用作整合蛋白抑制剂的含环丁烯基团的苯基丙氨酸烯酰胺衍生物的制作方法

专利名称：用作整合蛋白抑制剂的含环丁烯基团的苯基丙氨酸烯酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一 系列苯基丙氨酸烯酰胺衍生物、含有它们的组合物、 制备它们的方法及其在药物的使用。
背景技术：
在过去几年里，人们已经越来越清楚，炎性白细胞相互之间以及与 其它细胞体之间的相互作用在控制免疫和炎性反应中起着重要的作用 [Springer, T. A. ， Nature, 346， 425， (1990); Springer, T. A.， Cell, 76， 301， (1994)]。特殊的细胞表面分子，即细胞粘附分子介 导了多种细胞间的相互作用。
基于其结构，粘着分子已被分成几种不同的类别。被认为在控制免 疫和炎性反应中起着特别重要作用的一类粘着分子是整合蛋白类。这 类细胞表面糖蛋白类具有典型的非共价连接杂二聚体结构。人们已经 辨认出了至少16种不同整合蛋白ot链和8种不同整合蛋白P链 [Newman, P. et al，molecular Medicine Today, 304， (1996)]。 尽 管在本领域流传着许多瑣细的命名法，这类粘着分子的典型命名是根 据其杂二聚体组合物进行的。整合蛋白cuP,是由与整合蛋白P,链相 关联的整合蛋白(X4链组成，但是其也广泛地指"极迟抗原"(Very Late Antigen 4)或VLA-4。并不是所有潜在的ct和P链整合蛋白对在自然界 中均被发现；基于已被认识的整合蛋白对数据，整合蛋白类可以分成 许多子类[Sonnenberg， A*， Current Topics in Microbiology 和 Immunology, 184， 7， (1993)]。
整合蛋白功能在正常生理反应作用已被两种人类缺陷疾病证明 是非常突出的，其中整合蛋白功能在这两种疾病中是有缺陷的。因 此，在被称为白细胞粘附缺陷(LAD)的疾病中，白细胞表达的一种整 合蛋白类存在缺陷[Marlin， S. D. et al， J. Exp. Med. 164， 855， (1986)]。患有这种疾病的患者补充炎性位置白细胞的能力下降，会导致再次感染，这在极端的情况下可能是致命的。在患有被称为
Glanzman血小板机能不全症(h整合蛋白类存在缺陷)的患者中， 其血液结块存在缺陷(Hodivala-Dilke， K. M. ， J. Clin. Invest. 103, 229， (1999)]。
人们广泛地在动物模型中研究，利用能够这些分子各种功能的特殊 抗体或肽，以能够有效地调节细胞结合的方式，开发修饰整合蛋白功 能的潜力[e. g. Issekutz， T. B. ， J. Immunol. 149， 3394， (1992); Li， Z. et al， Am. J. Physiol. 263， L723, (1992); Mitjans， F. et al， J. Cell Sci. 108， 2825， (1995); Brooks, P. C. et al， J. Clin. Invest. 96， 1815， (1995); Binns， R. M. et al， J. Immunol. 157， 4094， (1996); Hammes， H.-P. et al， Nature Medicine 2， 529， (1996)5 Srivata, S. et al， Cardiovascular Res. 36， 408 (1997)〗。 特别地，抗oc 4 P厂抗体表明了在炎性肠疾病非人灵长类动物模型中的 炎性活性和疾病的临床和组织学改善[Hesterberg， P. E. et al， Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]。人们最近研究了阻滞整合蛋 白功能的大量单克隆抗体治疗人类疾病的潜力， 一种抗血小板整合蛋 白ocIIbP3的嵌合抗体ReoPro被用作有效的抗血栓形成剂，用于患有 冠状血管血瘤症后的心脏血管并发症的患者。
整合蛋白既能识别细胞表面，又能识别细胞外细胞间质配体，配体 特殊性可以通过特定的oc-P亚单位分子组合确定[Newman, P.，同
上]。 一种感兴趣的特定整合蛋白子类涉及能够与两种不同的P链P 1 和P 7配对的oc4链[Sonnenberg， A.,同上]。尽管ot4Pi对存在或仅 仅以低水平出现在循环嗜中性粒细胞中，但其发生在许多循环白细胞 (例如淋巴细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、和嗜碱性粒细胞)。ou^ 与附着分子(血管细胞附着分子-l，也被称为VCAM-1)的结合常常在炎 症位置上向上调节内皮细胞
。
该分子同时也显示与细胞间质分子纤维结合蛋白中的三个位置结合 [Humphries, M. J. et al， Ciba Foundation Symposium, 189， 177， (1995)]。剂与动物模型中的单克隆抗体所获得的数据，人们可以相信 oc4 P t与其它细胞上的配体及细胞外细胞间质之间的相互作用在白细 胞移植和活化中起着重要的作用[Yednock， T. A. et al， Nature, 356， 63， (1992); Podolsky， D. K. et al， J. Clin. Invest. 92， 372，(1993); Abraham, W. M. et al， J. Clin. Invest. 93， 776， (1994)]。 由ct,和P7成对形成的整合蛋白以被称为LPAM-1 [Holzmann， B. and Weissman， I. L. ， EMBO J. 8， 1735， (1989)]。 0^07对在某些 T和B淋巴细胞的子群和嗜曙红细胞上表达[Erle， D. J. et al， J. Immunol. 153， 517 (1994)]。与ct4P!—样，a 4 P 7与VCAM-1和纤维 结合蛋白结合。另外，c^P7与附着分子结合，该附着分子涉及白细胞 向粘膜组织(如被称为MAdCAM-1的胃肠粘膜)归巢[Berlin, C. et al， Cell, 74， 185， (1993)]。 MAdCAM-1优选表达在胃肠道上。在粘膜组 织外的炎症位置上，ct4P7与MAdCAM-1的相互作用也是重要的[Yang， X.-D. et al， PNAS， 91， 12604， (1994)]。
被与其配体结合的ot 4 P i和ot 4 P 7验证的肽序列区域已经被鉴别 了。 0C4^似乎识别了纤维结合蛋白中的LDV、 IDA或REDV肽序列和 VCAM-1中的QIDSP序列[Humphries, M. J. et al，同上]，与此同时， CX4 0 7识别了 MAdCAM-l中的LDT序列[Birskin， M. J. et al， J. Immunol. 156， 719， (1996)]。目前已经有几篇关于这些从改性短肽 序列方面设计的相互作用的抑制剂的报告[Cardarelli， P. M. et al， J. Biol. Chem. ， 269， 18668， (1994); Shorff， H. N. et al， Biorganic Med. Chem. Lett., 6， 2495， (1996); Vanderslice， P. et al， J. Immunol., 158， 1710， (1997)]。人们也报道了由纤维结合蛋白中的 oc4 P i结合位置衍生的短肽序列可以抑制三硝基苯敏化的大鼠中的接 触超敏性反应[Ferguson, T. A. ， et al， PNAS， 88， 8072， (1991)〗。
由于整合蛋白CX4子类主要表达在白细胞上，其抑制有望在许多免
疫或炎性疾病中得到益处。但是，由于整合蛋白类中其它蛋白的普遍 分布和功能广泛，能够鉴别a,子类的选择性抑制剂是非常重要的。 我们现在发现了 一组作为oc 4整合蛋白的有效选择性抑制剂的化合
物。这组化合物能够在一定浓度下抑制OC4整合蛋白，如OC4P,和/或OC
4p7，所述浓度对其它子类整合蛋白没有或具有最小抑制作用。这些化 合物具有另外的优良药物动力学性能优势，特别是具有低血浆清除率 和良好的吸收特性，使其特别适宜于口服。

发明内容
本发明特别涉及如下实施方案。
1.式(l)化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N—氧化物<formula>formula see original document page 12</formula>
(1)
其中
W为基团ArVArllk—，其中 A—为任意取代的芳基或杂芳基； L2为共价键或连接原子或基团； A一为任意取代的亚芳基或杂亚芳基；以及 Alk为链
-CH2-CH(R)-, -CH-C(R)- 或 ~<formula>formula see original document page 12</formula>其中R为羧酸(一C02H)或衍生物或其生物立体异构体； X为一0—或一S—或一N(R2)—基团，其中 R2为氢原子或d一烷基； V为氧(0)或硫(S)原子
Rx、 RY和RZ可相同或不同，各自为原子或基团一1/(Alk0n(lOv，其 中！/为共价键或连接原子或基团，Alk'为任意取代的脂族或杂脂族链， R3为氢或卣原子或选自一0R3a [其中R3a为氢原子或任意取代的直链或支 链CH烷基或C3—8环烷基]、一SR3a、 一CN或任意取代的环脂族、杂环 脂族、多环脂族、杂多环脂族、芳族或杂芳族基团，n为0或整数l， 以及v为整数1、 2或3，条件是当n为0且I/为共价键时，v为整数1;
或Rz为上文定义的原子或基团，且W和R'结合在一起形成任意取 代的螺连接环脂族或杂环脂族基团。
2. 根据方案1的化合物，其中Alk为一CH2CH(R)—或一CH(CH2R)—链。
3. 根据方案1或方案2的化合物，其中R为羧酸(一C02H)基团。
4. 根据方案l或2的化合物，其中R为式一C02Alf酯化羧基基团。5. 根据方案1至4任一的化合物，其中X为一N(R2)—基团。6. 根据方案5的化合物，其中R2为氢原子。7. 根据方案1至6任一的化合物，其中Ar2为任意取代亚苯基基 团或下式任意取代吡啶二基基团其中a和b分别表示与1/和Alk的连接位置。8. 根据方案1至7任一的化合物，其中A 为任意取代苯基或5 -、6-或10-元杂芳族基团。9. 根据方案8的化合物，其中Ar'为任意取代吡啶基、嘧啶基、 萘啶基、喹啉基或异喹啉基。10. 根据方案1至9任一的化合物，其中RZ为卤原子。11. 根据方案1至9任一的化合物，其中r为任意取代C卜8烷基 基团。12. 根据方案1至9任一的化合物，其中RZ为基团一I/(Alk》nR3， 其中1/为一0—、 一S—或一Se—原子或一S(0)—或一N(R8)—基团。13. 根据方案1至9任一的化合物，其中Rz为基团一1/(Alk"nR3， 其中1/为共价键。14. 根据方案12或13的化合物，其中n为O。15. 根据方案12或13的化合物，其中n为整数l， All^为任意取 代C卜6亚烷基链。16. 根据方案14或15的化合物，其中R3为氢原子或任意取代C3— 10环脂族、C3—w杂环脂族、C6—12芳族或C卜9杂芳族基团。17. 根据方案i至16任一的化合物，其中r和r各自为任意取代C卜8烷基基团。18. 根据方案1至9任一的化合物，其中r和IT连接形成任意取 代螺连接C^。环脂族或Cwo杂环脂族基团。19. 一种化合物及其盐、溶剂化物、水合物、N—氧化物和羧酸酯， 该化合物为(2S)—2—[(3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2—[(3—氧代螺[3.5]壬一1—烯一l一基)氨 基〗—3— {4— [ (3—甲基[2， 7]萘啶一1—基)氧基]苯基}丙酸(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2—[ (2—溴一4， 4一二甲基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2_[(2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3— {4— [ (2， 7)萘啶一l一基氧基]苯基}丙酸(2S)—2—[ (2—溴一3—氧代一7—氧杂螺[3. 5]壬一l一烯—l一基) 氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2—((2—溴一3—氧代螺[3.5]壬_1—烯—l一基)氨 基} —3— (2, 6—二甲氧基[1 ， r 一联苯]—4一基)丙酸(2S)—2—[(3—氧代螺[3.6]癸一l一烯一l一基)氨 基〗3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟跣基)氨基]苯基}丙酸(2S)一2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 6]癸—l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)一2— {[4， 4—二曱基一2— (苯基锡烷基)一3—氧代一1一环丁 烯基]氨基} 一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2—[ (2—溴一7—甲氧基一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一 基)氨基]一3_ {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)一2—((2—溴一3—氧代螺[3.5]壬—1—烯一l一基)氨 基} 一3一 {4一 [ (3—曱基[2， 7]萘啶—1—基)氧基]苯基}丙酸(2S) —2— {[2—(苯硫基)一4， 4一二甲基—3—氧代一l一环丁烯 基]一氨基} 一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—3—(4一[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)一2—(3—氧 代一2—吡啶一3—基一螺[3. 5]壬一1一烯一1一基氨基)—丙酸(2S)—2—[(2—碘一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯—l一基)氨基]—3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]败咬一2—基)丙酸
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]p比吱一2—基)丙酸
(2S)—2—[ (2—氯一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬—1—烯—1— 基)氨基]—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—氯一3—氧代一螺[3. 6]癸—l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[4， 4—二甲基—2—(1—曱基一1H—四哇一5—基硫 基)一3一氧代一环丁一1一烯基氨基]一3—(4一[(3， 5—二氯异烟酰基) 氨基]苯基)丙酸
(2S)—2—[(2—溴一3,7,7—三氧代一7入6—硫杂—螺[3.5] 壬一1一烯—l一基)氨基]—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 丙酸
(2S) —2— [ (2—氯一3—氧代一螺[3. 4]辛一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S) —2— [ (2—溴一3_氧代一螺[3. 4]辛一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—甲基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬一1—烯一l一基) 氨基]一3一 {4—[ (3， 5 二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸
(2S)—2—(2—氟一3—氧代一 螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)3一{4一[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸
(2S)—2— [ (2—氟一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬—l一烯一l一 基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (4， 4—二甲基一2—甲基硫基一3—氧代一环丁一1—烯 基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S) —2— [ (2—异丙基硫基一4， 4一二甲基一3—氧代一环丁一l一 烯基)氨基]—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2— [ (2—异丙基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一 基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—异丙基硫基一4， 4一二曱基一3—氧代一环丁一1— 烯基)氨基]_3— [4— ( [2, 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
(2S)—2—[ (2—异丙基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨基]一3— [4— ([2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
(2S)—2—[(2—异丙基硫基一3—氧代一7—氧杂一螺[3.5] 壬一1一烯—l一基)氨基]一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙 酸
(2S)一2—[ (2—溴一3—氧代一螺[3. 4]辛一1， 6—二烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(4，4—二甲基一3—氧代一2—五氟苯基硫基一环 丁一l一烯基)氨基]一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(4，4一二甲基_3—氧代一2_吡嗪一2—基一环 丁—1一烯基)氨基]一3一{4 [ (3， 5_二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(7—乙酰基一2—溴一3—氧代一7—氮杂一螺[3. 5] 壬一l一烯一l一基)氨基]一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 丙酸
(2S)—2—{[2—(异丙基硫基)—3—氧代一7—氧杂螺[3.5] 壬一1一烯一基)]氨基)—3—(2， 6—二曱氧基[1， r一联苯]一4一基)丙 酸
(2S) —2— [ (2—环己基一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基〗一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—甲 基一3—氧代一螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} —2— (3—氧 代一2—丙基一螺[3. 5]壬—1一歸—l一基氨基)丙酸
(2S)—3—{4—[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}—2—(2—甲 基一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S)一3—(4一[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}—2—(3—氧 代一2一丙基一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} —2— (2— [1 ， 3] 二噻烷一2—基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—乙 基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S)—3—{4—[(3，5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯 基)一2一(3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一(4一[(3， 5—二氯一1—氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 酸
(2S)—2—(2—氯一3—氧代一螺[3.5]壬一1一烯一1一基氨 基)一3一{4一[(3， 5—二氯一1—氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基}丙 酸
(2S)—3—(4一[(3，5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)一 氨 基]一苯基}一2—(2—甲亚磺酰基一4，4一二甲基一3—氧代一环 丁一l一烯基氨基)—丙酸
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬—l一烯一l一基氨 基)一3一[4一(3—曱基一[2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3— [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
(2S)—2—(2—溴一4，4一二甲基一3—氧代一环丁一1一烯基氨 基)—3— [4— (3—甲基一 [2， 7]萘啶一1一基氧基)苯基]丙酸
(2S) —2— [ (2—溴一3—氧代一 螺[3. 4]辛一l一烯一l一基)氨 基〗一3一 {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸。
20. —种化合物及其盐、溶剂化物、水合物、N—氧化物和羧酸酯， 该4b合物为
(2S)一2—[(2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一1—基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)一2—[ (2—溴一3—氧代一7—氧杂螺[3. 5]壬—l一烯一l一基) 氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3.6]癸一1—烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—U2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯—l一基)氨 基} — 3一 {4一 [ (3—甲基[2, 7 ]萘咬一l一基)氧基]苯基}丙酸
(2S) —2— {[2—(苯硫基)一4， 4一二甲基一3—氧代一l一环丁烯 基]一氨基} 一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)一2—[(2—氯—3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)一3—(4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)一2—(3—氧代一2—吡啶一3—基一螺[3. 5]壬—1—烯一l一基氨基)丙酸
(2S)一2一[(2—碘一3—氧代螺[3.5]壬—l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]p比咬一2—基)丙酸
(2S)—2—[ (2—氯一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一烯一l一 基)氨基]一3— M— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代一螺[3. 6]癸一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(2—溴一3，7，7—三氧代一7入6_硫杂一螺[3.5] 壬一l一烯一l一基)氨基]一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 丙酸
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代一螺[3.4]辛—1一烯一1一基)氨 基]一3一"一[(3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S) —2— [ (2—溴一3—氧代一 螺[3. 4]辛一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—甲基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基) 氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—(2—氟一3—氧代一螺[3.5]壬一1一烯一1—基氨 基)3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—氟一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一1—烯一l一 基)氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S) —2— [ (4， 4—二曱基一2—甲基硫基一3—氧代一环丁一1—烯 基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S) —2— [ (2—异丙基硫基一4， 4—二甲基—3—氧代一环丁一l一 烯基)氨基]一3— {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—异丙基疏基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一 基)氨基]一3_ {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—异丙基疏基一4， 4—二甲基一3—氧代一环丁一1一 烯基)氨基]一3—[4一([2， 7]萘啶一1一基氨基)苯基]丙酸(2S)—2—[ (2—异丙基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬—1—烯—l一 基)氨基]一3— [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
(2S)—2—[(2—异丙基硫基一3—氧代一7—氧杂一螺[3.5] 壬一l一烯一l一基)氨基]一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙 酸
(2S)—2—[ (2—溴一3—氧代一螺[3. 4]辛一1， 6—二烯一1一基)氨 基〗一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(7—乙酰基一2—溴一3—氧代一7—氮杂一螺[3. 5] 壬—1—烯一l一基)氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 丙酸
(2S)—2—[ (2—环己基一3—氧代一螺[3. 5]壬一1一烯一1—基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—3—{4一[(3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)一2—(2—甲 基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯—l一基氨基)丙酸
(2S)—3—(4一[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)一2—(3—氧 代一2一丙基一螺[3. 5]壬一1—烯—l一基氨基)丙酸
(2S)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2— [1， 3] 二噢烷一2一基一3—氧代一螺[3. 5]壬一1一烯一1一基氨基)丙酸
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一1—烯一l一基氨 基)—3一(4一[(3， 5—二氯一1—氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 酸
2—(2一氯一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一(4一 [(3， 5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 酸。
21. —种化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N—氧化物，该化合 物为
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬—l一烯一l一基氨 基)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬—1一烯—l一基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁酯
