专利名称：用于制备光学活性胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过拆分相应的外消旋胺来制备光学活性胺 的方法。
背景技术：
光学活性胺在制备例如用于药剂的有效成分时有很重要的作
体的物质可作为所需的有岁文成分，而书于生自其^"映体的物质或包含 该对映体的物质则是无效甚至是有害的。例如，已知的肺结核药物
的生物活性有效成分乙胺丁醇，(+ ) -2,2，- ( 1,2-乙烷二基二亚氨基) 二[l-丁醇]包括S- ( + ) -2-氨基-1-丁醇结构。
发明内容
本发明的目的在于，l是供一种通过拆分相应的外消旋胺来制备 光学活性胺的有效方法，该方法原材一+成本合适，光学活性胺的产 量高，并且达到了出色的旋光纯度。
本发明的目的将通过一种制备光学活性胺的方法来达到，该光 学活性胺包括一个手性中心的氨基和至少 一个另外的氨基和/或至 少一个羟基，在该方法中，对应于该光学活性胺的外消S走化合物核^
拆分，其中
4(1 )将外消旋胺与光学活性糖酸的内酯转化成相应的酰胺,
(2) 分离所形成的这些非对映体酰胺的混合物，以及
(3) 将至少一种非对映体酰胺在强^威存在下水解。 才艮据本发明的方法的这些外消旋胺具有下列通式，
其中，<^*表示手性中心的碳原子，
R1, R2, R3，和R4各自为氢或一个脂肪族基、脂环族基、芳 香族基或芳代脂肪族基，
条件是，(l)r2， r3，和r4不相同，(2)除了一个手性中心 的氨基，这些外消旋胺还包括至少一个另外的任选由脂肪族基、脂 环族基、芳香族基或芳代脂肪族基单或二取代的氨基和/或至少 一个 羟基。
在优选的通式(I)的外消旋胺中，R1， R2， R3,和114各自为 氢或最多达10个碳原子的一个烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
根据说明，(l)R2， R3，和R4仍不相同，(2)除了一个手性 中心的氨基，这些外消旋胺还包括至少一个另外的任选由具有1-4 个石灰原子的烷基单或二取代的氨基和/或至少 一个羟基。适合于根据本发明的可拆分的外消旋胺还有2-氨基-1 - 丁醇， 1,2-二氨基丙烷、1,2-反式-二氨基环己烷、苯甘氨醇、麻黄素和降 麻黄碱、顺式-和反式-2-氨基环戊醇、顺式-和反式-2-氨基环己醇、 1 ，2-二苯胺-乙醇以及顺式-和反式-1 -氨基-2-茚满醇。
才艮据本发明的方法具有一个重要的特征，即在步骤(l)中非 对映体酰胺混合物的制备使用了糖酸内酯，由此，通过结晶分离该 非对映体酰胺变得容易。合适的内酯是商业上可得到的成本合适的 D-葡糖響5誦内酉旨
在PCT申请WO 92/06601中描述了内酯与外消旋胺的转化， 该转化的目的是制备糖的替代物(甜料)。有利的是，在有机溶剂 如曱醇、乙醇或异丙醇中进4亍该转化，优选在室温或达到约50。C 的略高温度下进行，其中，该转化优选间歇进行。在轻度的放热反 应减纟爰之后，为了有利于完全转化，将沉积物升温到60-100°C的温 度。当甲醇用作:容剂时，该:沉积物在回流条4牛下有岁文升温2到4个 小时。
曱醇是一种特别有效的溶剂，因为其通常能使所形成的非对映 体的酰胺混合物通过结晶在步骤(2)中4艮好地分离。通过冷却， 通过二胺的分开，甚至在热条件下两种非对映体酰胺中的一种的结 晶，在步骤(1)的反应混合物彼此分开。在2-氨基-l-丁醇的情况 下，是S- ( + ) -2-氨基-1-丁醇的胺，通过再次有效的甲醇重结晶， 可以进一步纯化。母液可以不经其他步骤而废弃，因为所有的成分的。这就是说当内酯和外消旋胺价廉时，不值 得进4亍母液的再利用。
