菌溶剂后可用。
本发明化合物对人的临床剂量要考虑到要应用的患者的症状、体重、年龄、性别等来适当地确定。然而，在口服施用的情况中每位成人每天一般是0.1到500mg，在胃肠道外施用的情况中是0.01到100mg，该剂量可每天一次施用或分为几个剂量。既然剂量取决于各种条件而变动，所以在一些情况中小于上述剂量范围的量是足够的。
(表1)
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6)
(表7)
(表8)
(表9)
(表10)
(表11)
(表12)
(表13)
(表14)
(表15)
(表16)
(表17)
(表18)
(表19)
(表20)
(表21)
(表22)
(表23)
(表24)
(表25)
(表26)
(表27)
(表28)
(表29)
(表30)
(表31)
(表32)
(表33)
(表34)
(表35)
(表36)
(表37)
(表38)
(表39)
(表40)
权利要求
1.如下通式(I)表示的苯甲酰胺衍生物或其盐 式中符号的含义如下 或 L低级亚烷基，D环和E环它们是相同或不同的，为单环或二环烃环，或包含1至4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的5元至12元单环或二环杂芳环，G环包含1至4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环，R1至R9它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-SH、-O-低级烷基、-O-低级烷基-NH-低级烷基、-O-低级烷基-N(低级烷基)2、＝O、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、-CN、-COOH、-C(＝O)-O-低级烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-NH-C(＝O)-O-低级烷基、-NH-SO2-低级烷基，-SO2-NH2、-SO2-NH-低级烷基、-C(＝O)-低级烷基、-NO2或含氮饱和杂环，R10氢原子或低级烷基，R11至R15它们是相同或不同的、氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、＝O、-C(＝O)H、-C(＝O)-低级烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低级烷基、-N(低级烷基)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-C(＝O)-NH2、-低级亚烷基-C(＝O)-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-芳基、环烷基、芳基、-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-O-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-C(＝O)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-N(低级烷基)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)或-C(＝O)-NH-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)，上述单环或二环杂环可以被卤素原子、低级烷基、-O-低级烷基或-OH取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，上式(I)中E表示的环为苯或噻吩环。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，上式(I)中A表示的基团具有以下化学式 式中G环和R13至R15的含义与上式(I)相同。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中G表示的环为含氮饱和杂环，环氮原子与L相连。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中G表示的环是选自吗啉、哌啶或吡咯烷的环，环基的环氮原子与L相连。
6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的环是选自苯并噻唑、喹啉、异喹啉、二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、二氢喹啉和二氢异喹啉的环。
7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的环与连接在其上的R6至R9所表示的基团一起，形成选自下式的基团 式中符号的含义如下R6a和R6b它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
8.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的环与连接在其上的R6至R9所表示的基团一起，形成选自下式的基团 式中符号的含义如下R6c和R6d它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
9.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，上式(I)中A表示的基团具有以下化学式 式中符号的含义如下R11a和R12a它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-SO2-低级烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-低级烷基、-CN、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低级烷基、-C(＝O)-N(低级烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低级烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低级烷基、-N(低级烷基)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-C(＝O)-NH2、-低级亚烷基-C(＝O)-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-芳基、环烷基、芳基、-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-O-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-C(＝O)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)、-低级亚烷基-N(低级烷基)-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)或-C(＝O)-NH-(包含1-4个选自N、S和O的一种或多种杂原子的4元至12元单环或二环杂环)，上面的单环或二环杂环可以被卤素原子、低级烷基、-O-低级烷基或-OH取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R11a是低级烷基，R12a是选自以下的基团-低级亚烷基-O-低级烷基、-低级亚烷基-S-低级烷基、-低级亚烷基-NH-低级烷基、-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-C(＝O)-NH-低级烷基、-低级亚烷基-C(＝O)-N(低级烷基)2、-低级亚烷基-芳基、环烷基、芳基、-(单环或二环杂环)和-低级亚烷基-(单环或二环杂环)。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的环是选自以下的环苯并噻唑、喹啉、异喹啉、二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、二氢喹啉和二氢异喹啉。
12.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的环与连接在其上的R6至R9所表示的基团一起形成选自以下化学式的基团 式中符号的含义如下R6a和R6b它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
13.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的环与连接在其上的R6至R9所表示的基团一起形成选自以下化学式的基团 式中符号的含义如下R6c和R6d它们是相同或不同的，为氢原子、低级烷基或卤代低级烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它们是相同或不同的，为氢原子、卤素原子、低级烷基或卤代低级烷基。
14.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，上式(I)表示的苯甲酰胺衍生物是至少一种选自以下的化合物N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-{[环己基(异丙基)氨基]甲基}联苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)联苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、N-(3-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、N-(2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)联苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)联苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(2-噻吩基)苯甲酰胺、2-{[乙基(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)联苯基-4-甲酰胺、2-{[异丁基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)联苯基-4-甲酰胺、N，N-二乙基-4-[(4-{[(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基]羰基}联苯基-2-基)甲基]吗啉-3-甲酰胺和2-[(4-甲基-1，3′-二哌啶-1′-基)甲基]-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)联苯基-4-甲酰胺。
15.一种药物组合物，该组合物包含如权利要求1所述的通式(I)表示的苯甲酰胺衍生物或其盐，还包含药学上可接受的载体。
16.如权利要求15所述的组合物，该组合物是VR1激活抑制剂。
17.如权利要求15所述的组合物，该组合物是疼痛的预防剂或治疗剂。
18.如权利要求1所述的通式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物或其盐用来制造疼痛的预防剂或治疗剂的应用。
19.用来预防或治疗疼痛的方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的如权利要求1所述通式(I)表示的苯甲酰胺衍生物或其盐。
全文摘要
提供一种具有辣椒素受体VR1抑制活性的化合物，该化合物可用作可用作炎症疼痛和神经性疼痛、偏头痛、群集性头痛、包括膀胱过动症的膀胱疾病等各种疼痛的治疗剂。苯甲酰胺衍生物或其盐，其中苯环通过酰胺键与D环(单环或二环烃环或单环或二环杂芳环)相连，苯环直接与E环(单环或二环烃环或单环或二环杂芳环)结合，苯环还通过L(低级亚烷基)与A(氨基部分、单环或二环杂环)结合。
文档编号C07D263/00GK1805923SQ20048001621
公开日2006年7月19日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月12日
发明者倉持孝博, 朝井範夫, 生貝和弘, 赤松清二郎, 原田博规, 石川典子, 白神昇平, 宫本聡, 渡边俊博, 木曾哲男 申请人:安斯泰来制药有限公司