19(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一{4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸l一甲基一哌 咬—4一基酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯
(2S)一2—(2—溴一3—氧代一 螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸环戊酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一{4一[(3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸2—咪唑基一l一 基一乙基酯
(2S)一2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一1—烯一l一基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸新戊酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一 螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃一3— 基酯
(2S)一2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸吡啶一4一基甲 酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一 螺[3.5]壬—l一烯一1—基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢吡喃一4一 基酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一1—烯一l一基氨 基)—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]一苯基}丙酸5—甲基一2— 氧代一[l， 3]二氧醇一4一基甲酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬—l一烯一1—基氨 基)一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸l一甲基一吡咯 烷—3一基酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2， 3—二羟丙酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃一2 — 基甲酯。
22. —种药物组合物，该药物组合物含有方案1化合物以及一种 或多种可药用栽体、赋形剂或稀释剂。
具体实施例方式
一方面，本发明提供了式(l)化合物及其盐、溶剂化物、水合物和 N—氧化物
<formula>formula see original document page 21</formula>(1)
其中
R'为基团Ar^Ar'Alk—，其中 A一为任意取代的芳基或杂芳基； L2为共价键或连接原子或基团； A一为任意取代的亚芳基或杂亚芳基；以及 Alk为链
<formula>formula see original document page 21</formula>其中R为羧酸(一C02H)或衍生物或其生物立体异构体； X为一0—或一S—或一N(R2)—基团，其中 R2为氢原子或C卜6烷基； V为氧(0)或硫(S)原子
Rx、 R'和Rz可相同或不同，各自为原子或基团一L'(Alk。n(R3)v，其中 1/为共价键或连接原子或基团，All^为任意取代的脂族或杂脂族链，R3 为氢或卣原子或选自一0R3a [其中R3a为氢原子或任意取代的直链或支链 d—6烷基或C卜8环烷基]、一SR3a、 一CN或任意取代的环脂族、杂环脂 族、多环脂族、杂多环脂族、芳族或杂芳族基团，n为0或整数l，以 及v为整数l、 2或3，条件是当n为0且I/为共价键时，v为整数l; 或Rz为上文定义的原子或基团，且r和RY结合在一起形成任意取代的螺连接环脂族或杂环脂族基团。
人们应当可以理解，式(l)化合物可具有一个或多个手性中心，以 对映体或非对映体形式存在。本发明应当被理解为延伸至所有这类对 映体、非对映体及其混合物，包括外消旋物。除非另外说明或表述， 式(l)及下文所示的结构式均代表所有单个的异构体及其混合物。另
外，式(1)化合物可以互变异构体存在，如酮类(CH2C=0 )、醇类(CH=CH0H ) 互变异构体。除非另外表述，式(l)及下文所示的结构式均代表所有单 个的互变异构体及其混合物。
当在基团r中出现时，由A—表示的任意取代芳族基团包括任意取 代单环或二环稠合环a—12芳族基团，如苯基、1一或2—萘基、1一或2 —
四氢萘基、茚满基或茚基。
当在基团R'中出现时，由Ar'表示的任意取代杂芳族基团包括如含 有一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的任意取代CH杂芳族基团。 一般地，杂芳族基团可以是单环或二环稠合环杂芳族基团。例如，单 环杂芳族基团包括含有一、二、三或四个选自氧、硫或氮原子的五或 六元杂芳族基团。二环杂芳族基团包括含有一、二或多个选自氧、硫 或氮原子的八至十三元稠合环杂芳族基团。
这类杂芳族基团的特例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 N—C卜6烷基咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、 1,2,3 —三唑基、1，2，4 —三唑基、1，2，3 —恶二唑基、1,2,4 —恶二唑 基、1，2，5 —恶二唑基、1，3，4 —恶二唑基、1，3，4—噻二唑基、吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1， 3， 5 —三嗪基、1， 2， 4 —三嗪基、1， 2， 3— 三嗪基、苯并呋喃基、[2，3 — 二氢]苯并呋喃基、[2，3—二氢]苯并噻 吩基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、 咪唑[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并 吡喃基、[3，4一二氢]苯并吡喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(如 2， 6—萘啶基或2， 7—萘啶基)、吡啶并[3， 4-b]吡啶基、吡啶并[3, 2-b〗 吡啶基、吡啶并[4， 3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5， 6, 7， 8 — 四氢喹啉基、5，6，7，8 —四氢异喹啉基和酰亚胺基(如琥珀酰亚胺基、 邻苯二甲酰亚胺基或萘二曱酰亚胺基，如1，8—萘二曱酰亚胺基)。
由A 表示的各种芳族或杂芳族基团可以在任何碳或氮(如果存在 的话)原子上任意取代。可以存在一、二、三或多个相同或不同的取代基，各个取代基可选自原子或基团一L3(Alk2)tL4(R4)u，其中I/和L4 可相同或不同，各自为共价键或连接原子或基团，t为O或整数l, u 为整数l、 2或3, Alk2为任意取代脂族或杂脂族链，以及114为氢原子 或卣原子或选自下述基团任意取代d"烷基或C卜8环烷基、一0R5[其 中R5为氢原子、任意取代"_6烷基或C卜8环烷基]、一SR5、 一NR5R6[其 中W如r定义，相同或不同]、一N02、 一CN、 一C02R5、 一S03H、 一S0R5、一 S02R5 、 一 S03R5 、 一 OC02R5 、 一
C0NR5r6、 一oconr5r6、 一csnr5r6、 一C0R5、 一0C0R5、 一n(rs)cor6、 一n
(R5)CSR6、 —S02N (R5) (R6) 、 —N(R5)S02R6、 — N (R5) CON (R6) (R7)[其中 R7为氩原子、任意取代d」烷基或Cu环烷基]、—N(R5)CSN(R6) (R7) 或一N (R5) S02N (R6) (R7)，条件是当t为0且各个L3和L4为共价键时， u为整数l且W不是氢原子。
当1/和/或1/以连接原子或基团存在于这些取代基中时，其可为共 价连接原子或基团。特例包括一0 —或一S —原子或一C(O)—、 一 C(0)0—、 一0C(0)—、 一C(S)—、 一S(0)—、 —S(0)「、 —N(lO — [其 中R8为氢原子或任意取代的直链或支链d_6烷基基团]、一 CON (R8) — 、 一 0C (0) N (R8) — 、 一 CSN (R8) — 、 一 N (R8) CO —、 一 N(r)C(0)0—、 一N(r)CS—、 一S(0)2N(R8)—、 一N (R8) S (0) 2 —、 一 N(R8)0 — 、 —
0N(R8)— 、 —N(R8)N(R8)—、 一N(R8)CON(R8)—、 一N (R8) CSN (R8)— 或—N(R8)S02N(R8)—基团。当连接基团含有两个118取代基时，它们可 相同或不同。
当R3a、 R4、 R5、 R6、 iT和/或R8以d—6烷基存在时，它可以是直链 或支链ch烷基，例如C卜3烷基，如甲基、乙基或异丙基。以R"、 R4、 R5、 r和/或r表示的C3—8环烷基包括C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、 环戊基和环己基。可在这类烷基或环烷基基团中存在的任意取代基包 括如一、二或三个相同或不同选自下述的取代基卣原子(如氟、氯、 溴或碘原子)或羟基或C卜6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)。
当基团R5和W或W和IT二者均为d-6烷基时，这些基团可以和与
其相连的N原子一起结合，形成杂环。这些基团可以被选自一O—、— S—或一N(r5)-的另外杂原子中断。这类杂环的特例包括哌啶基、吗啉 基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑基和哌嗪基环。当Alk2以任意取代的脂族或杂脂族链形式存在时，它可以是任何 下文Alk1所描述的任意取代脂族或杂脂族链。
任意A—取代基中由R4表示的卤原子包括氟、氯、溴或碘原子。
当存在与本发明化合物A—基团中时，由一L3(Alk'),L4(R4)u表示的 取代基特例包括原子或基团一L3Alk2L4R4、 一L3Alk2R4、 一L3R4、 一R4 和一Alk2R4,其中L3、 Alk2、 1/和r如上文定义。这类取代基的特例包 括一L3CH2l/R4、 一L3CH(CH3)L4R4、 一L3 (CH2) 2L4R4、 一L3CH2R4、 一L3CH (CH 3)R4、 一L3(CH2)2R4、 一CH2R4、 一CH(CH3)R4、 一 (CH2) 2R4和一R4基团。
由此，本发明化合物中的A一可以被下述基团任意取代如一、二、 三或多个卣原子(如氟、氯、溴或硪原子)和/或d—6烷基，如曱基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；「_8环烷基，如环丙基、环 丁基、环戊基或环己基；d—6羟烷基，如羟甲基、羟乙基或一C (OH) (CF3) 2; 羧基d"烷基，如羧乙基；d"烷硫基，如甲硫基或乙硫基；羧基。_6 烷硫基，如羧基甲硫基、2—羧基乙硫基或3—羧基丙硫基；d"烷氧 基，如甲氧基或乙氧基；羟基d"烷氧基，如2—羟基乙氧基；卤代 「—6烷基，如_CF3 、 一CHF2 、 一CH2F ;由代d—6烷氧基， 如—0CF3、 一0CHF2、 一OCH2F; d—6烷氨基，如甲氨基或乙氨基；氨基 (一匪2);氨基C,—6烷基，如氨基甲基或氨基乙基；d—6二烷氨基，如 二甲氨基或二乙氨基；""烷氨基d-6烷基，如乙氨基乙基；d」二烷 氨基d"烷基，如二乙氨基乙基；氨基d—6烷氧基，如氨基乙氧基； d-6烷氨基d—6烷氧基，如甲氨基乙氧基；d"二烷氨基d—6烷氧基， 如二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二异丙氨基乙氧基或二甲氨基 丙氧基；硝基；氰基；脒基；羟基(一OH);甲酰基[HC(O)—];羧基 (—C02H); —C02R5，如一C02CH3或一C02C(CH3)3; d—6烷酰基，如乙酰 基；硫醇基(一SH);硫代d—6烷基，如硫代甲基或硫代乙基；磺酰基 (—S03H); —S03R5; d—6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基；d—6烷基 磺酰基，如甲磺酰基；氨基磺酰基(一S02NH2); d」烷氨基磺酰基，如 甲氨基磺酰基或乙氨基磺酰基；C,"二烷氨基磺酰基，如二甲氨基磺酰 基或二乙氨基磺酰基；苯氨基磺酰基；羧氨基(一C0匪2); (^_6烷氨基 羰基，如甲氨基羰基或乙氨基羰基；d—6二烷氨基羰基，如二甲氨基羰 基或二乙氨基羰基；氨基d」烷氨基羰基，如氨基乙氨基羰基； 烷氨基C"6烷氨基羰基，如乙氨基乙氨基羰基；d—6二烷氨基Cl一6烷氨基羰基，如二乙氨基乙氨基羰基；氨基羰基氨基；d—6烷氨基羰基 氨基，如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基；Ci"二烷氨基羰基氨基， 如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基；C,—6烷氨基羰基d」烷氨 基，如甲氨基羰基甲氨基；氨基硫代羰基氨基；d—6烷氨基硫代羰基氨 基，如甲氨基疏代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基；C^二烷氨基硫代 羰基氨基，如二曱氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基；。_6 烷氨基硫代羰基d"烷氨基，如乙氨基硫代羰基甲氨基；d—6烷基磺 酰基氨基，如甲磺酰基氨基或乙磺酰基氨基；6二烷基磺酰基氨基， 如二甲基磺酰基氨基或二乙基磺酰基氨基；氨基磺酰基氨基 (一NHS02匪2); d—6烷氨基磺酰基氨基，如甲氨基磺酰基氨基或乙氨 基磺酰基氨基；d—6二烷氨基磺酰基氨基，如二甲氨基磺酰基氨基或二 乙氨基磺酰基氨基；d—6烷酰基氨基，如乙酰基氨基；氨基d」烷酰 基氨基，如氨基乙酰基氨基；d"二烷氨基d—6烷酰基氨基，如二曱 氨基乙酰基氨基；d-6烷酰基氨基d—6烷基，如乙酰基氨基甲基；d_6 烷酰基氨基6烷氨基，如乙酰氨基乙氨基；d"烷氧基羰基氨基， 如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基。
当以本发明化合物基团r部分存在时，^可以是连接原子或基团
1^或连接基团一^1101^—,其中A 1 1^为任意取代的脂族或杂脂族链，
该链可以是下文描述的Alk'中的任何链，L"可以是任何连接的原子或 上文I/描述的基团。
当以基团Ri部分存在时，由A一表示的任意取代亚芳基基团包括那 些先前A尸描述的芳族基团。
当以基团R'部分存在时，由A一表示的任意取代杂亚芳基基团包括 那些先前Ari描述的杂芳族基团。
由A一表示的各种共价亚芳基或杂亚芳基可以通过任何可能的环碳
或氮原子与分子的剩余部分相连。
由A一表示的亚芳基或杂亚芳基可以被选自下列的原子或这里描述 的基团一L3(Alk2)tL4(R、的一、二或多个取代基取代。其中存在两个原
子或基团可以相同或不同。
当基团r在本发明化合物中以C卜6烷基存在时，其可以是如直链或 支链C卜6烷基，例如C卜3烷基，如甲基或乙基。
当基团R在本发明化合物r中以羧酸衍生物存在时，其可以是如无环或环羧酸酯或酰胺。特定的无环酯和酰胺包括这里定义的一
C02Alk'和一C0NRT基团。当R为羧酸生物立体异构体时，其可以是如 四唑或其它酸，如膦酸、亚膦酸、磺酸、亚磺酸或硼酸或酰基磺胺基
式(l)化合物中羧酸基团(一C02H)的酯(一C02Alk7)和酰胺(一 CONR5R6)衍生物可以有利地用作活性化合物的前药，这类前药是经历 过生物转化成先前显示其药物效果的相应羧酸的化合物，本发明特别 延伸至式(l)酸的前药。这类前药在本领域中是公知的，如国际专利申 请WO00/23419, Bodor， N. (Alfred Benzon Symposium, 1982， 17, 156-177)， Singh, G. et al (J. Sci. Ind. Res. ， 1996， 55， 497-510) 和 Bundgaard， H, ， (Design of Prodrugs, 1985， Elsevier, Ams terdam).。
由一C02Alk7表示的酯化羧基包括下述基团，其中Alk'为直链或支 链任意取代C卜s烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、s —丁基、叔丁基、戊基或新戊基；任意取代C卜8链烯基，如丙 烯基(如2 —丙烯基)或丁烯基(如2 —丁烯基或3 —丁烯基)；任意取 代CH炔基，如乙炔基、丙炔基(如2 —丙炔基)或丁炔基(如2 —丁 炔基或3—丁炔基)；任意取代03_8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊 基、环己基或环庚基；任意取代CH杂环烷基，如四氢呋喃基(如四 氢呋喃一3—基)、吡咯烷基(如1—曱基吡咯烷基，例如l一曱基吡咯 烷一3—基)、哝啶基(如l一甲基哌啶基，例如l一甲基哌啶一4一基)、 四氢吡喃基(如四氢吡喃一4一基)或2 —氧代一[1， 3]间二氧杂环戊 烯一4—基(如5—甲基一2 —氧代一[1，3]间二氧杂环戊烯一4一基)； 任意取代C卜8环烷基C卜8烷基，如环戊基甲基、环己基甲基或环己基乙 基；任意取代C卜8杂环烷基d—8烷基，如吗啉一N—乙基、硫代吗啉一 N—曱基、吡咯烷基一N—乙基、吡咯烷基一N—丙基、哌啶基一N—乙 基、吡唑烷基一N—甲基或哌溱基一N—乙基；任意取代C卜6烷氧基C卜 6烷基，如甲氧基乙基或丙氧基乙基；任意取代羟基d—6烷基，如羟乙 基(如2—羟乙基)或羟丙基(如2 —羟丙基、3—羟丙基或2， 3—二羟 丙基)；任意取代C卜6烷硫基C卜6烷基，如乙硫基乙基；任意取代d—6 烷基亚磺酰基d—6烷基，如曱基亚磺酰基乙基；任意取代C卜6烷基磺酰 基C卜6烷基；如甲基磺酰基甲基；任意取代C3-8环烷氧基C卜6烷基；如环己氧基甲基；任意取代C3—8环烷基硫代c卜6烷基，如环戊基硫代甲基
任意取代(V8环烷基亚磺酰基C卜6烷基，如环戊基亚磺酰基甲基；任意 取代C卜8环烷基磺酰基d—6烷基，如环戊基磺酰基曱基；任意取代C卜 6烷氧基羰基C卜6烷基，如异丁氧基羰基丙基；任意取代C卜6烷氧基羰 基C卜6链烯基，如异丁氧基羰基戊烯基；任意取代d—6烷氧基羰基氧基 C卜6烷基，如乙氧基羰基氧基甲基或异丙氧基羰基氧基乙基(如l一(异 丙氧基羰基氧基)乙基或2—(异丙氧基羰基氧基)乙基)；任意取代d—6 烷氧基羰基氧基C卜6链烯基，如异丙氧基羰基氧基丁烯基；任意取代 C卜s环烷氧基羰基氧基C卜6烷基，如环己氧基羰基氧基乙基例如2—(环 己氧基羰基氧基)乙基；任意取代N—二一d」烷氨基d—8烷基，如N— 二甲氨基乙基或N—二乙氨基乙基；任意取代N—C6_12芳基一N—d" 烷氨基。—6烷基，如N—苯基一N—甲氨基甲基；任意取代N—二一d」 烷基氨基甲酰基G」烷基，如N—二乙基氨基甲酰基甲基；任意取代 C6—u芳基d—6烷基，如任意取代千基、苯乙基、苯丙基、l一萘甲基或 2一萘曱基；任意取代杂C6—H芳基C,"烷基，如吡啶基曱基(如吡啶一 4一基甲基)或咪唑基乙基(如2—咪唑一l一基乙基)；C6—12芳基，如 任意取代苯基、1—萘基或2—萘基；(;6_12芳氧基"_8烷基，如任意取 代苯氧基甲基、苯氧基乙基、1—萘氧基甲基或2—萘氧基甲基；C6—12 芳硫基d—8烷基，如任意取代苯硫基乙基；C6—u芳基亚磺酰基d—8烷 基，如任意取代苯基亚磺酰基甲基；C"u芳基磺酰基d」烷基，如任 意取代苯基磺酰基甲基；任意取代d"烷酰氧基"_8烷基，如乙酰氧 基甲基、乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙酰氧基
丙基；任意取代"_8酰亚胺基d—8烷基，如琥珀酰亚胺基甲基或邻苯 二甲酸酰亚胺基乙基；&一12芳酰氧基d—8烷基，如任意取代苯甲酰氧 基乙基或苯曱酰氧基丙基或甘油三酯，如2—取代甘油三酯(如1，3— 二一"_8烷基甘油一2—基，例如1， 3—二庚基甘油一2—基)。在Alk7 上存在的任意取代基包括下文描述的R^取代基。
人们应当可以理解，在上述所列的Alk'基团中，与式(l)化合物剩 余部分的连接位置是通过Alk'基团的最后描述部分。由此例如，甲氧 基乙基可通过乙基连接，而吗啉基一N—乙基通过N—乙基连接。
人们还应当可以理解，在上述所列Alk7基团中，如果没有特别指 明，烷基可被先前Alk7定义的链烯基或炔基所替代。此外，这些烷基、链烯基或炔基可任意地被一、二或三个上文L3定义的连接原子或基团中断。
式(l)化合物的进一步前药包括环酯，其中X为一N(R2)—基团，R2 为C卜6烷基连接链，特别是—CH2—或一CH2CH2—链，其也可与酸基团R 相连形成是(la)环酯
当存在于式(l)化合物的基团Rx、 iT和/或Rz中时，连接原子或有 1/表示的基团可以是上文连接原子或基团^描述的任何连接原子或基 团。此外，I/也可以是一Se—原子。
当Alk'以任意取代脂族链形式存在于式(l)化合物的基团Rx、 IT和 /或RZ中时，其可以是任意取代d—。脂族链。特例包括任意取代脂链和 支链d—6亚烷基、C2—6亚烯基或C2—6亚炔基。
由A11^表示的脂族链特例包括任意取代一CH2—、 一(CH2)2—、 —CH(CH3)CH2—、 一 (CH2)2CH2— 、 — (CH2)3CH「 、 —CH (CH3)线)2—、 —CH2CH线)CH2—、 一C (CH3) 2CH2— 、 一CH2C (CH3) 2CH「、 —(CH2)2C(CH3)2CH2—、 一 (CH2)4CH2— 、 — (CH2)5CH「、 一CHCH—、 —CHCHCH2—、 一CH2CHCH—、 一CHCHCH2CH2—、 一CH2CHCHCH2—、 —(CH2)2CHCH—、 一CC—、 —CCCH「、 —CH2CC—、 —CCCH2CH「、 一CH2CCCH2—或一 (CH2) 2CC—链。
当存在于式(l)化合物的基团Rx、 f和/或Rz中时，由Alk'表示的 杂脂族链包括上文All^描述的脂族链，只是各自另外含有一、二、三 或四个杂原子或含杂原子的基团。特定的杂原子或基团包括原子或基 团L5，其中L5为上文l/为连接原子或基团的定义。各个L5原子或基团 可以中断脂族链，或者位于端碳原子上，从而连接链与连接原子或基 团。特例包括任意取代一CH2L5—、 __CH2CH2L5_、 —L5CH2—、 —L5CH2CH2—、 一L5CH (CH3) CH2—、 一L5CH2CH (CH3) CH2_、
AlkW2L2Ar1
28_L5CH2CH2CH(CH3)—、 一L5C (CH3) 2CH2—、 一CH2L5CH2CH2—、
—(CH2)2L5CH「、 一 (CH2)3L5CH2— 、 一L5 (CH2) 3—、 一L5 (CH2) 4—、
—CH2L5CH2CHL5CH2~~:fp— (CH2) 21/(^2(:112—链。
由Alf表示的存在于脂族或杂脂族链中的任意取代基包括一、二、 三或多个取代基，其中各个取代基相同或不同，选自卤原子，如氟、 氯、溴或碘原子；或一0H、 一C02H、 一C02R9，其中R'为如上文r定义 的任意取代直链或支链d」烷基，一CONHR'、 一CON(R5)2、 一C0R9， 如一COCH3; d—6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；硫醇、一S (0) R'、 一S (0) 2R'; d—6烷硫基，如甲硫基或乙硫基；氨基或取代氨基。取代氨基包括一NHR9 和一N(R')2基团。其中两个R'基团存在于上述任何取代基中，它们可以 相同或不同。
当存在于本发明化合物的基团rx、 r和/或rz中时，由r表示的任
意取代环脂族基团包括任意取代C3—w环脂族基团。特例包括任意取代 C3"。环烷基，如「_8环烷基或(:3—!。环烯基，如&—8环烯基。
当存在于基团rx、 ry和/或rz中时，由R3表示的任意取代杂环脂族
基团包括任意取代C3一。杂环脂族基团。特例包括任意取代C3—,。杂环烷
基，如(:3_7杂环烷基，或C3一。杂环烯基，如(:3_7杂环烯基，各个所述 基团包含一、二、三或四个杂原子或含上述基团1/的杂原子。
当存在于基团rx、 r和/或rz中时，由f表示的任意取代多环脂族 基团包括任意取代C7—m二一或三环烷基或C7一。二一或三环烯基基团。 由r3表示的任意取代杂多环脂族基团包括上文描述的的任意取代多环
脂族基团，但各个基团另含一、二、三或四个I/原子或基团。
由r表示的环脂族、多环脂族和杂多环脂族基团的特例包括任意 取代环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、
环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、2—环丁烯一1— 基、2—环戊烯一1一基、3—环戊烯一1一基、金刚烷基、降冰片基、降 冰片烯基、四氢吹喃基、四氢蓉汾基、四氢噻汾一l一氧化物、四氢噻 吩一l，l一二氧化物、吡咯啉(如2—或3—吡咯啉基)、吡咯烷基、吡 咯烷酮、恶唑烷基、恶唑烷酮、二氧戊环基(如1， 3—二氧戊环基)、 咪唑啉基(如2—咪唑啉基)、咪唑烷基、吡唑啉基(如2—吡唑啉基)、 吡唑烷基、吡喃基(如2—或4一吡喃基)、四氢吡喃基、四氢硫代吡 喃基、四氢硫代吡喃一l一氧化物、四氢硫代吡喃一l， l一二氧化物、哌啶基、哌啶酮、二恶烷基(如1,3—二恶烷基或1,4—二恶烷基)、 吗啉基、吗啉酮、二塞烷基(如1，3—二嚷烷基或1，4一二蓉烷基)、 硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5—三噻烷基、恶嗪基(如2H—1，3—、 6H—1， 3—、 6H—1， 2_、 2H—1， 2—或4H—1， 4一恶唤基)、1， 2， 5—恶 噻嗪基、异恶嗪基(如邻一或对一异恶嗪基)、恶噻嗪基(如1， 2， 5或 1，2，6—恶噻溱基)或1， 3，5，一恶噻嗪基。
存在于由R3表示的环脂族、多环脂族、杂环脂族或杂多环脂族基 团上的任意取代基包括一、二、三或多个取代基，各自选自离原子， 如氟、氯、溴或碘原子；或d—6烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基； 囟代d—6烷基，如卣代曱基或卣代乙基，如二氟甲基或三氟甲基；被 幾基任意取代的基团，如一C(0H) (CF》2; C,"烷氧基，如甲氧基、乙 氧基或丙氧基；卣代d—6烷氧基，如卣代甲氧基或卣代乙氧基，如二 氟甲氧基或三氟甲氧基；硫醇；。_6烷硫基，如甲硫基、乙硫基或丙硫 基；或一(Alk、lT基团，其中Alk4为直链或支链C,」链烯基，g为0 或整数1，以及R"为一0H、 一SH、 —N(R")2(其中R"为这里lT所定义
的 原 子 或 基
团)、—CN、 一C02R"、 一N02、 一C0N(R11)2、 —CSN(R11)2、 一C0R11、 一C SN(R11)2、 一N(R")C0R11、 一N(R")CSR11、 —S02N (R11) 2 、 一N (R11) SO^11 、—N(R")国R11)2、—緣11) CSN (R11) 、 N(R")S02N(RH)2或任意取代苯 基。当两个RU原子或基团存在于这些取代基中时，它们可相同或不同， 或者如上文描述的当R5和R6—起连接一样，连接形成杂环。任意取代 苯基包括被一、二或三个下文描述的R"取代的苯基。
另外，基团R3为含一个或多个氮原子的杂环脂族基团时，各个氮 原子可任意地被一(L"p(Alk5)。R"取代，其中1/为一C(0)—、 —C(0)0—、 —C(S)—、 —S(0)2—、 —C0N(R8)—、 —CSN(R8)—或 S02N(R8)—; p为0或整数l; Alk5为任意取代支族或杂脂族链；q为0 或整数l;以及R"为氢原子或任意取代环脂族、杂环脂族、多环脂族、 多杂环脂族、芳族或杂芳族基团。
由Alk'表示的d」链烯基链包括一CH2— 、 一CH2CH2—、 —CH2CH2CH「、 一CH线)CH「和一CH2CH (CH3)—链。
由Alk'表示的任意取代脂族或杂脂族链包括上文描述的Alk'中那 些任意取代链。可存在于那些基团中的任意取代基包括上文描述的与All^相关的基团。
由R"表示的环脂族、杂环脂族、多环脂族或多杂环脂族基团包括 上文描述的与R3相关的那些基团。可存在于那些基团中的任意取代基 包括上文描述的与R3环脂族基团相关的基团。
由R"表示的芳族或杂芳族基团包括上文描述的与A一相关的基团。 可存在于那些基团中的任意取代基包括下文描述的那些R13任意取代 基。
当基团R3为任意取代芳族或杂芳族基团时，其可以是如这里描述 的A—芳族或杂芳族基团。
可存在于由r表示的芳族或杂芳族基团上的任意取代基包括一、 二、三或多个取代基，各个取代基选自原子或基团R13，其中R"为一R13a 或一Alk6(R131，其中R'"为卣原子或氨基(一冊2)、取代氨基、硝基、 氰基、脒基、羟基(一0H)、取代羟基、曱酰基、羧基(一C02H)、酯化羧 基、硫醇(一SH)、取代硫醇、—COR"[其中R"为一Alk6(R13a;L、芳基或
杂 芳 基〗、一CSRM、 一S03H、 一SOR14、 一S02R14、 一S03R14、 一SO萬、一S02NHR14、 S02N(R")2、 一CONH2、 一CS匪"一CO證"、一CS證14、 —CON[R"]2、 —CSN(R")2、 一N(R")S02R"、 一N(S02R14)2、
—NH(R")S02匪2、 一N(ru)S02NHR14、 一N (R11) S02N (R14) 2 、 一N(R"C0R14 、—N (R11) C0NH2 、 一N (R11) CO證14 、 一N (R11) CON (R14) 2 、 一N(R")CSNH2 、一n(r")cs證14、 一n(ru)csn(r14)2、 一n(r")csr14、 一n (r11) c (0) or 14、 一SO^het1 [其中一Nhe^为任意含一或多个其它一0—或一S—原子 或—N(R11) — 、 —C(0) — 、 一C(S)—、 S(0)或一S(0)2基团的任意取代 C5—7 环 氨