为了外消旋胺能够继续用作根据本发明所使用的方法的原料， 可替换地，可以将母液中包含的对映体离析，或者可以将母液中包 含的酰胺水解，以及分离出胺，例如通过蒸镏，和外消旋化。
可替换地，可以将来自步骤(1)的非对映体酰胺的混合物通 过柱色谱法(柱层析法)分离，由此可以获得两种非对映体的酰胺， 并且，如果必要，可以将该不希望的产物，在如前所述的水解和外 消^走化后，重新导回该流程。当用于结晶的非对映体酰胺没有沉积， 特别推荐该色谱法的分离。
在通过结晶分离该结晶的产物的情况下，至少 一种非对映体酰
胺将在步骤(3)中在强石成存在时水解。光学活性酰胺的水解基本 上已在美国专利第6,713,652号中被描述。但是根据本发明的方法， 有一个特别的优点，即在获得对于更高旋光纯度的异构体的手性的 情况下，水解不用添加氨基醇或多元醇，这是美国专利第5,713,652 号中所追求的。有利地，在石咸金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物存 在时，特别是存在碱金属氢氧化物且碱浓度为5到50重量百分比 的含水环境下，温度50到120。C且具有相当于酰胺5到IO倍当量 的碱的情况下，水解该非对映体酰胺。优选地，利用萃取(提取) 剂，如，曱基-叔丁醚萃取该水解的混合物中，优选连续进行，从该 萃取物中通过蒸馏得到光学活性胺。
为了进一步解释本发明，纟合出了下面的实例，^f旦是并不应该以 任何一种方式限制本发明。
7具体事实方式
实例1
lOOg D-葡if唐陽5画内酯和250 ml甲醇方文入1000 ml的火克并瓦内，并 且在磁力搅拌器上搅拌加热。内酯开始时溶解得并不充分。将50g 外消旋的2-氨基-l-丁醇溶解在75 ml的曱醇中。緩慢滴加该溶液。 在滴加过程中，经4艮短的时间就得到了清澈的反应溶液。该反应轻 度;^文热；因此，加热和滴液的速度必须相互协调。在2-氨基-l-丁醇 溶液的添加结束后，该反应混合物还要搅拌加热3小时。然后，关 闭该搅拌器和加热器。
在室温下冷却过夜，析出白色晶体，该晶体用曱醇再结晶两次。
该晶体溶解在110 ml， 10%(重量百分比)的氢氧化钾溶液中。 力口热该〉容液至80°C，并力口热2小时。在该溶液冷却后，S- ( + ) -2-氨基-l-丁醇分别用40 ml曱基-叔丁醚萃取多次。收集该萃取液并用 硫酸钠干燥，蒸发溶剂，残留物在水泵抽真空下蒸馏。得到沸点为 172-174°C、对映体过量额e.e.〉99。/。的S- ( + ) -2-氨基-1-丁§事(全 甲基-P-环糊精—相作为光气衍生物的S- ( + ) -2-氨基-1-丁醇气相色 谱)。测得的比旋光度(基本上)[a]D2()=+10.0°。
实例2
以相应的方法拆分外消旋的苯基甘氨醇，得到更高纯度的S-(+ )-苯基-甘氨醇。
熔点75-76。C; [a]D28=+36.8。 ( c = 0.76; 1NHC1)。
8实例3
93.6 g的D-葡糖-S-内酯和1000 mi的甲醇放入2000ml的烧瓶 中，该混合物在磁力搅拌器的搅拌下加热。该内酯开始时溶解得并 不充分。30 g的顺式-/反式-1,2-二氨基环己烷混合物(47.1 %顺式 /52.9%反式)溶解在40 ml的甲醇中。緩慢滴加该溶液。在滴加过 禾呈中，得到暂时清澈的反应、溶液。该反应轻樣"文热；因此，加热和 滴加的速度必须相互协调。在1，2-二氨-环己烷溶液的添加过程中， 已经析出了白色的晶体。在添加结束后，该反应混合物还要回流加 热4小时。在关闭搅拌器和加热器之后，还持续结晶。