基]、—謹Het1、 —CSNHet1、 —N (R11) SO^het1, —N (R11) C0NHet1、一 N(R")CS匪et1、 —S02N(R")Het2 [其中Het2为任意含一或多个一0— 或一S—原子或一N (R11) — 、 一C (O)—或一C (S)—基团的任意取代单环 C5—7 碳 环 基
团]、一Het2、 一画(R")Het2、 一CSN (R11) Het2、 一N (R11) CON (R11) Het2 、—N(rh)CSN(r")Het2、芳基或杂芳基基团；All^为直链或支链d—6 亚烷基、a"亚链烯基或C2—6亚炔基链，任意地被一、二、或三个一0— 或—S一原子或一S(0)n [其中n为整数1或2]或—N(R。一基团[其中R"为氢原子或C,—6烷基，如甲基或乙基]中断；以及m为O或整数l、 2或3。当两个R"或R"基团出现在上述取代基之一时，R"和R"基团 可相同或不同。
当在基团一All^(R"a),(其中m为整数l、 2或3)时，应当可以理解 取代基11138可存在于一All^的任何适宜碳原子上。当存在多于一个R3a 时，它们可相同或不同，且可存在于一Alk6的相同或不同原子上。清 楚地，当m为0且没有取代基R"'存在于亚烷基、亚链烯基或亚炔基时， 由Alk6表示的链就变成了烷基、链烯基或炔基基团。
当11138为取代氨基基团时，其可以是如基团一NHR14 [其中R"如上 文定义]或基团一N(R14)2，其中各个R"基团可以相同或不同。
当R"a为卣原子时，其可以是氟、氯、溴或碘原子，
当R13a为取代羟基或取代硫醇时，其可以分别是如一OR"或一SR" 或——SC(-匪)朋2基团。
由基团R"a表示的酯化羧基基团包括一C02Alk8，其中Aiy为直链或 支链任意取代d」烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基基团；C6」2芳基d—8烷基，如任意取代苄基、 苯乙基、苯丙基、l一萘甲基或2—萘甲基基团；C6—u芳基，如任意取 代苯基、l一萘基或2—萘基基团；C6—12芳氧基d"烷基，如任意取代 苯氧基甲基、苯氧基乙基、l一萘氧基甲基或2—萘氧基甲基基团；任 意取代d」烷酰氧基d」烷基，如戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙 酰氧基丙基集团；(:6_12芳酰氧基d—8烷基，如任意取代苯甲酰氧基乙 基或苯甲酰氧基丙基基团。存在于All^上的任意取代基包括上文所述 的R^取代基。
当All^存在于取代基中或以取代基形式出现时，其可以是如亚甲 基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、 亚叔丁基、亚乙烯基、2—亚丙烯基、2—亚丁烯基、3—亚丁烯基、亚 乙炔基、2—亚丙炔基、2—亚丁炔基或3—亚丁炔基，任意地被一、二 或三个—0一或一S—原子或一S (0)—、一S (0) 2—或一N (R)—基团中断。
由基团R^或R"表示的芳基或杂芳基包括如上文A—描述的一一或 二环任意取代(:6_12芳族或C卜，杂芳族基团。芳族或杂芳族基团可通过 任何碳或适当的杂原子(如氮原子)与式(l)化合物的剩余部分相连。
当一Nheti或一Het2形成取代基R"的部分时，各自可为如任意取代吡咯烷基、吡唑烷基、哌溱基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或蓉唑
烷基基团。另外，Het2可以表示如任意取代环戊基或环己基基团。存 在于一Nhe^或一Het2中的任意取代基包括与由Air表示的脂族链相关 的那些任意取代基。
由R"表示的特别有用的原子或基团包括氟、氯、溴或碘原子；或 d—6烷基，如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；任意取 代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃及、噻唑基、噻吩基、吗啉 基、硫代吗啉基、哌溱基，如叔丁氧基羰基哌嗪基、吡咯烷基、二氧 戊环基、、二恶烷基、恶唑烷基、噢唑烷基、咪唑烷基或哌啶基；d_6 羟烷基，如羟甲基或羟乙基；羧基d"烷基，如羧乙基；d—6烷硫基， 如甲硫基或乙硫基；羧基d—6烷硫基，如羧基甲硫基、2—羧基乙硫基 或3—羧基丙硫基；d—6烷氧基，如甲氧基或乙氧基；羟基d"烷氧基， 如2一羟基乙氧基；任意取代苯氧基、吡啶氧基、瘗唑氧基、苯硫基或 吡啶硫基；(:4_7环烷基，如环丁基、环戊基；C5—7环烷氧基，如环戊氧 基；卣代d—6烷基，如三氟曱基；卣代d—6烷氧基，如三氟甲氧基； d—6烷氨基，如甲氨基、乙氨基或丙氨基；(:6_12芳基d—6烷氨基，节 氨基、4一氟苄氨基或4一羟基苯基乙氨基；氨基(一匪2),氨基d" 烷基，如氨基曱基或氨基乙基；d"二烷氨基，如二曱氨基或二乙氨基； 氨基"—6烷氨基，如氨基乙氨基或氨基丙氨基；任意取代Het'Nd—6烷 氨基，如3—吗啉代氨基；d一烷氨基d—6烷基，如乙氨基乙基；d—6 二烷氨基d—6烷基，如二乙氨基乙基、氨基d—6烷氧基，如氨基乙氧 基；d-6烷氨基d—6烷氧基，如甲氨基乙氧基；d—6二烷氨基d"烷氧 基，如二曱氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二异丙基氨基乙氧基或二 甲氨基丙氧基；羟基C,"烷氨基，如2—羟乙基氨基、3—羟丙基氨基 或3—羟丁基氨基；酰亚胺基，如邻苯二甲酸酰亚胺基或萘二曱酰亚胺 基，如i，8—萘二曱酰亚胺基；硝基，氰基，酰氨基，羟基(一0H),曱
酰基[HC(0)—]，羧基(一C02H)，一C(Ulk8[其中Alk8如上文定义];6 烷酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基；任意取代苯甲酰基；硫醇基 (一SH);硫代d—6烷基，如硫代甲基或硫代乙基；一SC(=NH)NH2;磺 酰基(一S03H); —S03Alk8; d_6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙 基亚磺酰基或丙基亚磺酰基；d"烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺 酰基、丙基磺酰基、氨基亚磺酰基(一S02NH2); d—6烷基氨基磺酰基，如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基或丙氨基磺酰基；6二烷氨基磺酰基， 如二甲氨基磺酰基或二乙氨基磺酰基；苯氨基磺酰基；羧氨基
(一C0冊2); d」烷氨基羰基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基或丙氨基羰 基；d—6二烷氨基羰基，如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基；氨基Ct—6 烷氨基羰基，如氨基乙氨基羰基；d—6烷氨基d—6烷氨基羰基，如曱 氨基乙基氨基羰基；"—6二烷氨基Cl一6烷氨基羰基，如二乙氨基乙氨 基羰基；氨基羰基氨基；「—6烷氨基羰基氨基，如甲氨基羰基氨基或乙 氨基羰基氨基；d—6二烷氨基羰基氨基，如二曱氨基羰基氨基或二乙氨 基羰基氨基；Cu烷氨基羰基d—6烷氨基，如甲氨基羰基甲氨基；氨 基硫代羰基氨基；d—6烷氨基硫代羰基氨基，如甲氨基硫代羰基氨基或 乙氨基硫代羰基氨基；C"6二烷氨基硫代羰基氨基，如二甲氨基硫代羰 基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基；d—6烷氨基硫代羰基d—6烷氨基， 如乙氨基硫代羰基甲氨基；一CONHC(=NH)NH2; d—6烷基磺酰基氨基， 如甲磺酰基氨基或乙磺酰基氨基；卣代"_6烷基磺酰基氨基，如三氟 曱基磺酰基氨基；Cu二烷基磺酰基氨基，如二甲基磺酰基氨基或二乙 基磺酰基氨基；任意取代苯基磺酰基氨基；氨基磺酰基氨基
(—NHS02NH2); d_6烷氨基磺酰基氨基，如甲氨基磺酰基氨基或乙氨 基磺酰基氨基；「—6二烷氨基磺酰基氨基，如二曱氨基磺酰基氨基或二 乙氨基磺酰基氨基；任意取代吗啉磺酰基氨基或吗啉磺酰基C卜6烷氨 基；任意取代苯基氨基磺酰基氨基；d—6烷酰基氨基，如乙酰基氨基； 氨基"_6烷酰基氨基，如氨基乙酰基氨基；「_6二烷氨基d—6烷酰基 氨基，如二甲氨基乙酰基氨基；d—6烷酰基氨基d—6烷基，如乙酰基 氨基甲基；d—6烷酰基氨基d—6烷氨基，如乙酰氨基乙氨基；d"烷氧 基羰基氨基，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨 基；或任意取代苄氧基，吡啶基甲氧基，噻唑基甲氧基，苄氧基羰基 氨基；苄氧基羰基氨基d—6烷基，如苄氧基羰基乙基；硫代苄基，吡 啶基甲硫基或噻唑基曱硫基基团。
如果需要的话，两个R"取代基可以连接在一起形成环基团，如环 醚，例如d—6亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
当存在两个或多个R"取^JJt，不需要它们是相同的原子和/或基团。一 般地，取M可以出现在由R3表示的芳族或杂芳疾基团的^^r能环位置。 当基团ie和RY连接在一起形成与由式(1)定义的环丁烯酮相连的任意取代螺连接环脂族或杂环脂族基团时，其可以是上文113描述的任何 这类环脂族或杂环脂族基团。可存在于这类螺连接环脂族或杂环脂族
基团上的任意取代基包括那些与R3描述的相关任意取代基。
式(l)化合物中某些取代基的存在使得化合物能够形成盐。适当的 盐包括可药用盐，如由无机酸或有机酸衍生的酸加成盐或由无机碱和 有机碱衍生的盐。
酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、烷基磺酸盐(如甲磺
酸盐、乙磺酸盐或异硫代硫酸盐)、芳磺酸盐(对曱苯磺酸盐、besylates 或萘磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬 酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、 酒石酸盐和苯甲酸盐。
由无机碱或有机碱衍生的盐包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属 盐，如4I1或钙盐；以及有机胺盐，如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
特别有用的本发明化合物盐包括可药用盐，特别是酸加成可药用盐。
在本发明化合物中，基团R'优选为ArVAr2Alk—基团。在这类化 合物中，A一优选为任意取代苯基、单环杂芳族或二环杂芳族基团。特 别有用的单环杂芳族基团为上文描述的任意取代五一或六一元杂芳族 基团，特别是含一或两个选自氧、硫或氮原子的杂原子的五一或六一 元杂芳族基团。含氮基团特别有用，特别是吡啶基或嘧啶基基团。存 在于这些一环Ari上的特别有用取代基包括上文式(l)描述的相关卣原 子或烷基、 卣代烷基、 一0R、 — SR、 一NRR、 一C02H、 一C02CH3、 一N02、 一N (R) COR或一CN基团。由Ar1 表示的特别有用二环杂芳族基团包括含一、二或三，特别是含一或二 个杂原子，特别是氮原子的任意取代十-元稠合杂芳族基团。特例包括 任意取代萘啶基，特别是2，6—萘啶基、2，7—萘啶基、喹啉基和异喹 啉基，特别是异喹啉一l一基基团。特别的任意取代基包括上文一环杂 芳族基团描述的那些取代基。另外，在本发明化合物中，X优选为一 N(IO—基团，V优选为氧原子。
本发明特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N—氧化物 为式(2a):其中一W-为一CR18=、 一N-或一N(O)-;
R"、 R17和R"可以相同或不同，各自为氢原子或原子或基团一 L3(Alk2)tL4(R4)u，其中L3、 Alk2、 t、 L4、 W和u如上文定义; L2、 Ar2、 Alk、 R2、 Rx、 R'和R'如式(1)定义。
在一类优选的式(2a)化合物中，W为一CR18=,基团R"为氢原子。 在另一类优选的化合物中，R"为下文R"所定义的优选原子或基团，特 别是d—6烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基基团。
在另 一类优选的式(2a)化合物中W为一N-或一N (0)=基团。
式(2a)化合物中的R"和R"各自优选如上述式(1)特别描述的基团， 但不为氢原子。特别优选的R"和R17基团包括卣原子，特别是氟或氯 原子，或d—6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，卣代d—烷基，特别 是卣代甲基，最特别是一CF3、 一CHF2或一CH2F， C卜6烷氧基，特别是甲 氧基或乙氧基，或面代C卜6烷氧基，特别是卣代甲氧基，最特别是一 0CF3、 一0CHF2或一0CH2F基团。
本发明进一步特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N— 氧化物为式(2b):
其中g为整数l、 2、 3或4;
R"为原子或基团一L3(Alk2)tL4(R4)u，其中L3、 Alk2、 t、 L4、 r和u如上 文定义；
36L2、 Ar2、 Alk、 R2、 Rx、 RY和R'如式(1)定义。
醇在与式(2b)化合物中的特别有用的R"取代基包括卣原子，特别 是氟、氯或溴原子，或C卜6烷基，如曱基、乙基或异丙基，卤代C卜6 烷基，特别是卣代甲基，最特别是一CF3， d一烷氧基，特别是甲氧基， 卣代d —6烷氧基，特别是卣代甲氧基，最特别是一0CF3， 一CN， 一 C02CH3， 一N02，氨基(一NH2)，取代氨基(一M5R6),特别是一NHCH3和一 N(CH3)2, —N(R5)COCH3，特别是一NHC0CH3基团或任意取代苯基、呋喃 基、參吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶烷基基团。
本发明进一步特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N— 氧化物为式(2c):
<formula>formula see original document page 37</formula>
(2c)
其中R16、 g、 L2、 Ar2、 Alk、 R2、 Rx、 RY和R'如式(2b)定义。
式(2c)化合物中各个R"原子或基团可独立地选自上文式(2b)化合
物特别定义的一L3 (Alk2) nL4 (R4) u。
本发明进一步特别有用的化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N—
氧化物为式(2d):<formula>formula see original document page 37</formula>
其中R16、 g、 L2、 Ar2、 Alk、 R2、 Rx、 RY和R'如式(2b)定义。式(2d)化合物中各个R"原子或基团可独立地选自上文式(2b)化合 物特别定义的一L3 (Alk2) tL4 (R4)u。
在一类优选的式(2d)化合物中，至少一个R"原子或基团存在于异 全啉环的3-位。在优选的这类化合物中，R"为任意取代的苯环。存在 于苯环的任意取代基包括卣原子，特别是氟或氯原子，或d—6烷基， 特别是甲基、乙基或异丙基，卤代C,—6烷基，特别是卤代曱基，最特 别是一CF3、 一CHF2或一CH2F， C卜6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，或 离代C卜6烷氧基，特别是卣代甲氧基，最特别是一0CF3、 一0CHF2或一 0CH2F基团。
人们应当可以理解，如果是可应用的话，式(2a)、 (2b)、 (2c)和 (2d)化合物包括相应的幾基互变异构体. 本发明化合物中的Alk优选为
-CH-或特别地，一CH2CH(R)—。 CH2R
在一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，R为一 C02H基团。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，R为 式一C02Alk7酯化羧基基团，其可有利地用作活性化合物前药。在该类 化合物中Alk优选地为C卜8烷基基团，特别是甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、叔丁基、戊基或新戊基基团；任意取代C卜s环烷基，特 别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基基团；任意取代C3_8 杂环烷基，特别是四氢呋喃基，如四氢呋喃一3—基，吡咯烷基，如1 — 曱基吡咯烷基，例如1 —甲基吡咯烷一3—基，哌啶基，如1—甲基哌 啶基，例如1—甲基哌啶一4一基，四氢吡喃基，如四氢吡喃一4一基或 2—氧代—[1， 3]间二氧杂环戊烯—4一基，如5—甲基一2—氧代一[1， 3] 间二氧杂环戊烯一4一基基团；任意取代C卜w芳基，特别是苯基；任意 取代C卜i。芳基C卜6烷基基团，特别是千基基团；任意取代杂d芳基 C卜6烷基基团，特别是吡啶基d—3烷基，如吡啶基甲基，例如吡咬一4— 基甲基或吡咬基乙基，如吡咬一4一基乙基或咪唑基C卜3烷基基团，如咪 唑基乙基，例如2—咪峻一l一基乙基或咪唑基丙基，如2—咪峻一l一基丙基基团；任意取代羟基C卜6烷基基团，特别是羟乙基，如2—羟乙基或 羟丙基，如3——羟丙基或2，3—二羟基丙基基团；任意取代C卜8杂环烷 基d—6烷基基团，特别是吗啉基一N—乙基基团；任意取代N—二一Cm 烷氨基Ch烷基基团，特别是N—二甲氨基乙基或N-二乙氣基乙基基团； 或任意取代C卜6烷氧基d—6烷基基团，特别是甲氧基乙基基团。特别优选 的酯化羧基基团包括一C02CH3、 一C02CH2CH3、 一C02CH2CH2CH3、 一C02CH (CH3) 2 和一C02C(CH3)3基团。最特别优选的酯化羧基基团为一C02(幾基C卜6烷 基)，特别是一C02CH2CH2OH。
一般地，在式(l)化合物中，当X为一N (IO基团，且特别是在式(2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，R2优选为氢原子。
在一类优选的式(2a)化合物中，1/优选为L2a，其中L2a为一CON (R8) — 基团[其中r优选为氢原子或C卜3烷基基团]，特别地为一C0NH—基团 或一(Alk3)L2a—基团，特别为一(Alk3)0—基团[其中Alk3优选地为C卜 3烷基基团]，最特别地为一CH20—基团 在该类化合物中，一1N优选地 为一^或一N(0) 最优选W为一N-。
在另一类优选的式(2a)化合物中，L2优选地为共价键。在该类化合 物中，一W-优选地为一C(R")-，其中R"上文一般定义和特别定义。
一般地，在式(2b)、 (2c)和(2d)化合物中，1/优选地为L2a，其中 L"为一0—原子或一N(RS)—基团[其中R8优选地为氢原子或C卜3烷基基 团]。特别有用的一N0O—基团为一NH—。
式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中的基团Af2优选地为任 意取代亚苯基或任意取代吡啶二基或式
其中a和b分别表示与y和Alk的连接位置。最优选A一为任意取代 1,4一亚苯基基团。
可存在于本发明化合物Ar2上的特别优选的任意取代基包括卣原 子，特别是氟、氯或碘原子，或d—6烷基，如甲基、乙基或异丙基， 卣代d—6烷基，特别是卣代甲基，最特别是一CF3， d一6烷氧基，特别 是曱氧基，或卣代C卜6烷氧基，特别是卣代甲氧基，最特别是一0CF3， 一CN， —C02CH" —N02，氨基(一NH2)，取代氨基(NR5116)，特别是一NHCH3 和一N (CH3) 2和一N (R5) C0CH3，特别是一NHC0CH3基团。
在式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)的一类一般优选的化合物中， Rx、 R'和/或Rz为任意取代烷基基团，最优选任意取代C卜8烷基基团， 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正庚基或正己基基团。可 存在于RX、 r和/或Rz上的特别优选任意取代基包括卣原子，特别是氟 或氯原子，d"烷氧基，特别是甲氧基，卤代C卜6烷氧基，特别是一 0CF" —CN, —C02CH3， 一N02，取代氨基(一NR5R6),特别是一NHCH3 和一N (CH3) 2和任意取代苯基，其中任意取代基如Ar2上的任意取代基所 定义。
在另一类优选的式(l)、 (2a) 、 (2b) 、 (2c)和(2d)化合物中，r为 氢原子。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rx为 氢原子。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rz为 卣原子，特別是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rz为 基团一1/(Alk、R3。在该类化合物中，L'优选为共价键或一0—、 一S— 或一Se—原子，或—S(0)—或一N(R8)—，特别是一簡一或一N(CH3)—基 团。最优选的1/为—S_原子或一S(O)—基团.在该类化合物中，R3 优选为氢原子或任意取代C3一。环脂族，特别是C3—7环烷基基团，最特 别是任意取代环戊基、环己基或环庚基基团；或任意取代C3—^杂环脂 族，特别是&_7杂环烷基基团，最特别是任意取代哌啶基、哌嗪基、 吡咯烷基、咪唑烷基、二噻烷基或吡唑烷基基团；或任意取代(:6_12芳 族基团，优选任意取代苯基或任意取代d—9杂芳族基团，特别是任意 取代单环d」杂芳族基团，最优选含一、二、三或四个选自氧、硫或 氮原子的杂原子的5—或6—元单环杂芳族基团，特别是任意取代呋喃 基、噻吩基、咪唑基，如l一甲基咪唑一2—基、三唑基、四唑基、吡 啶基、嘧啶基或吡溱基基团。存在于这类杂环脂族基团上的任意取代 基包括那些当r和r相连形成任意取代螺连接杂环脂族基团时所描述 的取代基。存在于芳族和杂芳族基团上的任意取代基包括那些上文式 (2a)化合物中R"取代基相关的取代基。在优选的这类化合物在n为0。在另一优选的这类化合物中，！^为共价键，n为0。在这类优选化合物 中，R3优选为上文描述的任意取代C3"。环脂族、C3一。杂环脂族、C6_12 芳族或单环d」杂芳族基团。在进一步优选的这类化合物中，n为整数 1且All^优选为任意取代脂族链，最优选任意取代d"亚烷基链，特 别是—CH2_、 一CH2CH2—或一CH2CH(CH3)—链。在进一步优选的这类化 合物中，l/为共价键，n为整数l且Alf优选为任意取代脂族链，最优 选为任意取代C"亚烷基链，特别是一CH2—、 —CH2CH2—、 —CH2CH2CH2_
或一ch2ch(ch3)—链。在进一步优选的这类化合物中，i;优选为上文描述
的原子或基团，最特别是一S—原子，n为整数l且Alk'优选为任意取代 脂族链，最优选任意取代d—6亚烷基链，特别是
—CH2—、 一CH2CH2—、 —CH2CH2CH2—或一CH2CH(CH3)—链。在这类化合 物中，R3优选为氢原子。
存在于本发明化合物中的最特别有用的Rz基团包括氢或卤原子， 特别是氟、氯、溴或碘原子，或上文描述的式一L'(Alk》nR3基团，特别 是上文描述的烷基基团或羟基(一0H); d"烷氧基，特别是甲氧基、 乙氧基或异丙氧基；C3—7环烷基，特别是环戊基或环己基；d"烷基硫 烷基，特别是甲基一、乙基一或异丙基硫烷基；Cl一6烷基亚磺酰基， 特别是甲基一、乙基一或异丙基亚磺酰基；C3—7杂环烷基，特别是哌啶 基，最特别是哌啶一3—基，如1一甲基哌啶一3—基；或二噻烷基，特 别是[l， 3]二噻烷一2—基；C6—12芳基锡烷基(selenenyl )，特别是苯 基锡烷基；C6—u芳基硫烷基，特别是苯基硫烷基或五氟苯基硫烷基； 单环d」杂芳族硫烷基，特别是四唑一5—基硫烷基，最特别是l一甲 基一1H一四唑—5一基硫烷基；或咪唑基硫烷基，特别是咪唑一2—基硫 烷基，最特别是1一甲基一1H—咪唑一2—基硫烷基；单环d—,杂芳族， 特别是吡啶基，最特别是吡咬一3—基，l一曱基吡啶條；或吡嗪基，特 别是吡嗪一2—基；或C6"2芳基Cu烷基，特别是千基。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，r和 Rz各自为氢原子。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rx为 氢原子且Rz为囟原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴 原子，或RZ为上文定义的基团一L'(AlkH
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，1^和r各自为氢原子，且rz为卣原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特 别是氯或溴原子，或rz为上文定义的基团一L'(Alk、r3。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rx为 氢原子且ry为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rx和 Rz各自为氢原子且RY为上文描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，rx为 氢原子，Rz为卣原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴 原子，或Rz为基团一1/(Alk、R3，特别是上文描述的基团，以及R'为 上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rx为 氢原子，且R'和Rz各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基 团。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，r'和 r'各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，R'和 ry各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团，且r为氢原 子。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，1^和
r各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团，且Rz为卣原
子，特别是氟、氯、溴或碘原子，最特别是氯或溴原子，或r为上文 定义的基团一L1 (Alk0nR3。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，Rx、 r'和rz各自为上文通常优选烷基所描述的任意取代烷基基团。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，1^和 ry连接形成任意取代的螺连接环脂族基团，特别是C3"。环脂族基团， 最特别是C3」环烷基基团，特别是任意取代环戊基、环己基、环庚基 或环辛基，或仏_8环烯基基团，特别是任意取代环戊烯基、环己烯基、 环庚烯基或环辛烯基基团。存在于这类螺连接环脂族基团上的特别优 选的任意取代基包括卣原子，特别是氟或氯原子，C"6烷基基团，特别 是曱基、乙基、丙基、异丙基，d—6烷氧基，特别是曱氧基或乙氧基， 卣代d—6烷氧基基团，特别是一0CF3， 一CN, _C02CH3、 一卯2和取代氨基(一N(R11)2)，特别是一NHCH3和一N(CH3)2基团。在优选的这类化合物 中，Rz为氢原子。在另一优选的这类化合物中，Rz为上文描述的烷基。 在再一优选的这类化合物中，r为卣原子，特别是氟、氯、溴或碘原 子，最特别是氯或溴原子，更特别是溴原子。在仍然再一优选的这类 化合物中，RZ为上文描述的基团一L'(Alk1)。113。
在另一类优选的式(l)、 (2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)化合物中，1^和 R'连接形成任意取代的螺连接杂环脂族基团，特别是任意取代C3—,。杂 环脂环最特别是任意取代C3—7杂环烷基基团，特别是含一或两个一 0—、 一S —、 一S(0)—、 一S(0)2—、 一NH—或一C(0)—杂原子或含杂 原子基团的任意取代C3—7杂环烷基基团。特别优选的任意取代杂环脂 族基团包括含上文描述的杂原子或含杂原子基团的任意取代5 —和6 — 元杂环烷基基团，特别是任意取代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩 基、四氢噻吩一1 —氧化物、四氢噻吩一1， l一二氧化物、哌啶基、四 氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃一1 —氧化物或四氢硫代吡 喃一l，l一二氧化物基团。存在于这类螺连接杂环脂族基团上的特别优 选任意取代基包括卣原子，特别是氟和氯原子，d—6烷基，特别是甲基、 乙基、丙基或异丙基，d—6烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，卣代d—6 烷氧基，特别是一0CF3， 一CN， 一C02CH3、 一N02和取代氨基(一N(R11)2), 特别是一NHCH3和一N(CH3)2基团。另外，当螺连接杂环脂族基团含有氮 原子时，其可被一 (L6)p(Alk5)qR12取代，其中1/优选地为一C(0) — 或一S(0)2—， All^优选地为任意取代d—6亚烷基链，特别 是一CH2— 、 —(CH2)2—或一CH(CH3)CH2—链，或任意取代杂d—6亚烷基 链，特别是一CH2L5—、 一CH2CH2L5—、 一L5CH2—4—L5CH2CH2链，其中 I/为—0—或一S—原子或一NH或—N(CIQ—基团，以及R"为氢原子或 任意取代苯环，其中优选的任意取代基包括上文定义的式(2b)相关的 那些原子和基团。在优选的一类化合物中，Rz为氢原子。在另一类优 选的化合物中，Rz为上文定义的烷基。在再一类优选的化合物中，Rz 为卣原子，特别是氟、氯、溴或碘原子最特别是氯或溴原子。在仍然 再一类优选化合物中，RZ为上文定义的基团一I/(Alk、R3。
特别有用的本发明化合物包括下列化合物及其盐、溶剂化物、水合 物和N—氧化物
(2S)—2—[(3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一1—基)氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —2— [ (3—氧代螺[3.5]壬—l一烯一1—基)氨基]一3— {4一 [ (3— 甲基[2， 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一1—烯一1—基)氨 基]—3一 {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—溴一4，4—二甲基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]一3— {4— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4— [ (2， 7)萘啶一l一基氧基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—溴一3—氧代一7—氧杂螺[3. 5]壬一1—烯一l一基)氨 基]一3一 {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—U2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基} 一3— (2 ， 6—二甲氧基[1 ， r 一联苯]一4一基)丙酸 (2S)一2— [ (3—氧代螺[3. 6]癸一l一烯一l一基)氨基]3— {4— [ (3， 5— 二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸
(2S)一2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 6]癸一1—烯一l一基)氨 基〗一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —2— {[4， 4一二甲基一2— (苯基锡烷基)—3—氧代一l一环丁烯基] 氨基} 一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)一2—[ (2—溴一7—甲氧基一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基) 氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—{(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基} 一3一 {4一 [ (3—甲基[2. 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙酸 (2S) —2— {[2— (苯硫基)一4， 4—二甲基一3—氧代一l一环丁烯基]— 氨基} 一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} —2— (3—氧代一2— 吡啶一3一基—螺[3. 5]壬—l一蜂一l一基氨基)一丙酸 (2S)—2—[(2—碘一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨基]一3_ {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸 (2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3.5]壬—l一烯一l一基)氨 基]—3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸 (2S)一2—[ (2—氯一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—氯一3—氧代一 螺[3.6]癸一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —2— [4， 4一二甲基一2— (l一甲基一lH—四唑一5—基硫基)一3— 氧代一环丁一l一烯基氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯 基)丙酸
(2S)—2—[(2—溴一3， 7， 7—三氧代一7入6一硫杂—螺[3. 5〗壬一l一 烯—l一基)氛基]一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)一2—[(2—氯一3—氧代一螺[3.4]辛一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—溴一3—氧代一螺[3.4]辛一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)一2— [ (2—甲基硫基—3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3_{4一[(3， 5 二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸 (2S)—2—(2—氟一3—氧代—螺[3. 5]壬一1—烯一1—基氨 基)3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—氟一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬—1一烯—l一基) 氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸 (2S) —2— [ (4， 4一二曱基一2—甲基硫基一3—氧代一环丁一l一烯基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —2— [ (2—异丙基硫基一4， 4—二甲基一3—氧代一环丁一l一烯基) 氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2— [ (2—异丙基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3_ {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—异丙基硫基一4， 4一二甲基一3—氧代一环丁一l一烯基) 氨基]一3— [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸 (2S) —2— [ (2—异丙基硫基一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3— [4— ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸(2S)—2—[(2—异丙基硫基一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一 烯—1一基)氨基]一3一[4—([2， 7]萘啶一1一基氨基)苯基]丙酸 (2S)—2—[(2—溴一3—氧代一螺[3.4]辛一1，6—二烯一1一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (4， 4—二甲基一3—氧代一2—五氟苯基硫基一环丁一1—烯 基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —2— [ (4， 4一二曱基—3—氧代一2—吡嗪一2—基一环丁—1—烯 基)氨基]一3— {4 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (7—乙酰基一2—溴一3—氧代一7—氮杂一螺[3. 5]壬一l一 蜂一l一基)氛基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—([2—(异丙基硫基)一3—氧杂一7—氧杂螺[3. 5]壬一l一 烯_基)]氨基} _3— (2， 6—二甲氧基[1， 1' 一联苯]一4一基)丙酸 (2S)—2—[(2—环己基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3_ {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)_3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2_ (2—甲基一3— 氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2一 (3—氧代一2— 丙基一螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨基)丙酸
(2S)—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}一2一 (2—曱基一3—
氧代一7一氧杂一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (3—氧代一2—
丙基一7—氧杂一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2— [1， 3] 二
噻烷一2一基一3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—乙基一3—
氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4— [ (3， 5— 二氯一l一氧基 一 吡啶一4一羰基)氨基]苯 基)一2—(3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S)一2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3—{4一[(3， 5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 酸
(2S)—2—(2—氯一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)一3一 {4一 [ (3， 5—二氯一l一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基}丙 酸
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯—l一氧基一吡啶一4一羰基)—氨基]一苯 基} 一2— (2—甲亚磺酰基一4， 4一二甲基一3—氧代一环丁一1一烯基氨 基)一丙酸
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬_1—烯一l一基氨 基)一3一[4一 (3—曱基一[2， 7]萘啶一1一基氨基)苯基]丙酸 (2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸 (2S)—2—(2—溴一4，4一二甲基—3—氧代一环丁一1—烯基氨 基)—3—[4—(3—甲基一[2， 7]萘啶一1一基氧基)苯基]丙酸 (2S)—2—[(2—溴一3—氧代一螺[3.4]辛一l一烯一l一基)氨 基]一3一(4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸。
特别有用的羧酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和叔丁酯。 本发明特别最特别有用的化合物包括下列化合物及其盐、溶剂化 物、水合物和N—氧化物
(2S)一2—[(2—溴—3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[ (2—溴一3—氧代一7—氧杂螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 6]癸一l一烯一1—基)氨 基]一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—{(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基} 一3一 {4— [ (3—甲基[2， 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙酸
(2S) —2— {[2—(苯硫基)一4， 4—二甲基一3—氧代一1一环丁烯基]一 氨基} 一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3. 5]壬一1—烯一1—基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (3—氧代一2— 吡啶—3一基一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S)—2—[(2—碘一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]—3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]他咬—2—基}丙酸 (2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶_2—基}丙酸 (2S) —2— [ (2—氯一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—氯一3—氧代一螺[3.6]癸一l一烯一l一基)氨 基〗一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—溴一3， 7， 7—三氧代一7入6一硫杂一螺[3. 5]壬一l一 烯—l一基)氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—氯一3—氧代一螺[3.4]辛一1—烯一l一基)氨 基〗一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[(2—溴一3—氧代一螺[3.4]辛一1一烯—l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—甲基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—(2—氟一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—氟一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一1一烯—l一基) 氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —2— [ (4， 4—二甲基一2—甲基硫基一3—氧代一环丁一l一烯基) 氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —2— [ (2—异丙基硫基一4， 4一二甲基一3—氧代一环丁一1—烯基) 氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—异丙基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—异丙基硫基一4， 4—二甲基一3—氧代一环丁一1一烯基) 氨基]一3— [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸 (2S)一2—[ (2—异丙基硫基一3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基)氨 基]一3— [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸 (2S)—2—[(2—异丙基硫基一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一 烯一1一基)氨基]一3一[4一([2， 7]萘啶一1一基氨基)苯基]丙酸(2S)—2—[ (2—溴一3—氧代_螺[3. 4]辛一l， 6—二烯一1一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (7—乙酰基一2—溴一3—氧代一7—氮杂一螺[3. 5]壬一l一 烯一l一基)氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S)—2—[ (2—环己基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸 (2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—曱基一3— 氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基氨基)丙酸
(2S)—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}一2— (3—氧代一2— 丙基一螺[3. 5]壬一1一烯一l一基氨基)丙酸
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2— [1， 3] 二 蓉烷—2一基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸 (2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一(4一[(3， 5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 酸
2一(2—氯_3—氧代 一 螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一{4一[(3， 5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基}丙 酸。
特别有用的羧酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯和叔丁酯。 特别有用的本发明酯前药包括下列化合物及其盐、溶剂化物、水合 物和N—氧化物
(2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
(2S)一2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3_ {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸叔丁酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3—{4—[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸l一甲基一哌 啶—4一基酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨 基)一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯
49(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸环戊酯 (2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨 基)一3一{4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2—咪唑基一1一 基一乙基酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨 基)_3_ {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸新戊酯 (2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3一(4一[(3， 5_二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃一3— 基酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸吡啶一4一基甲 酯
(2S)一2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢吡喃一4— 基酯
(2S)—2—(2—溴一3_氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基] 一苯基}丙酸5—曱基一2— 氧代一[l， 3]间二氧杂环戊烯一4一基甲酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3一 {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸1—甲基一吡咯 烷—3—基酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一1—烯一1—基氨 基)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2， 3—二羟丙酯
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一{4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃一2 — 基甲酯。
本发明化合物是ct4整合蛋白的有效选择性抑制剂。化合物在此情 况下所起作用的能力可以简单地通过下文描述的实施例中所使用的试 验而确定。
化合物可用于调节细胞附着，特别适用于预防和治疗包括炎性在内 的白细胞溢出起着作用的疾病；本发明化合物延伸至这种用途，可用于制备治疗这种疾病的药物。
这种类型的疾病包括炎症性关节炎，如类风湿性关节炎、脉管炎、
多种皮肌炎；多发性硬化症；同种异体移植物拒绝症；糖尿病；炎症 性皮肤病，如牛皮痺或皮炎；哮喘和炎症性肠疾病。
为了预防或治疗疾病，本发明化合物可以药物组合物形式给药。根 据本发明进一方面我们提供了 一种药物组合物，该药物组合物包含式 (l)化合物及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明药物组合物可以采用经口、经颊、非肠道、经鼻、局部或直 肠给药的方式，或者采用适于吸入法或吹入法给药的方式。
对于经口给药，药物组合物可以采用如片剂、锭剂或胶嚢剂形式， 所述剂型可通过常规的方法制备。它们含有可药用赋形剂，如粘合剂 (例如预成胶的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)； 填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑 石或硅石)；崩解剂(如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(如月桂基 硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法进行涂层。适于口服给药的 液体制剂可以采用如溶液、糖浆或悬浮液形式的剂型，它们也可以是 干的产品，在使用前与水或其它适宜的载体混合。液体制剂可以通过 常规方法制备，它们含有可药用添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水栽 体或保存剂。这种制剂也可以含有适当的緩冲盐、调味剂、着色剂和 甜味剂。
口服制剂也可以适当地制成控制活性化合物释放的制剂。 对于经颊给药，组合物可以以常规的方式采用片剂或锭剂剂型。 式(l)化合物可以制成适于非肠道给药的注射剂，如通过大药丸注 射或输注。注射制剂可以以单位剂量形式存在，如如玻璃安瓿或多剂 量容器(如玻璃小瓶)。注射制剂可采用油或水性栽体的悬浮液、溶液 或乳液形式，也可以含有成型剂，如悬浮剂、稳定剂、保存剂和/或分 散剂。此外，活性成分可以是粉状，在使用前与栽体(如不含热原的 无菌水)注射剂。
除了上述制剂，也可将式(l)化合物制成储存式制剂。这类长效制 剂可以通过灌输或肌肉注射给药。
对于经鼻给药或通过吸入式给药，本发明化合物可以通过使用适当 的推进剂，以加压包装或喷雾器包装的气溶胶喷雾形式简便的传递，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳 或其他适宜的气体或气体混合物。
如果需要的话，组合物可以以包装或分送器装置形式存在，其包含 一个或多个含活性成分的单元剂量。包装或分送器装置中配有服药说 明书。
预防或治疗特定疾病所需的本发明化合物的量取决于所选择的化 合物及待治疗患者的疾病状况。然而一般地，对于经口或经颊给药，
日剂量范围为大约100ng/kg至100mg/kg，如大约0. 01mg/kg至 40mg/kg体重；对于非肠道给药，大约10ng/kg至50mg/kg体重；对于 经鼻给药或吸入法给药或吹入法给药，大约0. 05mg至大约1000mg，如 大约0. 5mg至1000mg。
法制备。在下列方';说明中，当用于式中时，除非另;卜说明，符号Ar:、 Ar2、 Alk、 R1、 R2、 R3、 L1、 L2、 Alk1、 Rx、 RY、 Rz和n应当理解为表示 式(l)描述的相关基团。在下述反应中，保护在最终产物中必须存在的 活性官能团是有必要的，如保护羟基、氨基、疏基或羧基，从而避免 其在反应中不必要的参与。常规的保护基团可根据标准方法使用[参见 如Green, T. W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]。在有些情况下，脱保护可发生在式(1)化合 物合成的最后步骤中，下文描述的本发明方法应当理解为延伸至这类 脱保护步骤。为了方便，下文描述的方法全部是指制备式(l)化合物， 但也非常清楚，下文描述同样适用于制备式(2)化合物。
由此，根据本发明的进一步方面，其中R为一C02H基团的式(1)化 合物可通过水解式(la)酯获得<formula>formula see original document page 52</formula>
(1a)
其中Alk表示基团-CH2CH(C02Alk7)-,-CH=CH(C02Alk7)-,或 -CH-
CH2C02Alk7。
根据Alk7的性质，水解反应可在环境温度至回流温度下，利用酸 或碱，任意地在水合有机溶剂中进行，例如有机酸，如三氟乙酸，或 无机碱，如氢氧化锂、钠或钾；所述有机溶剂如酰胺，例如取代酰胺， 如二曱基甲酰胺，醚，例如环醚，如四氬呋喃或二恶烷，或醇，如曱 醇。如果需要的话，可以使用这类溶剂的混合物。
根据本发明的进一步方面，式(l)化合物可通过浓缩式(3)化合物制
得
O
o
Rx
<
HO
Rz
(3a)
(3b)
其中式(3)化合物在含式RTNH胺、式R1011醇或式WSH硫醇的溶液中 以两种互变异构体(3a)和(3b)形式存在。
反应可在从or至回流温度下，于惰性溶剂或溶剂混合物中进行， 所述惰性溶剂如烃类，如芳族烃，例如苯或甲苯和/或卣代烃，如1, 2 — 二氯乙烷或二氯甲烷。如果需要的话，例如，当使用胺盐(RfNH)时， 可以加入有机碱，如二异丙基乙胺。
在置换反应中，存在于中间体(3)中的任何羧酸基团或胺RfNH、 醇rOH或硫醇I^SH可被保护成如乙基酯。然后再通过下步水解，如上 文特别描述或下文一般描述的方法，获得所需的酸。
置换反应可在上文描述的条件下，在式(4)中间体中进行。
如果需要的话，置换反应也可式在(3)中进行，RfNH、 R力H或rSH 通过如R、 r或W基团与固体载体(如聚苯乙烯树脂)相连。反应之后， 根据所选择的原始连接方式，所需的式(l)化合物可通过方便的方法从 载体中置换出来。利用取代、氧化、还原或裂解反应，通过一种或多种标准合成方法，由
更简单的公知化合物获得式(3)中间体RfNH、 R'OH和rSH。特定的取代方 法包括烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫酰化、卤化、磺化、硝化、 曱酰化和偶联方法。如果在这些化合物在存在适当的官能团，这些方法也 可用于获得或改性式(l)和(2a)、 (2b)、 (2c)和(2d)的其它化合物。 由此，式(3)中间体可通过水解式(4)中间体获得<formula>formula see original document page 54</formula>基团或甲硅烷基基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基 基团。
水解反应可以在大约环境温度至80x:下，在任意存在水的有机溶 剂条件下，利用酸，如无机酸(如盐酸)而进行，所述有机溶剂如醚， 例如二乙基醚，或醇，例如乙醇。
式(4)中间体可通过将式(5)中间体
Ra0~S"~Rz (5) 与式(6)酮烯
Ry (6) 环加成获得，所述环加成反应就地由式(7)酰氯进行<formula>formula see original document page 55</formula>反应任意在有机溶剂(如醚，例如二乙基醚或二异丙基醚)中，在
存在有机碱条件下进行，所述有机碱如胺，例如三乙胺或N，N—二异丙 基乙胺或环胺，例如吡啶或N—甲基吗啉.