分离该晶体，用曱醇-水-混合物重结晶。然后该晶体溶解在26 ml， 50%(重量百分比)的氢氧化钾溶液中。力口热该;容液到70°C, 并加热2小时。在该溶液冷却后，1，2-二氨基-异构体用氯仿连续萃 取6.5小时，所得溶液用碌b酸钠干燥，蒸发溶剂，残留物在真空水 泵抽真空下蒸馏。得到沸点为188-192°C的S，S-(+)-反式-l，2-二氨基 环己烷。在该产物中，作为全氟丙酸衍生物的R,R-(-)-异构体不能 借助L-气相色谱手性固定相(ChirasilValphase)来确证。测得的比 旋光度值[a]D24=+25.2° ( c = 5.0; 1 N HC1 )。
实例4
以与实例3相应的方法旋光拆分外消旋的1，2-二氨基丙烷，得 到更高旋光纯度的R- (-) -1，2-二氨基丙烷。测得的比旋光度 [a]D24=-30.5。 (c = 1.2;苯)。
权利要求
1. 一种通过旋光拆分相应的外消旋胺来制备光学活性胺的方法，这些光学活性胺包括一个手性中心的氨基以及至少一个另外的氨基和/或至少一个羟基，其中，(1)将所述外消旋胺与光学活性糖酸的内酯转化成相应的酰胺，(2)分离形成的这些非对映体酰胺的混合物，以及(3)将至少一种所述非对映体酰胺在强碱存在时水解。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，这些外消旋胺具有下列通式，其中，(^*表示所述手性中心的碳原子，r1， r2， r3，和r"各自为氢或一个脂肪族基、脂环族基、芳香族基或芳代脂肪族基，条件是，(l)r2， r3，和r4不相同，(2)除了所述手性中心的氨基，这些外消旋胺还包括至少 一个另外的任选由脂肪族基、脂环族基、芳香族基或芳代脂肪族基单或二取代的氨基和/或至少一个羟基。flu 牟 4 LN—CIR
3. 根据权利要求2所述的方法，其中，r1, r2， r3，和r"各自为氢或最多达10个碳原子的一个烷基、环烷基、芳基或芳烷基，条件是，(l)r2， r3,和r4仍不相同，(2)除了所述手性中心的氨基，这些外消旋胺还包括至少 一个另外的任选由具有1-4个碳原子的烷基单或二取代的氨基和/或至少一个羟基。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述外消旋胺是2-氨基-l-丁醇。
5. 才艮据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，来自步骤(1 )的非对映体酰胺的混合物通过结晶来分离。
6. 4艮据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，来自步骤(1 )的非对映体酰胺的混合物通过柱色谱法来分离。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，来自步骤(2)的所述酰胺在力威金属氢氧化物或-咸土金属氢氧4t物存在下水解。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述糖酸内酯是D-葡糖-S-内酯。
9. 一种非对映体酰胺混合物，由D-葡糖-S-内酯和外消旋的2-氨基-l-丁醇、外消旋的苯基甘氨醇、外消旋的1，2-二氨基环己烷或外消旋的1,2-二氨基丙烷获得。
全文摘要
一种通过旋光拆分相应的外消旋胺来制备光学活性胺的方法，这些光学活性胺包括一个手性中心的氨基以及至少一个其他的氨基和/或至少一个羟基，其中，(1)将所述外消旋胺与光学活性糖酸的内酯转化成相应的酰胺，(2)分离形成的非对映体酰胺的混合物，以及(3)将至少一种所述非对映体酰胺在强碱存在时水解。
文档编号C07C209/88GK101489983SQ200780026053
公开日2009年7月22日 申请日期2007年7月11日 优先权日2006年7月11日
发明者克里斯托夫·马克 申请人:克里斯托夫·马克