式(7)酰氯可通过生成酰氯的简便方法由对应的酸获得，例如在本 领域公知标准条件下，与亚硫酰氯或草酰氯反应。
其中Rz为如卣原子的式(la)化合物可以由Rz为氢原子的式(la)化 合物与囟素源反应获得，所述卣素源如囟代琥珀酰亚胺，例如琥珀酰
亚胺氯或琥珀酰亚胺溴。反应可在ox:至301C下，在溶剂(如醚，例
如环醚，如四氢呋喃)中进行。当使用溴为卣素源时，反应可任意地 在存在加成碱(如胺，例如三乙胺)条件下进行。
其中RZ为基团一I/(Alk、(R3)v (其中1/为如Se、 S、 0或N(R8)) 的式(la)化合物可通过式HI/(Alk、(lOv中间体与其中Rz为氢原子的 式(la)化合物反应制得。反应在大约室温下，在任意存在碱(如胺， 例如三乙胺)条件下，于有机溶剂(如醚，例如环醚，如四氢呋喃) 中进行。
中间体(4)也可通过本领域公知的方法(MacDougall， J. M. et al， J. Org. Chem， 64 5979-83 (1999); Hergueta， R. A. ， J. Org. Chem.， 64, 5979-83， (1999); Heileman， M. J. et al， J. Am. Chem. Soc. 120， 3801-2， (1998); Yamamoto， Y. et al， J. Org. Chem， 62， 1292-8
(1997); Zhag, D. et al， J. Org. Chem. 61， 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al， Synlett， 155-6 (1996); Petasis, N. A. et al, Tetrahedron Utt. ， 36， 6001-4， (1995); Turnbull, P. et al， J. Org. Chem 60， 644-9 (1995); Yerxa， B. R. et al， Tetrahedron, 50， 6173-80 (1994)., Ezcurra， J. E. et al, Tetrahedron Lett, 34， 6177-80， (1993) j Ohno， M. et al, Tetrahedron Lett. ， 34， 4807-10，
(1993); Yerxa, B. R. et al, Tetrahedron Lett. 33， 7811-14 (1992); Xu， S. L. et al， J. Org. Chem, 57， 326-8 (1992) and Kravs， J. L. et al， Tetrahedron Lett. 28, 1765-8 (1987))，由方形酸衍生获得。
本发明另外的化合物和中间体可通过烷基化、芳基化或杂芳基化制
得。例如，含一IZH或一L2H基团(其中1/和L2各自为连接原子或基团) 的化合物可分别利用偶合剂R、Alk0jr或ArT处理，其中X'为离去原 子或基团，如卤原子，例如氟、溴、碘或氯，或磺酰氧基基团，如烷 基磺酰氧基，例如三氟曱磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，如对曱苯磺酰 氧基基团。
反应可在双极性非质子溶剂下，如酰胺，例如取代酰胺，如二曱基 甲酰胺，或醚，如环醚，例如四氢呋喃，在存在碱的条件下进行，如 碳酸盐，例如碳酸铯或钾，烷氧基，例如叔丁氧基钾，或氢化物，例 如氢化钠，或有机胺，如三乙胺或N，N—二异丙基乙胺，或环胺，如N -曱基吗啉或吡啶。
式ArT化合物可在高温(如IIO匸)下由式Ar1011醇与卣化剂反应 制得，所述卣化剂如氧卣化磷，例如氧氯化磷。
其中如A—表示2,6-萘啶的式Ar力H中间体醇可通过本领技术人 员公知的方法(如Sakamoto, T. et al [Chem. Pharm. Bull. 33， 626-633， (1985)])制得。
另外，其中Ar'表示2，6-萘啶的式A^1X1烷基化试剂可通过2，6-萘啶 N—氧化物或 N，N'—二氧化物与卣化剂(如氧卣化磷，例如氧氯 化磷)反应分别得到1—卣代或1,5—二卣代2，6—萘啶。在1,5—二 由代一2,6—萘啶情况下，各个卣原子可通过上文描述的特定方法，由 如HL2Ar2AlkN (R2) H或HL3 (Alk2) tL4 (R4) u试剂独立地取代。
2,6 —萘啶N —氧化物和N，rr一二氧化物可通过下文描述的合成 N —氧4匕物的一般方法(Numata, A. et al (Synthesis, 1999， 306-311))，由对应的2， 6—萘咬生成。
其中A一表示2， 6 -萘啶的进一步的式ArT烷基化试剂可通过下述 方法制得Giacomello G. et al [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)]， Tan, R. and Taurins， A. [Tetrahedron Lett. ， 2737-2744， (1965)]， Ames, D. E. and Dodds， W. D. [J. Chem. Soc. Perkin 1， 705-710 (1972)〗and Alhaique， F. et al [Tetrahedron Utt.， 173-174 (1975)]'
其中Ari表示任意取代2，7—萘啶一l一基基团的式A—OH中间体醇可通过本领域公知的方法制得，如Sakamoto, T. et al [Chem. Pharm. Bull. 33， 626-633， (1985)〗or Baldwin, J， J. et al [J. Org. Chem， 43， 4878-4880， (1978)]。由此，例如，可改进Baldwin方法，如流 程1制备式Ar'0H中间体3—取代2， 7—萘啶一1—基基团。
在高温(如140—150*C)下，在双极性溶剂中，如酰胺，例如取 代酰胺，如二曱基甲酰胺，式(8)任意取代4—甲基一3—氰基吡啶与 N，N—二曱基甲酰胺二一CH烷基乙缩醛，如N，N—二甲基甲酰胺二乙 基乙缩醛反应，根据基团R"的性质，得到式(9)或(10)或其混合物。
流程1
<formula>formula see original document page 57</formula>
(")
在大约环境温度至50"C温度下，在任意存在水的条件下，于有机 溶剂中，如有机酸，如乙酸，利用酸处理，如无机酸，例如盐酸或氢 溴酸，或酸气，如氯化氢，将式(9)或(10)化合物环化成式(11) 3—取 代2,7—萘啶一1—基醇。
另外，其中A—表示任意取代2，7—萘啶一l一基基团的式ArT烷 基化试剂可通过将2，7—萘啶N—氧化物或N，N'—二氧化物与卣化剂 (如氧卣化磷，例如氧氯化磷)反应，分别得到1—卣代或1，6—二卤 代一和/或一1，8—二卤代一2,7—萘啶而制得。在1，6—二卤代一和/或一1， 8—二卣代一2， 6—萘啶情况下，各个卤原子可通过上文描述的特 定方法，由如HL2Ar2AlkN (R2) H或HL3 (Alk2) tL4 (R4)u试剂独立地取代。
2，7 —萘啶N —氧化物或N，IT — 二氧化物可通过下文描述的合成 N —氧化物一般方法制得，或者它们可通过Numata， A. et al (Synthesis, 1999， 306-311)描述的方法，由对应的2， 7 -萘啶化合 物生成。
其中如Ar'表示2,7—萘啶一1—基的另外的式ArT烷基化试剂可 通过下述方法制得Wenkert E. et al J. Am. Chem. Soc. 89， 6741-5 (1967)， and Aust. J. Chem. 433 (1972)， and Sheffield D. J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I， 2506 (1972)。
其中Ar'表示3—取代异喹啉一l一基基团的式Ar'0H中间体醇可通 过本领域技术人员公知的方法制得，如WuM.-J. et at Tetrahedron, 55， 13193-200 (1999)， Hiebl J. et at Tetrahedron Lett. 40， 7935-8 (1999)， Nagarajan A. et al Indian J. Chem. ， Sect. B， 28B， 67-78 (1989)， Brun E. M. et at Synlett， 7， 1088-90 (1999) and Brun， E. M. et al Synthesis, 273-280 (2000)描述的方法。
其中如A—表示异喹啉一l一基基团的另外式ArT烷基化试剂可通 过FalkH. et at Monatsch. Chem. 25， 325-33 (1994)， and Deady， L. W. et at Aust. J. Chem 42， 1029-34 (1989)描述的方法制得。
在另外的实施例中，式RfNH中间体可在上文描述的反应条件下， 式ArVH化合物与式X、r2AlkN (R2) H化合物反应获得。
其中如A尸表示的2，6-萘啶且y为一N(R8)—基团的式ArVNH中 间体可通过Alhaique， F. et at (ibid and Gazz. Chim. Ital. 1975， 105， 1001-1009)描述的方法，由4 —氰基一3—氰基甲基吡啶制得，或 通过Molina， P. at al (Tetrahedron 1992， 48， 4601-4616)描述的 方法，由3—甲酰基吡啶制得。
其中如A一表示2，7-萘啶一1—基基团且y为一N(R8)—基团的式 ArVH化合物可通过Molina, P. et al Tetrahedron, 48， 4601-4616， (1992)描述的方法，由4—甲酰基吡咬制得，或通过U. S. Pat. No. 3， 938， 367描述的方法制得。
其中A—表示3—取代异喹啉一1—基基团且L'为一N(IO—基团的 式ArVH化合物可通过Bordner， J. et al J. Med. Chem. 31， 1036-9(1988)， Tovar J. D. et al J. Org. Chem. ， 64， 6499-6504 (1999)， Karser E. M. et al Synthesis, 11, 805-6 (1974)，和Molino， P et al J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1， 1727-31 (1990)描述的方法制得。
在另 一个实施例中，含一I/H或一L2H或上文定义基团的化合物可通 过酰化反应或硫代酰化反应官能化，如与上文描述但其中X'被一 C(O)X2、 一C(S)X2、 一N(R8)COX2或一N(R》C(S)X2 (其中X2为离去原子 或上文描述的X'基团)置换的一个烷基化试剂反应。该反应在如环境 温度下，于溶剂中，如卤代烃，例如二氯甲烷或四氯化碳，或酰胺， 如二曱基甲酰胺，在存在碱的条件下进行，如氢化物，例如氢化钠， 或胺，如三乙胺或N—曱基吗啉。另外，酰化反应可在相同条件下，使 酸(例如，其中的烷基化试剂如上所述，X'为-C02H)在存在缩合试剂 (如二酰亚胺，例如1—(3 — 二甲氨基丙基)一3—乙基碳化二亚胺或 N，N'—二环己基碳化二亚胺)中，有利地在存在催化剂(如N—羟基化 合物，例如N—羟基三唑，如1 —羟基苯并三唑)下进行。此外，在所 需的酰化反应之前，可将酸与氯甲酸酯反应，如与氯甲酸乙酯反应。
在进一步的实施例中，化合物可通过磺化含一OH基团的化合物制 得。所述磺化反应下述条件下与一种上述烷基化试剂(但其中X^皮一 S(0)Hal或一S02Hal置换，其中Hal为卣原子，如氯原子)反应而进行 反应温度为如环境温度；反应溶剂为如酰胺，例如取代酰胺，如二甲 基甲酰胺；存在碱，如无机碱，例如氢化钠。
在另 一实施例中，含上文定义的-1/H或一L2H的化合物可在存在膦 (如三苯基膦)和活化剂(如二乙基、二异丙基一或二甲基偶氮二羧 酸酯)条件下，于溶剂(如四氢呋喃)中与上文描述的烷基化试剂(但 其中乂1被一0H基团置换)进行偶合反应。
在进一步的实施例中，根据R5、 RU和Alk7的性质，可通过酸或碱 催化水解，将化合物的酯基团一C02R5、 一C02RU或一C02Alk'可转变成相 应的酸[—C02H]。酸或碱催化水解可通过利用于水溶剂中的有机或无 机酸(如三氟乙酸)或于溶剂(如二恶烷)中的无机酸或于醇溶液(如 甲醇溶液)中碱金属氢氧化物(如氢氧化锂)处理获得。
在另外的实施例中，通过在低温(如大约-78*€)下，在溶剂(如 卣化烃，例如二氯甲烷)中，与三溴化硼反应，将式(l)化合物中的一0R5或一0R"基团[其中R5或R"各自表示烷基基团，如甲基基团]裂解成 对应的醇一OH。
在大约环境温度至回流温度下，在存在曱酸铵、环己二烯或氢的条件 下，于溶剂(如乙醇)中，利用金属催化剂(如Pd/C )，氢化相应的一OCH2R14 (其中R"为芳基)基团，可以获得醇[—OH]基团。在另一实施例中，在 溶剂(如甲醇)中，利用复合金属氢化物(如氢化铝锂或硼氢化钠)还 原相应的酯[C02Alk'或C02R5]或醛[—CHO]，可生成一0H基团。
在另一实施例中，在存在膦(如三苯基膦)或活化剂(如二乙基一、
二异丙基一或二甲基偶二氮羧酸酯)条件下，于溶剂(如四氢呋喃) 中，利用试剂rOH或R"OH偶合，可将化合物中的醇一OH基团转变成 对应的一0RS或一0R"基团。
在另一个实施例中，在高温(例如回流温度)下，在存在有机碱(如 吡啶)条件下，将对应的胺(一NH2)与磺酰胺R3NHS02NH2或Ar'NHSt^NI^ 反应，可获得化合物中的氨基磺酰基氨基[—NHS02NHR3或一NHS02冊Ar1] 基团。
在另一个实施例中，在高温(如回流温度)下，于无水溶剂(如环 醚，例如四氢呋喃)中，利用硫烷化试剂(如Lawesson试剂)处理 含一NHCOAr1、 一CONHAr1、 一NHC0R3或一C0NHR3基团的对应化合物，可 以制得含一NHCSAr1、 一CSNHAr1、 一NHCSR3或一CSNHR3的化合物。
在进一步的实施例中，在大约环境温度下，于溶剂(如卣代烃，例 如二氯甲烷；酮，如丙酮；或醇，如乙醇)中，使用醛和硼氢化物(如 三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，通过还原烷基化方法使氨基 (一NIO烷基化；如果需要的话，反应可在存在酸(如乙酸)条件下进 行。
在进一步的实施例中，在环境温度下，于溶剂(如醇，例如乙醇) 中，将对应的酰亚胺与肼进行水解反应，可获得式(l)化合物中的氨基 [一NHJ基团。
在另一个实施例中，可将硝基[—恥2]基团还原成氨基[_朋2],例 如在溶剂(如醚，例如四氢呋喃，或醇，例如甲醇)中，在存在金属 催化剂(如Pd/C)条件下，通过利用如氢进行催化氢化反应；或者在 存在酸(如盐酸)条件下，利用如金属(例如锡或铁)，通过进行化学 还原反应。任意在低温(-781C )下，于溶剂(如四氢呋喃)中，利用碱(如 锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂)，使化合物中的芳族卣素进行卣酸与 金属的交换；然后利用亲电子试剂骤冷，引入所需的取代基，例如利 用二甲基甲酰胺作为亲电子试剂，可引入甲酰基基团；利用二甲基二 硫化物作为亲电子试剂，可引入硫代甲基基团。
在另一个实施例中，例如如果在L'或L2基团中存在硫原子，化合 物中的硫原子可在大约环境温度下，于惰性溶剂(如由代烃，例如二 氯甲烷)中，利用氧化剂(如过氧酸，例如3—氯过氧苯甲酸)氧化成 对应的亚砜或砜。
在另一个实施例中，利用一般文献(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)， Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes1-19(John Wiley and Sons, 1999)， Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al， Volumes1-8，1984 and Volumesl-ll，1994 (Pergamon)， Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al， Volumes l-7， 1995 (Pergamon)， Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming， Volumes 1—9， (Pergamon，1991)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995) Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc,， 1989) and March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992))中的这类公知且常用的Pd媒介反应条件，可将式 A—X1 (其中X'为卣原子，如氯、溴或碘原子)化合物可转变成下述化合 物Ar'C02R，其中R"为任意取代烷基、芳基或杂芳基基团)、A一CH0、 Ar'CHCHR2。、 ArCCR2。、 Ar'N(R2。)11、 Ar1,20)"用于式ArVArllkN (R2) H 实施例化合物的合成中。
在高温(701C至801C )下，在存在酸(如乙酸)的条件下，利用 氧化剂(如过氧化氢)，通过如氧化对应的氮碱，可制得式(l)化合物 的N—氧化物；或者在环境温度下，在溶剂(如二氯甲烷)中，与过酸 (如过乙酸)反应制得。
利用成常规的方法，在适当的溶剂或溶剂混合物(如醚，例如二乙基醚；或醇，例如乙醇)中，将式(l)化合物与适当的碱反应，可以制 得式(l)化合物的盐。
如果需要获得式(l)化合物的特定对映体，可利用拆分对映体任何 常规方法，由相应的对映体混合物制得。
由此，例如，非对映体衍生物(如盐)可通过将式(l)对映体混合 物(如外消旋物)与适当的手性化合物(如手性碱)反应制得。然后 通过简便的方法(如重结晶)分离非对映体；如果非对映体为盐，通 过如利用酸处理，回收所需的对映体。
在另 一拆分方法中，式(1)外消旋物可通过利用手性高性能液相色 谱法分离。另外，如果需要的话，可利用适当的手性中间体由上述一 种方法获得特定的对映体。另外，通过进行对映体特殊酶生物转化法 (如利用酯酶进行酯水解)，然后从未反应的酯对映体中仅纯化出纯对 映体水解酸，制得特定的对映体。
如果需要获得本发明特定的几何异构体，对于中间体或最终产物， 可也可使用色谱纯化、重结晶及其它常规分离方法。
下列实施例揭示了本发明。所有温度均为n。本发明使用了下列缩 略语
N画—N—曱基吗啉；
EtOAc —乙酸乙酯；
MeOH —甲醇；
B0C — 丁氧基羰基；
DCM — 二氯甲烷；
AcOH —乙酸；
DIPEA — 二异丙基乙胺；
EtOH —乙醇；
Pyr —他咬；
Ar —芳基；
DMS0 — 二甲亚砜；
iPr —异丙基；
Et20 一 二乙醚；
Me —甲基；
THF —四氢呋喃；DMF — N，N—二甲基甲酰胺；
FM0C — 9 —fluorenyl甲氧基羰基；
DBU — 1，8—二偶氮二环[5，4-0]十--7—烯；
DMAP — 4一(二甲氨基)吡啶；
H0BT — 1 —羟基苯并三峻。
所有NMR数据均在300 MHz或400 MHz处获得。
所有中间体和实施例均借助于Beilstein Autonom (得于MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany)命名；除了丙酸酉旨(propanoate)是通过IUPAC 命名法命名的，而不是俗名(propionate)命名的，以及4吏用异烟酰 基(俗名)替代吡啶一4—羰基。
中间体1
(+/-) 3—乙氧基一4—曱基一4一丙基一2 —环丁烯一1 —酮
利用Wasserman， H. H. etal方法[J. Org. Chem， 38， 1451-1455， (1973)]的改进方法制备标题化合物在室温下，在搅拌条件下，向2 — 甲基戊酰氯(3， 91ml )和乙基乙炔基醚(5g， 40%己烷溶液，28. 6mmo1 ) 的Et20 (35ml)溶液中加入三乙胺(9. 9ml )，在冷却和过滤至前搅拌72 小时。真空浓缩滤液色谱纯化(Si02;己烷80:EtOAc20)残留油状物， 得到标题化合物(3. 71g， 17.9mmo1， 77%)，为无色油状物。
SH (CDCl3, 300K), 4.84 (1H., s), 4.24-3.98 (2H, m)， 2.04 (3H, s), 1.56-1.43 (4H, m), 1.30-1.26 (3H, m), 0.91 (3H, t, J 7.3Hz). (ES+， 70V) 178.1 (MH+).
中间体2
(+/-) 3—羟基一4一曱基一4 —丙基一2—环丁烯一1—酮
在室温下剧烈搅拌中间体1 (lg， 59.5mmo1)和浓盐酸(2ml ) 48 小时。过滤所得浆状物，利用水(3x 10ml )洗涤残留物，真空干燥， 得到标题化合物(620mg， 44.2mmo1， 74%),为灰白色粉末。
63SH (CDCl3, 300K) 3.79 (2H, s), 1.59-1.53 (2H, m), 1.41-1.27 (2H, m), 1.18 (3H, s), 0.85 (3H, t， J 7.3Hz). m/ (ES+, 70V) 140.9 (MH+).
中间体3
3—乙氧基一4， 4一二丙基—2 -环丁烯一l一酮
利用Wasserman， H. H. etal方法[J. Org. Chem， 38， 1451-1455， (1973)]的改进方法制备标题化合物在室温下将三乙胺(29ml)滴加 到充分搅拌的二正丙基乙酰氯(13. 9g， 85. 8mmo1 )和乙基乙炔基醚(15g, 40%己烷溶液，85. 7mmo1 )的甲苯(120ml )溶液中。将反应温热至60 1C，在冷却和过滤之前搅拌48小时。真空浓缩滤液，色谱纯化(Si02; 己烷80: Et0Ac 20)残留的油状物，得到标题化合物(11. 2g， 57. lmmol， 67%),为褐色油状物。
8H (CDCI3- 300K) 5.02
(1H, s), 4.32 (2H, q' J7.1Hz), 1.69-1.61 (4H, m), 1.45-1.40 (4H, m), 1.02 (6H, t, J 7.3Hz). m/2 (ES+， 70V) 197,1 (MH+).
中间体4
3—羟基一4， 4一二丙基一2—环丁烯一l一酮
在65t:下剧烈搅拌中间体3 ( 10. 2mmo1 )和6M盐酸(10ml ) 72小 时。利用DCM ( 30ml )和蒸馏水(30ml )稀释所得浆状物，利用DCM ( 3 xlOml)萃取。干燥(MgSO,)合并的滤液，过滤并真空浓缩，得到标 题化合物(1.49g， 8.87mmo1， 87%)，为浅黄色油状物，结晶静置该产 物。
中间体5
3 —乙氣基一2 —己基一4， 4一二曱基一2—环丁烯一l一酮
利用Wasserman, H. H. etal方法[J. Org. Chem， 38， 1451—1455， (1973)]的改进方法制备标题化合物在室温下将三乙胺(22ml)滴加 到充分搅拌的异丁酰氯(7. 3g， 69mmo1 )和1—乙氧基一1 —辛炔[根据 Kocienski， P. et al Tetrahedron Lett. 1833, 30， (1989)的方法 制备](6.5g， 63mmol)的二乙基醚(100ml)溶液中，在冷却和过滤 之前搅拌96小时。真空浓缩滤液，色谱纯化(Si02;己烷80: Et0Ac20)残留的油状物，得到标题化合物(8. 6g， 38mmo1， 61%)。
5H (CDCl3, 300K)
4.34 (2H, d, J 7.1Hz), 2.05 (2H， dd, ^ 5.6Hz, 7.3Hz), 1.44 (3H, t, ^ 7.1Hz), 1.27-1.12 (8H, m), 1.23 (6H, s), 0-89 (3H， t, J 2.7Hz). m/2 (ES+ 70V) 225.0 (MH+).
中间体6
2—己基—3—羟基一4， 4一二曱基一2 —环丁烯一l一酮
在100t:下剧烈搅拌中间体5( 7. 6g， 34. Ommol )和6M盐酸(10ml ) 18小时。利用DCM ( 30ml )和蒸馏水(30ml )稀释所得浆状物，利用 DCM (3xl0ml)萃取。干燥(MgS04)合并的滤液，过滤并真空浓缩。 利用己烷研磨残留物，过滤得到标题化合物(6. 5g， 33. Ommol， 98%), 为灰白色粉末。
SH (CDCl3，
300K) 2.01 (2H, t， J 7.0Hz), 1.49-1.44 (2H， m), 1.34-1.19 〔14H, m), 0.89-0.84 (3H, m). m/ (ES+, 70V) 197.0 (MH+).
中间体7
(+/-) 4 —千基一3—乙氧基一4一甲基一2—环丁烯一1一酮
利用Wasserman， H. H. et al方法[J. Org. Chem， 38， 1451—1455, (1973)]的改进方法制备标题化合物将三乙胺(20ml)滴加到含a-甲基四氢肉桂酰氯(5g， 27.5mmo1)和乙基乙炔基醚(6g， 40%己烷溶 液，85. 7mmo1)的搅拌溶液中，将所得浆状物加热至35TC3天。然后 过滤粗反应混合物，真空浓缩残留物。色语纯化(Si02; Et0Ac 20:己 烷80)残留的油状物，得到标题化合物(4.91g， 86%)，为浅褐色油状 物。(CDCl3, 300K) 7.19-7.05 (5H, m), 4.56 (1H, s), 4.09-4.00 (1H, m), 3.97-3,89 (1H, m), 2.86 (1H, d, J 14.0Hz)， 2.86 (1H, d, J 14.0Hz), 1.30 (3H, t, J 7.1Hz), 1.24 (3H， s). (ES+， 70V) 216.9 (MH+).
中间体8
(+/-) 4—苄基一3—羟基一4一甲基一2—环丁烯一l一酮
在室温下搅拌中间体7 ( 4. 5g， 20. 9mmo1 )和盐酸(6M， 10ml ) 48 小时。过滤所得浆状物并利用水(3x 15ml )洗涤残留物，得到标题化 合物(3.92g， 20.8咖o1， 99%),为浅褐色粉末。
5H (CDCI3, 300K) 7.03-6.83 (5H, m), 4.24 (1H, s), 2.52 (2H, s), 0.94 (3H， s), (ES+, 70V) 189,1 (MH+).
中间体9
3—氰基一4— (2— (N， N—二曱氨基)乙烯一1—基)吡啶
在140TC下，于&下搅拌4一甲基一3—氰基吡啶[根据参考文献J. Prakt. Chem. 338， 663 (1996)制得](8. 0g， 67. 8mmo1 )和N， N—二 甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(ll.Og， 74.8mmo1)的无水DMF (50ml)溶 液2天。加入另外的N，N—二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(5 g),在140 x:下搅拌4小时。真空除去挥发性物质，将获得的深色油状物分配在 Et0Ac (300ml)和水(50ml)之间。分相，利用Et0Ac (3xl00ml)再萃 取水层。利用盐水(30ml )洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2S04), 利用活性木炭处理，过滤并真空蒸发，得到基本上纯的标题化合物 (10. lg， 85%),为暗桔黄色固体。
5H (CDCl3) 8.49 (1H, s〉， 8.25 (1h, d, J 5.9Hz), 7.29 (1H, d' 』13,2Hz)' 7.09 (1H, d,』5.9Hz)' 5.25 (1H, d,』13.2Hz)和2.99 (6H, s); Hl/2(ES+, 70V) 174 (MH+).
中间体10
1—羟基一2，7—萘啶盐酸盐将HC1气体通入中间体9 ( 6. 2g， 3. 58mmol )的冰醋酸(50ml)和 水(O. 64ml， 3. 55mmol )的搅拌溶液1 ~ 2分钟。在40t:下，于塞封 的烧瓶中搅拌反应混合物18小时。真空除去挥发性物质，得到深色残 留物，利用水(3x20ml)处理，再进行真空蒸发。利用40ml温乙醇 处理和的的深色半固体，冰冷却，通过过滤收集未溶解的固体，得到 标题化合物(5.2g， 80%),为绿色固体。
SH (DMS0-d6) 12.5 (1H, brs)， 9.38 (1H, s), 8.84 (1H, d, J 7.0Hz)， 8.15 (1H， d, J 7.0Hz), 7.89 (1H， br dd, J 7.0, 5,0Hz)和6.85 (1H, d,』7,0Hz);迈/ (ES+, 70V), 147 (MH+),
中间体11
1 —氯一2，7—萘啶
在110"C下，利用磷酰氯(75ml )搅拌中间体10 ( 5. 2g， 28. 5mmo1 ) 24小时。真空除去挥发性物质，得到深色油状物，将其注入到冰浴冷 却的饱和NaHC03溶液(100ml，含20 g固体NaHC03)和Et0Ac (100ml) 混合物中。彻底混合后，分相，利用Et0Ac (2 x 75ml)再萃取水层。利 用盐水(15m)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2S0J并真空蒸发，得 到标题化合物(4.0g， 85%)，为黄色固体。
(CDCl3) 9.45 (1H, s), 8.81 (1H, d， J 5.7Hz), 8.47 (1H， d, J 5.7Hz), 7.66 (1H, d, J 5.7Hz)和7.60 (1H, d,』5.7Hz); m/2 (ES+， 70V) 165和167 (MH+).
中间体12
(2S) —2—氨基一3—[4— (2， 7—萘咬一l一基氨基)苯基]丙酸乙酯
在120C下，于N2下搅拌(S)—3—[4一氨基苯基]—2—[叔丁氧基 羰基氨基]丙酸乙酯(638mg， 2. 07mmo1 )和中间体11 (310mg， 1. 88mmo1) 的乙氧基乙醇(2ml)溶液15分钟。真空除去挥发性物质，将深色残留 物分配在Et0Ac (70ml)和饱和NaHC03溶液(10ml)之间。分相，利用 Et0Ac (2 x 30ml)再萃取水层。利用盐水(10 m )洗涤合并的有机萃取 液，干燥(Na2S04)并真空蒸发，得到深色泡沫状物。色谱纯化(Si02; 5
67至10% MeOH/DCM)，得到(S)—3—[4一(2， 7—萘啶一1—基氨基)苯 基]一2一[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙酯和一些标题化合物(730mg)) 的混合物。在室温下，利用三氟乙酸(5ml )和DCM ( 5ml )的溶液处理 该混合物1小时。真空除去挥发性物质，将残留物分配在EtOAc (Wml) 和饱和水合NaHC03 (20ml)之间。分相，利用Et0Ac (3x30ml)再萃取 水层。利用盐水(10m)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2S04)并真空 蒸发，得到桔黄色固体，色谱纯化(Si02; 10% Me0H/DCM)，得到标题 化合物(420mg，两步60%),为麦秆色固体。
SH (CDCl3) 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s)， 9.44 (1H, d, J 5.6Hz), 8.94 (1H' d, J 5.6Hz), 8-55 (1H, d, J 7.3Hz), 8.54 (2H, d, J 8.5Hz), 8.46 (1 H, d,』5.6Hz), 7.94 (2H, d，』8.5Hz), 4.84 (2H, q, ^ 7.1Hz), 4.35 (1 H, t, J 6.6Hz), 4.10 (2H, br s), 3.64 (1H, dd, J 13,5, 6.4Hz), 3.56 (1H, dd' J 13.5, 7.0Hz)和1.95 (3H, t, J 7.1 Hz); (ES+, 70V) 337 (MH+〉.
中间体13
(2S)一2—氨基3-[4—(2， 7—萘啶一1一基氧基)苯基]丙酸曱酯
在室温下搅拌于无水DMF (10ml)中的N—(B0C) — (S)—酪氨酸甲 酯(1.71g， 5.80mmo1)、碳酸钾(O. 80g， 5. 80mmo1)和中间体11 (1. 0g， 6. 08mmo1)的混合物18小时，再在40X:下搅拌18小时。真空除去DMF， 将残留物分配在Et0Ac (80ml)和10%Na2CO3溶液U0ml)之间。分相， 再利用Et0Ac (2 x 20ml)萃取水层。利用盐水(10m)洗涤合并的有机 萃取液，干燥(Na2S04)并真空蒸发，得到新的无色油状物。色谱纯化(硅 石；2. 5%Me0H/DCM),得到合理的纯N—叔丁氧基羰基保护的标题化合 物(1.75g， 71%)。将该物质溶解在Et0Ac (40ml)中，将HC1气体通入 搅拌溶液1分钟，然后在搅拌混合物0. 5小时。真空除去挥发性物质， 得到黄色固体，将其分配在Et0Ac (80ml)和饱和NaHC03溶液(20ml) 之间。分相，再利用Et0Ac (2 x 20ml)萃取水层。利用盐水(10m)洗 涤合并的有机萃取液，干燥(Na2S0j并真空蒸发。色谱纯化(Si(V， 5% Me0H/DCM)所得油状物，得到标题化合物(0. 83g， 62%),为近乎无色 油状物。SH (CDCl3) 9,77 (1H, s), 8.75 (1H， d, J 5.8Hz), 8.10 (1H, d, J 5.8Hz), 7.58 (1H, d, J 5.8Hz〉， 7.29 (2H' d， J 8.4Hz), 7.25 (1H, d, J 5.9Hz), 7.21 (2H, d' J 8.州,3.80-3.70 (1H，不可见m)，3.72(3H, s)， 3.15 (1H，dd,i[13.6， 5.1Hz)'2.88 (1H，dd, J 13.6, 8.0Hz)和0.78 (2H, br s); m/Z (ES+' 70V) 324 (MH+).
中间体14
4 —丙嗣基一3—氰基吡啶
在130TC下搅拌4一甲基一3—氰基吡啶Gg， 33. 9mmol)和N，N—二 甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(5. 4g， 40. 6mmol)的无水DMF (20ml)溶液7 小时真空除去挥发性物质，得到深色油状物，静置固化。色谱纯化(Si02; 5(T/iEtOAc/己烷-10(TyiEtOAc)该物质，得到标题化合物(3. 73g， 69%), 为浅黄色固体。
5H (CDCl3) 8.87 (1H, s), 8.74 (1H, d, J
5.2Hz), 7.28 (1H, d, J 5,2Hz), 4.00 (2H, s)和2.36 (3H, s); m/; (ES+ 70V) 161 (MH+).
中间体15
l一羟基一3一曱基一2， 7—萘啶盐酸盐
将HC1气体通入中间体14 (3. 73g， 23. 3mmol)的冰醋酸(40ml)搅 拌溶液中数分钟。用塞子将烧瓶封口，在环境温度下搅拌反应18小时。 真空除去挥发性物质，得到麦秆色固体。利用水(每份30ml)处理两次, 再真空蒸发至干，得到标题化合物(含有25%未确定的副产物杂质) (4.1 g)，为无色固体。该产物无需纯化即可使用。
5H (DMSO-
d6) 12.46 (1H, br s), 9.32 (1H, s), 8.71 (1H, d, " 6.5Hz), 7.98 (1H' d， J 6.5Hz)， 6.67 (1H,S)和2.38 (3H, S); m/ (ES+, 70V) 161 (MH+).
中间体16
1—氯一3一甲基一2， 7—萘啶
在1301C下，利用磷酰氯(50ml)处理中间体l5 (4. lg) 3小时，得到深色溶液。真空除去挥发性物质，利用Et20 ( 100ml)萃取所得深 色油状物。在打凝和冰浴冷却条件下，将饱和NaHC03 (冰冷；含10g 另外的固体NaHC0》注入(小心！)该粗产物中。在彻底摇晃后，加入 另外的Et力(80ml)，再摇晃混合物，分相。利用Et20 (2 x 80ml)再萃 取水层，利用盐水(20ml)洗涤合并的乙醚萃取液，干燥(Na2S04)并真 空蒸发，得到桔黄色固体(3. 6 g)。色谱纯化(硅石；70% EtOAc/己烷 -100% EtOAc)，得到极性更强的副产物(3—甲基一1H—吡喃并[3， 4-c] 吡啶一1 —酮，0.7 g)和白色标题化合物(2.82g， 79%,由中间体14)。
5H (CDCl3) 9.66 (1H, s), 8.73 (1H， d,』5.8Hz), 7.56 (1H, d, J 5.8Hz), 7.40 (1H， s)和2,69 (3H, s); m/g (ES+, 70V) 179和181 (MH+).
中间体17
(2S)—2—[(叔丁氧基羰基)氨基]一3—(4一 [(3—曱基[2,7—萘 咬一1一基氨基]苯基)丙酸乙酯盐酸盐
将乙酰氯(55mg， 50ml， 0. 70mmo1)加入到纯乙醇(25ml)中，搅拌1 分钟。加入中间体16 (2.50g， 14. O咖ol)和(S)—3—[4 —氨基苯 基]—2—{叔丁氧基羰基]丙酸乙酯(4. 31g， 14. Ommol),在60C下搅拌 反应混合物2. 75小时。真空除去挥发性物质，得到桔黄色固体。利用 Et0Ac (~ 25ml)处理该固体，温热，再冷却，过滤收集该沉淀，利用 Et20洗涤，得到标题化合物(4. 96g， 73%),为黄色固体。
SH (CDCl3) 10.44 (1H, br s), 10.33 (1H, br s),
8.60 (1H, d, J 6.5Hz)， 8.00 (1H, d, J 6.5Hz), 7.85 (2H, d,』8.5Hz), 7.28 (1H， d, J 8.0Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz)， 7.16 (1H, s), 4.19-4.01 (1H, m)， 4.08 (2H, q, J 7.0Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.8, 5.4 Hz)， 2.86 (1H， dd, J 13.8, 10.0Hz), 2.50 (3H， s), 1.34 (9H, s)和1.15 (3H, t, J 7.0Hz); (ES+, 70V) 451 (MH+).
中间体18
(2S) 一2—氨基一3— {4— [ (3—甲基[2, 7]萘啶一 1—基)氨基]苯基}丙 酸乙酯将HC1气体通入中间体17 (4.95g， 10. 2mmol)的搅拌溶液中1 ~ 2 分钟。在环境温下搅拌30分钟后，真空除去挥发性物质，得到黄色粉 末。利用饱和NaHC03溶液(30ml)处理该产物，然后利用EtOAc (100ml， 和3 x 50ml)萃取。利用盐水(10ml )洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2S04) 并真空蒸发，得到黄色固体标题化合物(3. 56， 100%)。
SH (CDCl3) 9.25 (1H, s), 8.50 (1H, d， J 5,6Hz), 7.66 (2H, d, J 8.4Hz), 7,35 (1H, d, J 5.6Hz), 7.34 (1H,隐藏s), 7.14 (2H, d, J8.4Hz), 6.81 (1H, s), 4.12 (2H, q, J 7.2Hz), 3.65 (1H, dd, J 7.8, 5,), 3.02 (1H, dd，诖13.7, 5.2Hz), 2.80 (1H, dd, J 13.7, 7.8Hz), 2.48 (3H, s), 1.56 (2H, br s)和1.21 (3H, t, J 7.2H ); m/2 (ES+, 70V) 351 (MH+).
中间体19
(2S)—2—[(叔丁氧基羰基)氨基]—3— {(4— [(3—甲基[2，7]萘 咬一l一基)氧基]苯基}丙酸乙酯
在室温下搅拌于无水DMF ( 60ml )中的N—丁氧基羰基一(S) —酪氨 酸乙酯(14.5g， 46. 9mmo1)、碳酸铯(14. 05g， 43. lmmol)和中间体9 (7.0g， 39. 2mmol)的混合物48小时。利用Et20 (150ml)稀释反应并过 滤。在高真空条件下蒸发滤液，色谱纯化(Si02; 4(^-6(^Et0Ac/己烷) 残留物，得到标题化合物(16. 2g， 77%),为粘性麦秆色油状物。
&H (CDC13)
9.56 (1H, s), 8.58 (1H, d, J 5.8Hz), 7.39 (1H， d,』5.8Hz), 7.15-7.10 (4H, m), 7.00 (1H, s), 4.99-4.91 (1H'm)， 4.54-4.46 (1H, m), 4.09 (2H， q,』 7,1Hz), 3.10-2.99 (2H,m), 2.36 (3H, s), 1.34 (9H, s)和 1.15 (3H, t, ^ 7.1 Hz); (ES+, 70V) 452 (MH+).
中间体20
(2S)—2—氨基一3— {4— [ (3—曱基[2， 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙 酸乙酯
将HC1气体通入中间体19 (16g)的Et0Ac (300ml)搅拌溶液中， 直至生成持久稳定的白色沉淀(2分钟)。在搅拌O. 5小时之后，真空除去挥发性物质。将所得固体分配在EtOAc (250ml)与饱和NaHC03溶 液(80ml加上5 g固体NaHC03)。分相并利用EtOAc (5x50ml)再萃取 水层。利用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na,S04)并真空 蒸发，得到油状物。色谱纯化(Si02; 100% EtOAC-10% EtOH/EtOAc), 得到标题化合物(ll. lg， 89%)，为粘性油状物。
5H (CDCl3) 9.71 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J 5.Hz)， 7.50 (1 H, d, J 5.8Hz), 7.31-7.28 (4H'm), 7.11 (1H, s)， 4,23 (2H, q， J 7.1Hz), 3.79-3.72 (1H, m), 3.14 (1H, dd, ^ 14.1, 5.4Hz), 2,94 (1H, dd,』14.1, 7.8Hz), 2.47
(3H, s)， 1.75-1.50 (2H, br s)和1.30 (3H, t. J 7.1 Hz); m/2 (ES+, 70V) 352 (MH+).
中间体21 l一氯一2， 6—萘啶
在110t:下，利用磷酰氯(10ml )搅拌l一羟基一2， 6—萘啶(550mg) [根据Sakamoto, T. et al Chem. Pharm. Bull. 33， 626， (1985) 的方法制得]5小时。真空除去挥发性物质，利用冰小心处理残留物。 利用水(至~ 25ml)稀释后，加入NaHC03进行中和，利用Et0Ac (2 x 80ml) 萃取产物。干燥(MgS04)合并的有机萃取液，真空蒸发，色谱纯化(Si02; Et0Ac)粗产物，得到标题化合物(420mg， 68%),为淡黄色固体。
5H (CDCl3) 9,35 (1H, s), 8.82 (1H, d, J 5.9Hz), 8.48 (1H, d, J 5.6Hz), 8.00 (1H, d, J 5.9Hz), 7.74 (1H, d,』 5.6Hz); ￡Q/; (ES+， 70V) 165和167 (MH+).
中间体22
(2S) 一2— [(叔丁氧基羰基)氨基]—3- [4— ( [2， 6]萘啶一1一基氨基) 苯基]丙酸乙酯
在130t)下，于&下搅拌于2—乙氧基乙醇(0.5ml)中的 (S)—3—(4一氨基苯基)一2—[N—(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙酯 (600mg， 1.95mmo1)、中间体21 (350mg， 2. 13mmo1)和DIPEA (276mg, 372 p 1， 2. 13mmol)数小时。将反应分配在Et0Ac (70ml)和饱和NaHC03
72溶液(30ml)之间。分相，利用EtOAc (3 x 30ml)再萃取水层。利用盐水 (10ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgS04)并真空蒸发，得到深色 油状物。色谱纯化(Si02; 3XMeOH/DCM)，得到标题化合物(360mg， 42%)，
为暗桔黄色泡沫状物。
SH (CDCl3) 9.19 (1H' s), 8.67 (1H' d,』5.9Hz)， 8.24 (1H, d,』 5.8Hz), 7.66 (1H, d, " 5.9Hz), 7.65 (2H, d, J 8.5Hz), 7.21 (1H, d, J 5.8Hz), 7.16(2H, d,J8.5Hz), 7.15(1 H,不可见s), 5.05-4,97 (1H, m), 4.60-4.51 (1H, m)' 4.19 (2H, q, J7.1Hz), 3.17-3.04 (2H, m)' 1.44 (9H, s), 1.27 (3H' t,
』7.1 Hz); (ES+, 70V) 459 (MNa+), 437 (MH+). 中间体23
(2S) 一2一氨基一3— [4一 ( [2, 6]萘咬一1—基氨基)苯基]丙酸乙酯
利用三氟乙酸(10ml )和DCM ( 10ml )处理中间体22 (360mg)， 在室温下搅拌2小时。真空蒸发挥发性物质，将残留物分配在Et0Ac (80ml)和饱和NaHC03溶液(30ml)之间。分相并利用Et0Ac (3 x 30ml) 再萃取水层。干燥(MgS(U合并的有机萃取液并真空蒸发，得到标题化 合物(280mg， 100%)，为深桔黄色粘性油状物。
(CDCl3) 9.18 (1H, s), 8.66 (1H, d' J 5.9Hz), 8.22 (1H， d,讧5.8Hz), 7.67 (1H' d,』5.9Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5Hz), 7.22 (2H, d, ^ 8.5Hz), 7.19 (1H, d, J 5.8Hz), 4.20 (2H, q,』7.1H之)，3.73 (1H， dd, J 7.9, 5.1Hz), 3.10 (1H, dd,』 13.6, 5.2Hz), 2.87 (1H, dd, J 13.6, 7.9Hz), 1.70 (3H, br s), 1.28 (3H, t, 7.1 Hz); m/2 (ES+, 70V) 337 (MH+).
中间体24
(2S)一2— (叔丁氣基羰基)氨基]一3— [4一 ( [2， 6]萘啶一1 —基氧基) 苯基]丙酸曱酯
向N—(叔丁氧基羰基)一(S)—酪氨酸甲酯(1.42g， 4.82mmol)的无 水DMF (10ml)中加入中间体21 (0. 79g， 4. 82咖o1)和碳酸铯(1. 65g， 5. 06mmo1)，反应在45"C下于N2中搅拌2天。蒸发DMF，加入Et0Ac, 利用水洗涤三次，干燥(MgS04)并真空蒸发。色谱纯化(Si02; 40至100%EtOAc/异己烷)残留物，得到标题化合物(1.61g， 82%)，为白色泡沫。
5H (CDCl3) 9.29 (1H, s), 8.76 (1H， d, J 5.74Hz), 8.17 (1H， d, J 5.74Hz), 8.11 (1H, d, J 5.8Hz), 7.43 (1H, d, J 5.8Hz), 7.22-7.18 (3H, m), 5.03 (1H, br s), 4.61 (1H, br s), 3.75 (3H, s), 3.15-3.05 (2H, m), 1.44 (9H, s); m/z (ES+, 70V) MH+ 424.
中间体25
3，5—二氯吡啶一4一羧酸
在-781C下，于&中向3， 5—二氯吡咬(5. OOg， 33. 8mmol)的THF (25ml)溶液中加入LDA [由nBuLi (2. 5M己烷溶液，14. 9ml， 37. 2mmo1) 和二异丙胺(4. 10g， 5.7ml， 40. 6mmol)生成]的THF (25ml)溶液，得 到黄褐色浆状物。在-781C下搅拌反应30分钟，然后通入C02气体，得 到亮褐色溶液，慢慢得到沉淀，在2小时内温热至室温，然后利用水 (20ml)骤冷，将其分配在Et20 (100ml)与1M Na0H (100ml)之间。分 离水层，利用浓盐酸酸化至pH 1，然后利用10% Me0H的DCM (100ml x3)萃取。干燥(MgS(M合并的有机层，真空除去溶剂，得到棕色固体， 由乙醇重结晶，真空干燥，得到标题化合物(2.63g， 41%)，为结晶状 晶体。
SH (DMSO-d6) 8.74 (2H, s). SC (DMSO-d6) 163.5, 147.7,
141.0,126.7. 中间体26
(2S)—2—[(叔丁氧基羰基)氨基]一3—(4—[(3，5 —二氯异烟酰基)氨
基]苯基)丙酸乙酯
利用DMF (5滴)处理中间体25 (51.2g， 0. 267mol)化合物的DCM
(195ml)浆状液和硫酰氯(195ml， 2. 67mol),加热至回流4小时真空浓 缩反应，利用苯(2x50ml)共沸，得到黄色固体，该固体无需纯化即 可使用。在Ot:下冷却(S)—3—(4一氨基苯基)一2—(叔丁氧基羰基氨 基)丙酸乙酯(130. 8g， 0. 425mol)的DCM (800ml)溶液，利用NMM
(56. Oml， 0. 51mol)处理，搅拌5分钟，然后滴加酰氯(98. 3g， 0. 468mol)的DCM (200ml)溶液，保持反应温度低于5X:。搅拌反应l小时，利用 NaHCO3溶液(500ml)骤冷，分离有机层，利用NaHC03溶液(500ml) 、 10% 柠檬酸溶液(500ml)和NaHC03溶液(500ml)洗涤，干燥(MgSOj并真空 浓缩，得到黄色固体，重结晶(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(140g， 69%)。
SH (DMSO d6), 8.8 (2H, s), .7.55 (2H' d' ^ 8.5Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz)， 4.0 (3H, m)， 3.4 (2H, b s), 2.9 (1H, m), 2.8 (1 H, m), 1.3 (9H' s), 1.25 (3H, t); (ES+， 70V) 504 (MNa+).
中间体27
(2S)一2一氨基一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯 盐酸盐
利用HC1的EtOAc(500ml， 3M)溶液处理中间体26 (70g， 0. 146mol) 化合物的Et0Ac (500ml)和1， 4—二恶烷(50ml)溶液，在室温下搅拌4 小时。真空浓缩反应，得到黄色固体，利用Et20研磨，然后重结晶 (Et0Ac/己烷)，得到标题化合物(59. 3g， 92%)。
5H (DMSO d6), 11.10 (1H, s), 8.70 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J 8.4Hz), 4.10 (3H, m), 3.10 (2H, m)， 1.10 (3H' m); (ES+， 70V) 382 (MH+).
中间体28
3—乙氧基一7—氧杂螺[3. 5]壬—2—烯一1—酮
利用草酰氯(1. 1 eq， 10. 9ml， 0. 12mol )逐滴处理于DCM ( 150ml ) 中的四氢吡喃基一4—羧酸(14. 7g， 0. llmol)和DMF (0. 5ml) 。 l小时 后真空浓缩反应混合物，利用Et20 (200ml)稀释残留浆状物，过滤分 离所得沉淀。利用乙氧基乙炔(40% w/w己烷溶液，1.3 eq， 18ml)处 理滤液，接着利用三乙胺(25ml， 0. 19mol )逐滴处理，封塞搅拌反应。 过滤并真空浓缩滤液，色镨纯化(Si02， 5:1 Et0Ac:己烷)，得到标题 化合物(12. lg， 59%),为浅黄色油状物。SH (CDCl3, 300K) 4.85 (1H, s), 4.23 (2H， q, ^ 7.1Hz)， 3.89-3.75 (4H, m), 1.88-1.79 (4H, m), 1.47 (3H, t, J 7.1 Hz); m/; (ES+, 70V) 182.9 (MH+).
中间体29
7一氣杂螺[3. 5]壬烷一l， 3—二酮
在室温下，剧烈搅拌中间体28 (12. lg, 0. 67mol)和2M盐酸(26ml) 24小时。浓缩所得溶液至干，利用Et20 (25ml)洗涤所得浆状物，得到 标题化合物(8. 93g， 0. 062mol),为灰白色粉末。
SH (DMSO d6- 300K) 4.80 (2H, s), 3.78 (4H, t, J 5.5Hz), 2.62 (4H t J 5.5Hz); (ES+， 70V) 154.9 (MH+).
中间体30
3—乙氣基螺[3. 6]癸一1—酮
利用三乙胺(20ml， 0. 14mol)逐滴处理环庚基羰基氯(10. 0g， 0. 0620101)和乙氧基乙炔(40% w/w己烷溶液，6. 0g， 0. 083mol， 12ml) 的二乙基醚(50ml)溶液，在室温下搅拌反应5小时。过滤并真空浓 缩滤液，接着色谱纯化(Si02， 5: 1 EtOAc:己烷)，得到标题化合物(10. 5g， 0. 054mol， 87%),为浅黄色油状物。
SH (CDCI3， 300K) 4.78 (1H, s), 4.20 (2H, q J 7.1Hz), 1.94-1.87 (2H, m), 1.83-1.77 (2H' m), 1.71-1.66 (2H, m), 1.63-1.52 (6H, m), 1.45 (3H， tj 7.1Hz); (ES+, 70V) 194.9 (MH+).
中间体31
螺[3. 6]癸烷一1， 3—二酮
在室温下剧烈搅拌中间体30 (8.5g， 0. 0"mol)和2M盐酸(30ml) 24小时。利用Et0Ac (3x 100ml)萃取所得浆状物，真空浓缩合并的萃 取液，由二乙基醚重结晶所得固体，得到标题化合物(7.1g， 0. 043mol， 95%),为灰白色粉末。5H
(DMSO d6, 300K) 4.58 (2H， s)， 1.75-1.29 (12H, m); (ES+, 70V) 166.9 (MH+).
中间体32
7—乙酰基一3—乙氧基一7—氮杂螺[3.5]壬一2—烯一1一酮
利用三乙胺(7. 6ml， 55. 0mmol)逐滴处理l一乙酰基哌啶一4—羰基 氯(5.0g， 26. 4mmol)和乙氧基乙炔(4. 0g， 55. 5mmo1)的THF (60ml)溶 液。在室温下搅拌所得浆状物5天，过滤并真空浓缩滤液。色谱纯化 (Si02， 100% Et0Ac与95:5 Et0Ac:Me0H)，得到标题化合物(3. 97g， 17. 8mmo1， 67%),为白色粉末。
(CDCl3， 300K) 4.79 (1H， s), 4.17 (2H, q,』7.1Hz), 3.87-3.81 (1H, m), 3.56-3.42 (3H, m), 2.02 (3H, s), 1.85-1.67 (4H, m), 1.39 (3H, t, J 7.1 Hz); HI/2 (ES+, 70V) 223.9 (MH+).
中间体33
7—乙酰基一7—氮杂螺[3. 5]壬烷一l， 3—二酮
在室温下搅拌中间体32 (700mg， 0. 31mmol)和盐酸UM， 5ml) 4 小时。真空浓缩所得麦秆色溶液，得到标题化合物(535mg， 0. OHmmol, 87%)，为浅棕色水溶性粉末。(ES+， 70V) 195.9 (MH+)。 中间体34
3—乙氧基一7—曱氧基螺[3. 5]壬一2—烯一l一酮
根据制备中间体1的方法，由4—甲氧基环己烷羰基氯(10g， 52. lmmol)和乙氧基乙炔(7. 5g， 0. lOmol),制得浅黄色油状物标题化 合物(7.2g， 34.4mmo1， 65%),为大约1: 1异构体混合物。
SH (CDCl3, 300K)
4.81-4.79 (1H, s), 4.22-4.20 (2H q, J 7.1Hz), 3.34-3.32 (3H， s), 3.31-3.22 (1H, m), 2.04-1.56 (8H, m), 1.44-1.43 (3H t, J 7.1 Hz); m/; (ES+, 70V) 211.0 (MH+).
中间体357—甲氣基螺[3. 5]壬烷一1, 3—二酮
在室温下搅拌中间体34 (5.0g， 23. 9mmol)和盐酸(2M， 20ml) 18 小时。利用水(50ml)稀释所得浆状物，利用EtOAc (3x25ml)萃取，干 燥(MgSO,)、过滤并真空浓缩。由二乙基醚重结晶，得到标题化合物 (4. 06g， 22.4mmo1， 94%),为灰白色粉末。
SH (CDCl3, 300K) 3.81 (2H, s), 3.25 (4H, m) 1.96-1.90 (2H, m)， 1.86-1.79 (2H, m), 1.73-1.66 (2H' m), 1.64-1.56 (2H, m〉； m/2 (ES+, 70V) 182.9 (MH+).
中间体36
(2S) —2—氨基一3—羟基丙酸乙酯盐酸盐
在50"C下搅拌于纯乙醇(250ml)中的(2S)—2—氨基一3—羟基丙 酸酯(25g， 238mmol)和乙酰氯(34ml， 476mmo1)的混合物18小时。真 空蒸发挥发性物质，直至体积减至100ml。收集冷却所得的沉淀，利用 乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(26. 3g， 65%),为白色粉末。
5H NMR (DMSO d6) 8.47 (3H, br s), 5.58 (1H, dd), 4.20 (2H, q)， 4.08 (1H, t), 3.81 (2H, dd), 1.23 (3H, t).
中间体37
(2S) —2— [(叔丁氧基羰基)氨基]一3—羟基丙酸乙酯
将二碳酸二叔丁酯(10. 26g， 47mmol)加入到于二恶烷/水(1:1) (80ml)中的中间体36 (7.98g， 47mmo1)和NaHC03 (8, 70g， 2. 2 eq.) 的搅拌混合物中，搅拌4. 5小时。真空除去多数溶剂利用EtOAc (150ml) 处理所得浆状物。利用Et0Ac过滤除去有机物。利用10%柠檬酸水溶液 (30ml)、水(30ml)、饱和Na线水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤滤液， 干燥(Na2S04)并真空蒸发，得到标题化合物(IO. 3g， 94%)，为无色油状 物。
(CDCI3) 5.45 (1H, br), 4.36 (1H, br)， 4.26 (2H, q), 3,94 (2H, br m)， 1.47 (9H, s), 1.28 (3H' t); (ES+, 70V) 233 (MH+), 256 (MNa+).中间体38
(2S) _2—[(叔丁氧基羰基)氨基]—3— [(曱磺酰基)氧基]丙酸乙酯
将曱磺酰基氯(730 n 1， 9.43mmol)加入到中间体37 (2. 0g， 8. 5mmol)和4—甲基吗啉(l. 13ml， 10. 29mmo1)的无水DCM (30ml)的搅 拌、冰浴冷却溶液中，搅拌6小时。真空除去溶剂，利用EtOAc (150ml) 处理残留物。利用水(40ml)、 10。/。柠檬酸水溶液(20ml)、水(20ml)、饱 和NaHC03水溶液(20ml)、水(20ml)、盐水(1 Oml)洗涤有机物，干燥 (Na2S04)并真空蒸发，得到无色玻璃状物，静置固化。利用己烷处理， 过滤固体，利用己烷洗涤，在氮气气氛下干燥，得到标题化合物(2. 45g， 92%)。
5H (CDCI3), 5,38 (1H, br), 4.63 (3H, br m), 4.27 (2H, q》，3.03 (3H; s), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H' t);她(ES+, 70V) 333 (MNa+).
中间体39
(2R)一2一 [(叔丁氧基羰基)氨基]一3—碘丙酸乙酯
在室温下，在含有碘化钠(723mg， 4. 82mmol)的金属箔封盖烧瓶中 搅拌于丙酮(10ml)中的中间体38 (1.0g， 3.21mmo1) 18小时真空除去 丙酮，将残留物分配在Et0Ac (100ml)和水(30ml)之间。利用盐水(10ml) 洗涤有机物，干燥(Na2S04)并真空蒸发，的黄色油状物。色谱纯化(Si02; 30% Et20/己烷)，得到标题化合物(597迈g， 54%),为无色油状物，然 后固化成固体。
SH (CDCI3》5.36 (1H, br), 4.50 (1H, br m), 4.27 (3H' m), 3.59 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H, t); (ES+, 70V) 365 ,a+).
中间体40
(2S) —2— [(叔丁氧基羰基)氨基]一3— (5—硝基吡啶一2—基)丙酸乙 皇
在真空下加热锌粉(100目)(581mg， 8.88mmo1)，在^下冷却。在 加热至沸的条件下加入1， 2—二溴乙烷(32 m 1， 0. 37mmo1)和无水THF (lml)。停止加热，搅拌混合物l分钟。重复该加热和搅拌过程两次。加入TMSC1 (66yL， 0.52mmol)，在50t:下搅拌10分钟。加入于无水 THF(4ml)中的中间体39 (2. 54g， 7. 40mmo1)，在~ 35-40X:下搅拌40 分钟。加入2 —溴一5—硝基吡啶(l. 50g， 7. 30mmol)和PdCl2(PPh3)2 (260mg， 0. 37mmol)及无水THF (2ml)，在35T下搅拌反应混合物2小 时。将反应混合物分配在EtOAc (150ml)和饱和NH4C1水'溶液(40ml) 之间。分相，利用EtOAc (50ml)再萃取水相。利用盐水(10ml)洗涤合 并的有机萃取物，干燥(Na2S04)并真空蒸发，得到深麦秆色油状物。色 谱纯化(Si02; 30-70% Et20/己烷)，得到标题化合物(1. 52g， 61%),为 黄色油状物。
5H (CDCI3), 9.34 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.38 (1H, d), 5.58 (1H, br), 4.75 (1H, br m)' 4.20 (2H, m)， 3.47 (2H, m》，1.42 (9H, s), 1.23 (3H' t); m/2 (ES+, 70V) 339 (MH+).
中间体41
(2S) —3— (5 —氨基吡啶一2—基)一2— [(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙
在大气压下，利用10% Pd/C (100mg)氢化中间体40 (1. 16g， 3. 42mmol)的纯Et0H (20ml)溶液3. 5小时。通过含DCM的硅藻土垫过 滤除去催化剂。真空蒸发滤液，得到粗标题化合物(1.03g， 98%),为 麦秆色油状物。该产物无需纯化即可使用。
5H (CDCI3), 8.01 (1H, s), 6.92 (2H, s), 5.83 (1H, br), 4.59 (1H, br m), 4.13 (2H' m), 3.63 (2H, br), 3.15 (2H, br), 1.43 (9H, s), 1.21 (3H, t); m/ (ES+, 70V) 309 (MH+).
中间体42
(2S) —2— [(叔丁氧基羰基)氨基]一3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨 基]吡啶—2—基}丙酸乙酯
将3,5—二氯异烟酰基氯(0.51ml， 3. 61mmol)加入到中.间体41 (1.06g， 3. 43mmol)和无水吡咬(0. 55ml)的无水DCM (20ml)搅拌冰浴 冷却溶液中，在室温下搅拌1小时。在蒸发溶剂后，将残留物溶解在 Et0Ac (80ml)中，利用饱和碳酸氢钠(20ml)、水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，然后干燥(Na2S04)，过滤并真空浓缩，得到红褐色玻璃状物。色 谱纯化(Si02， 75% Et20/DCM)，得到标题化合物(1. 25g， 75%),为棕 褐色固体。
SH NMR (DMSO d6) 8.69 (2H, s), 8.58 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.26 (1H, m), 3.97 (2H, m), 2.93 (2H, m), 1.21 (9H， s), 1.01 (3H, t); (ES+, 70V) 483 (MH+).
中间体43
(2S)—2—氨基一3— {5— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙 酸乙酯
将乙酰氯(6ml)加入到纯EtOH U0ml)中，搅拌15分钟，冷却至室 温，然后加入中间体42 (2.74g， 5.67mmo1),搅拌3. 5小时。真空除 去溶剂。利用饱和碳酸氢钠(10ml)和固体碳酸氢钠处理所得黄色残留 物，直至中和完毕。利用Et0Ac (4x50ml)萃取，干燥(Na2S04)并浓缩， 得到标题化合物(2. lg， 97%),为麦秆色泡沫。
5H NMR (d6 DMSO) 8.67 (2H, s), 8.56 (1H， s), 7.85 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.89 (2H, q), 3.57 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 1.73 (2H, br), 1.00 (3H, t>. (ES+, 70V) 383 (MH+).
中间体44
3—乙氣基一7， 7—二氧代一7入6—硫杂一螺[3. 5]壬一2—烯一1一酮
在室温下，利用草酰氯逐滴处理1,1—二氧代一六氢一l入6—硫代 吡喃一4—羧酸(IO. 2g， 57. 3mmo1)[根据Org. Prep. Proc. Int. 1977， 94的步骤制备]和DMF (0. 3ml)的DCM (120ml)溶液，搅拌所得浆状物 3天。真空浓缩粗反应，得到油状物，将其溶解在THF (100ml)中，利 用乙氧基乙炔(10ml， 50% w/w)和三乙胺(10ml)处理，在室温下搅拌所 得浆状物10天。过滤并真空浓缩滤液，得到粗油状物，色谱纯化(Si02， 30% Et0Ac:己烷)，得到标题化合物(8. 9g， 38. 6mmo1， 67%),为黄色 油状物。SH (CDCl3， 300K)
4.88 (1H, s), 4.27 (2H, q， J 7.1Hz), 3.44-3.37 (2H, m), 3.13-3.05 (2H, m), 2.47-2.40 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 1.48 (3H, t, ;i 7.1Hz). (ES+， 70V) 230.9 (MH+),
中间体45
3一羟基一7， 7—二氧代一7入6一硫杂—螺[3. 5]壬一2—烯一l一酮
利用1M HC1 (100ml)搅拌中间体44 (8. 6g， 37. 4mmo1) 3天，真 空浓缩所得溶液。利用EtOAc研磨残留物，得到标题化合物(5.1g， 25.2mmo1， 68%),为灰白色固体。坦/; (ES+， 70V) 202.9 (MH+)。 中间体46
3—乙氣基一螺[3. 4]辛一2, 6—二烯一l一酮
在0"C下，利用草酰氯(3. 5ml， 39. Ommol)逐滴处理环戊一3—烯羧 酸(4. 0g， 36. Ommol)和DMF (0. 25ml)的DCM (30ml)溶液。2小时后， 真空浓缩反应混合物，利用Et20 (100ml)稀释所得浆状物，过滤分离 所得沉淀，真空浓缩滤液。利用Et20 (50ml)稀释所得油状物，利用乙 氧基乙炔(40。y4w/w己烷溶液，10ml)处理，接着再利用三乙胺(6ml， 44. Ommol)处理，搅拌反应7天。过滤并真空浓缩滤液，色谱纯化(Si02， 5: 1 Et0Ac:己烷)得到标题化合(4. 3g， 73%)物，为浅黄色油状物。<S (ES+， 70V) 164.9 (MH+)。 中间体47
3一羟基一螺[3. 4]辛一2， 6—二烯一1—酮
在室温下剧烈搅拌中间体46 (2. 0g， 12. Ommol)和2M盐酸(5ml) 24 小时。利用Et0Ac (25ml)萃取所得溶液。干燥(MgSO,)、过滤并真空浓 缩萃取液，得到标题化合物(l. 07g， 7.9mmo1， 65%)，为浅褐色粉末。
SH (DMSO d6, 300K) 5.54 (4H, s), 4.57 (2H, s), 2.52 (2H, s). m/2 (ES+， 70V) 136.9 (MH+).
中间体48
(+, -)—3_乙氧基一4—曱基一4 —苯基一环丁一2—烯酮
利用草酰氯(6. 4ml， 0. 72mmo1)逐滴处理(+，-) 2 —苯基丙酸(lO.Og， 0. 66mmol)和DMF (0. 3ml)的DCM (150ml)溶液。l小时后， 真空浓缩反应混合物，利用Et20 (200ml)稀释残留浆状物，过滤收集 所得沉淀。利用乙氧基乙炔(40Mw/w己烷溶液，18ml)处理滤液，再利 用三乙胺(25ml， 0. 19mol)逐滴处理，在室温下搅拌反应7天。过滤并 真空浓缩滤液，色谱纯化(Si02， 5:1 EtOAc:己烷)，得到标题化合物 (6. lg， 45%)，为浅黄色油状物。
5H (CDCl3, 300K) 7.45-7,24 (5H, m), 5.01 (1H, s), 4.31 (2H' J 7.1Hz), 1.67 (3H, s)， 1.51 (3H, t, J 7.1Hz). (ES+, 70V) 202.9 (MH+).
中间体49
(+， -) — 3—羟基一4一甲基一4一苯基一环丁一2—烯酮
根据中间体29的方法水解中间体48 (4.5g， 22.2mmol),得到标 题化合物(3. 29g， 18.9mmol， 85%),为灰白色粉末。
SH (CDCl3, 300K) 7.53-7.21 (5H, m), 4.04 (1H， d'』21.7Hz), 3.93 (1H, d, J 21.7Hz), 1.62 (3H, s). (ES+, 70V) 174,9 (MH+).
中间体50
环己基乙炔氧基一三异丙基一硅烷
根据Kowalski， Sankar Ul和Haque， JACS， 1986， 108， 7127-7128.
的方法制备。 中间体51
2 —环己基一3—三异丙基硅烷氣基一螺[3. 5]壬—2—烯一1—酮
向中间体50 (5.6g， 20mmol)化合物的叔丁基甲基醚(S0ml)溶液中 加入环己基羰基氯(5. 3ml， 40mmol)和三乙胺(13ml， 100mmo1)。在回 流温度下搅拌混合物24小时，冷却并过滤除去氯化三乙铵。减压浓缩 滤液，硅胶色镨纯化移动相为3% Et0Ac己烷溶液，得到标题化合物 (5.8g， 74%),为褐色油状物。(ES+, 70V) 235.2 (MH+脱硅烷化合 物)。
中间体52
2 —环己基一螺[3. 5]壬烷一l， 3—二酮利用5体积2M盐酸搅拌中间体51 14天，利用类似于中间体4的 方法进行后处理，得到标题化合物，为白色结晶固体，收率为40%。 (ES+， 70V) 235. 0 (MH+)。 中间体53
1 —丁氣基丙一1 —炔
根据Nooi和Arens， Reel. Trav. Chim. Pays-Bas， 1959， 78，
284-287的方法制备。
中间体54
1 —丁氣基丁一1 —炔
根据类似于中间体53的方法，由适当的起始原料制备。 中间体55
1 —丁氣基戊一1 —炔
根据类似于中间体53的方法，由适当的起始原料制备。 中间体56
3—丁氧基一2， 4, 4一三曱基一环丁一2 —烯酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体53制备，收率为"％。
5H NMR (d CHCI3) 4.35 (2H, t, J 6.5Hz), 1.79 (2H, m), 1.66 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.22 (6H,s), 0.99 (3H, t， J 7.4Hz). m/2 (ES+, 70V) 183.0 (MH+)
中间体57
3—丁氧基一2—乙基一4， 4一二甲基一环丁一2—烯酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体54制备，收率为56%。
SH NMR (dCHCI3) 4.31 (2H, t, J 6.5Hz), 2.07 (2H, q, J 7.6Hz), 1.80 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.23 (6H, s), 1.10 (3H, t' J7.6Hz), 1.00 (3H, t， J 7.3Hz). m/2 (ES+， 70V) 197.0 (MH+).
中间体58
3—丁氧基一4， 4—二甲基一2—丙基一环丁一2—烯酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体55制备，收率为51%。SH NMR (dCHCI3) 4.30 (2H， t, J 6.5Hz), 2.04 (2H， q, J 7.4Hz), 1.75 (2H, m)' 1.50 (4H, m), 1.23 (6H, s)' 1.00 (3H, t, J 7.4Hz), 0.92 (3H, t, J 7.4Hz).迈/g (ES+, 70V) 211.0 (MH+).
中间体59
2， 2,4 —三甲基一环丁烷一1， 3—二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体56制备，收率为85%。
SH (d6 DMSO) 1.36 (3H, s), 1.07 (6H, s). m4 (ES+, 70V) 126.9
(MH+). 中间体60
4一乙基一2，2—二曱基一环丁烷一l， 3—二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体57制备，收率为70%。
5H (d6 DMSO) 1.85 (2H， q， J 7.6Hz), 1.07 (6H, s), 0.95 (3H, t, J 7.6Hz). m/Z (ES+, 70V) 140.9 (MH+).
中间体61
2， 2—二曱基一4—丙基一环丁烷一1， 3—二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体58制备，收率为64%。
SH (CDCI3) 1.96 (2H, t, ^ 7.3 Hz), 1.50 (2H, m), 1.28 (6H, s), 0.90 (3H, t, J 7.3Hz). m/2 (ES+, 70V) 154.9 (MH+).
中间体62
3—丁氧基一 2—曱基一螺[3.5]壬一2—烯一l一酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体53制备，收率为23%。
(CDCI3) 4.34 (2H' t,』6.5Hz), 1,77-1.25 (17H, m), 1.00 (3H, t, J 7.4Hz).敏(ES+, 70V) 223.0 (MH+)
中间体63
3—丁氧基一2—丙基一螺[3. 5]壬—2—烯一l一酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体55制备，收率为67%。SH (CDCI3) 4.31 (2H, t, ^ 6.4Hz), 2.07 (2H, t, J 7.2Hz), 1.80-1.40 (13H, m), 1.00 (3H， t,』7.1Hz), 0.93 (3H, t, J 7.3Hz). m/2 (ES+, 70V) 251.1 (MH+)
中间体64
2一甲基一螺[3. 5]壬烷一l, 3—二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体62制备，收率为90%。
SH (d6 DMSO) 1.56 (10H, m), 1.37 (3H, s). (ES+, 70V) 166.9 (MH+).
中间体65
2一丙基一螺[3. 5]壬烷一l， 3—二酮
根据类似于中间体2的方法，由中间体63制备，收率为64%。
SH (d6 DMSO) 1.82 (2H, t,』7.2Hz), 1.58 (8H, m), 1.41 (2H, m), 1.39 (2H, q, J 7.4Hz), 0,85 (3H, t, J 7.3Hz), (ES+， 70V) 195.1 (MH+).
中间体66
3—丁氧基一2—曱基一7 —氧杂一螺[3. 5]壬一2—烯一1一酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体53制备，收率为48%。
(CDCI3) 4.30 (2H， t， J 6.5Hz), 3.76 (4H, m), 1.70 (6H, m), 1.63 (3H' s), 1.36 (2H， m), 0.92 (3H， t,』7.4Hz).迈/g (ES+， 70V) 225.0 (MH+).
中间体67
3—丁氧基一2—丙基一7 —氧杂一螺[3. 5]壬一2—烯一1一酮
根据类似于中间体1的方法，由中间体55制备，收率为79%。 SH (CDCI3) 4.33 (2H, t, J 6.4Hz), 3.81 (4H, m), 2.09 (2H, t,』
7.7Hz), 1.81 (6H, m), 1.50 (4H, m)' 1.00 (3H, t il 7.4Hz), 0.94 (3H, t, J
7.3Hz). (ES+, 70V) 253.0 (MH".
中间体68
862一甲基一7 —氧杂一螺[3. 5]壬烷一l, 3—二酮根据类似于中间体2的方法，由中间体66制备，收率为51%。SH NMR (d6 DMSO) 3.67 (4H, m), 1.68 (4H, m)， 1.40 (3H, s). m^(ES+, 70V) 168.9 (MH+).中间体692一丙基一7 —氣杂一螺[3. 5]壬烷一1， 3—二酮根据类似于中间体2的方法，由中间体67制备，收率为79%。m/!(ES+, 70V) 196.9 (MH+). 中间体70(3一乙氧基一丙一2—炔基)一苯在-781C下，向乙氧基乙炔(9. 95 g 50% w/w己烷溶液，70mmo1) 的THF (100ml)溶液中加入正丁基锂(31ml 2. 5 M己烷溶液，78mmo1)。 在此温度下搅拌混合物2小时，加入HMPA (20ml)，继续搅拌15分钟， 加入苄基溴(9. 2ml)。将反应混合物温热至室温过夜，将其分配在Et0Ac (300ml)和水(200ml)之间。分离有机物，利用水(5 x 200ml)、盐水 (200ml)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩，得到标题化合物(11. lg， 99%)，为流动褐色油状物SH (300MHz, CDCI3) 7.15-7.57 (5H, m)， 4.12 (2H, q, J-7.1Hz)， 3.60 (2H, s)， 1.41 (3H, t, J-7.1Hz), (ES+, 70V) MH+ 161.中间体712—苄基一 3—乙氧基一4 ， 4—二甲基一环丁一2—烯嗣在室温下，向中间体70 (llg， 68mmol)的THF (200ml)溶液中加 入异丁酰氯(llml)和三乙胺(19ml)。混合物在此温度下搅拌65小时， 过滤，将其分配在Et0Ac (400ml)和水(200ml)之间，分离有机物，利 用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2S(U、过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02， 己烷二乙基醚，3:2)该粗产物，得到标题化合物(11.8g， 75%)，为粘 性强亮油状物。5H (300MHz, CDCI3) 7.18-7.32 (5H, m), 4.27 (2H, q， J=7.1Hz), 3.43(2H, s), 1.36(3H' t, J=7.1Hz). 1.28(6H, s). m/2 (ESI, 70V) MH+ 231.中间体724—苄基一2， 2—二甲基一环丁烷一1， 3—二酮在室温下，于HC1 (200ml， 6M aq.)中搅拌中间体71 (11. 8g， 51. 3mmol)过夜。过滤沉淀固体，利用己烷和二乙基醚洗涤，得到标题 化合物(9.8g， 95%),为白色粉末。5H (300MHz, d6 DMSO) 07.13-7.29 (5H, m), 3.20 (2H, s), 1.11 (6H, s). m/z (ESI, 70V). MH+ 213.中间体734 —溴曱基一5—曱基一2 —氣代一1， 3—二氧杂环戊二烯根据Sakamoto F. ， Ikeda S.和Tsukamoto G. ， Chem. Pharm. Bull 1984， 32， 2241-2248的方法制备。 中间体74(2S) —2 —叔丁氧基羰基氨基一3—(4一[ (3， 5 — 二氯一1 —氧基一吡 啶一4—羰基)氨基]苯基)丙酸乙酯在室温下一起搅拌于DCM(10ml)中的中间体26 (500mg， 1. 04mmo1) 和mCPBA (493mg， 2. Ommol) 48小时。此后在搅拌下，在5分钟内加 入亚硫酸钠(10%水溶液，20ml),分离DCM (50ml)和碳酸氢钠溶液 (50ml)。利用碳酸氢钠溶液(2 x 50ml)和水(1 x 50ml)洗涤有机物，干 燥(MgS0j并真空蒸发。由EtOAc/己烷重结晶所得桔黄色固体，得到标 题化合物(350mg)，为浅黄色粉末。5H (DMSO d6) 7.78 (2H' s)， 6.78 (2H, d, ^ 8.3Hz), 6.46 (2H, d, J 8.4Hz), 3.55 (1H， m), 3.36 (2H, q， J 7.1Hz), 2.31 (1H, dd』5.8Hz， 13.8Hz), 2.31 (1H, dd, J 13.6, 8.9Hz)， 0.60 (9H， s), 0.43 (3H, t, 3H).中间体75(S) —2—氨基一3— {4— [ (3， 5 — 二氯一1 —氧基一吡啶一4 —羰基)氨基]苯基)丙酸乙酯在室温下一起搅拌于EtOAc (2.6 M)中的中间体74 (330mg， 0. 55mmol)和HC1过夜，此后滤出生成的沉淀，利用Et20 (3 x 50ml)洗 涤，通过在EtOAc (50ml)和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分离，使呈碱性。 干燥(MgS04)有机物，真空蒸发，得到标题化合物U85迈g),为白色固 体。SH (CD3OD> 8.40 (2H, s), 7,43 (2H, d, J 8.6Hz), 7.05 (2H， d， ^ 8.6Hz), 3.98 (2H， q, J 7.1Hz), 2.85 (2H, m), 1.04 (3H, U.1Hz).实施例1(2S)—2—[(4，4一 二甲基一3—氧代一l一环丁烯基)氨 基〗一3— [4— ( [2， 7]萘啶一l一基氧基)苯基]丙酸乙酯在室温下，搅拌3—羟基一4，4一二甲基一2—环丁烯酮(57 mg， 0. 51mmo1)[根据Wasse簡n， H. H. et al J. Org. Chem， 38， 1451-1455 (1973)的方法制备]和根据用于制备中间体13的方法制得的乙酯(164 mg， 0. 51mmo1 )的1， 2—二氯乙烷(5ml )溶液72小时。真空除去挥发 性物质，色谱纯化(Si02:Et0Ac)残留物)，得到标题化合物(188mg， 0. 45mmo1， 89%),为白色固体。SH (CDCl3， 300K) 9.92 (1H, s), 8.75 (1H， d, J 5.7Hz), 8.60 (1H， d， J 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8Hz), 7.82 (1H, d,』5.6Hz), 7.47 (1H, d, J 5.8Hz), 7.27 (2H, d， J 8.5Hz), 7.16 (2H， d, ji 8.5Hz)， 4.31 (1H, s), 4.30-4.21 (1H, m), 3.68-3.63 (2H, q,』7.1 Hz)， 3.17 (1H, dd,』13.6, 9.4Hz), 2.95 (1H, dd, J 5.0, 13.6Hz), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, s).她(ES+, 70V) 418.1(MH+).实施例2(2S)—2—[(4，4一 二甲基一3—氧代一l一环丁烯基)氨 基]一3— [4- ([2， 7]萘咬一l一基氧基)苯基]丙酸利用于水(lml )中的Li0H . H20 ( 13mg， 0. 32mmo1 )单批处理于 THF(5ml)中的实施例1化合物(127mg， 0. 31mmo1 )，反应在室温下 搅拌2小时。然后通过加入H0Ac (冰状，lml),使反应骤冷，真空除去挥发性物质。然后向残留泡沫中加入水(10ml),剧烈搅拌至产生沉 淀。真空过滤收集沉淀，利用水(2x5ml)洗涤残留物。真空干燥得 到标题化合物(108mg， 0.27mmo1， 88%)，为细白色固体。SH (DMSO d6, 300K) 9.67 (1H， s), 8.78 (1 H, d, J 5.7Hz), 8.51 (1H, d, J 8.6Hz), 8.09 (1H， d, J 5,8Hz), 7.86 (1H, d, J 5.6Hz), 7.50 (1H, d,』5.7Hz), 7,21 (2H, d, J 8.4Hz), 4.17 (2H, d, J 8.4Hz), 4.34 (1H， s), 4.18-4.14 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.9, 13.9Hz), 2.98 (1H， dd, J 13.9, 9.3Hz), 1.06 (3H, s), 0.99 (3H, s). (ES十，70V) 404.1 (MH+).实施例3(2S)—2—[(4,4一 二曱基一3—氧代一1—环丁烯基)氨 基]一3一 [4_ ([2， 6]萘啶一1—基氨基)苯基]丙酸乙酯在室温下搅拌3—羟基—4，4—二甲基一2—环丁烯酮(58mg， 5. lmmol)和中间体23 (1. Olg， 2. 7mmo1)的DCM (15ml)溶液48小时。 真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(Si02; Et0Ac)残留物，得到标题化合 物(990mg， 2. 3mmo1, 88%)，为白色粉末。3H (CDCl3' 300K) 9.33 (1H' s), 9.24 (1H, s), 8.69 (1 H, d, J 5.9Hz)， 8.63 (1 H, d, J 8.5Hz), 8.42 (1 H' dd, J 5.9, 0,8Hz》， 8.15 (1H, dd, J 5.7, 1.3Hz), 7.85-7.80 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 4.39 (1H， s), 4.24-4.21 (1H, m)， 4.17 (2H, q, J 7.1Hz)， 3.15 (1H, dd,』13.8, 5.6Hz), 3.00 (1H, dd, U 13.8, 9.0Hz), 1.19 (3H' t, J 7.1Hz), 1.11 (3H, s), 1.05 (3H, s).迈/2 (ES+， 70V) 431.1 (MH+).实施例4(2S)—2—[(4,4一 二曱基一3—氧代一l一环丁烯基)氨 基〗一3— [4— ( [2， 6]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例3化合物(500mg， 1.16mmo1),得到标题化合物(421mg， 1. 04mmo1， 90%),为细白色固体。5H (DMSO d6' 300K) 9.21 (1H, s), 9.12 (1H, s br), 8.66 (1H, d, J 5.8Hz), 8.38 (1H, d,』5.8Hz), 8.18 (2H, m), 7.81 (2H, d， J 7.9Hz), 7.27 (2H， d, J 7.9Hz)， 7.26 (1H' obscured s), 4.36 (1H, s), 4.13-4,07 (1H， m), 3.20 (1H, dd， J 14.0, 5.1Hz) 3.02 (1H, dd，』41.0, 8.7Hz), 1.13 (3H, s), 1.09 (3H, s),敏(ES+, 70V) 403,0 (MH+). 实施例5(2S)—2—[(4，4一 二甲基一3—氧代一l一环丁烯基)氨 基]—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯在室温下搅拌3—羟基一4,4—二曱基一2—环丁烯酮(58mg， 0. 52mmo1)[根据Wasserman, H. H. et al J. Org. Chem， 38， 1451—1455 (1973)的方法制备]和中间体27的游离碱(200mg， 5. 2mmo1)的DCM (5ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色语纯化(Si02; Et0Ac)残 留物，得到标题化合物(230mg， 0.48mmo1， 93%),为白色固体。SH (CDCl3， 300K) 8.48 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.51 (2H, d， 』8.2Hz), 7.04 (2H， d, 8.2Hz), 5.91 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.0, 5.1Hz), 3.05 (1H, dd, J 14.0, 5.8Hz). 1.28 (3H, t, J 7.1Hz), 1.15 (3H, s), 1.14 (3H, s). m/2 (ES+, 70V) 476.0 and 478.0 (MH+).实施例6(2S)—2—[(4，4一 二甲基一3—氧代一l一环丁烯基)氨 基〗一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例5化合物(100mg， 0. 21mmo1)，得到标题化合物(76mg, 0. 17mmo1， 81%)，为细白色固体。5H (DMSO d 6, 350K〉 10.5 (1H, s), 8.74 (2H, s), 7.80 (1H,宽峰s), 7.53 (2H, d, J 8,1Hz).， 7.25 (2H, d, J 8.1Hz)， 7.26 (1H,不可见 s), 4.30 (1H, s)， 3,88 (1H, m)， 3.16 (1H, dd' J 13.5, 4.9Hz), 3.01 (1H, dd, j 13.5, 3.8Hz)， 1." (3H, s), 1.07 (3H, s). n}/Z (ES+, 70V) 448.0和449.9 (MH+).实施例7(2S) —2— [ (4R， S) —4—曱基—3—氣代一4一丙基—l一环丁烯基〗氨 基一3一 {4一 [ (3—曱基[2， 7]萘啶—l一基)氧基]苯基}丙酸甲酯在55X:下，搅拌中间体2 (187mg， 1. 33mmo1)和中间体20 (450mg， 1.2mmol)的氯仿(10ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化 (Si02; EtOAc)残留物，得到白色固体标题化合物(539mg， 1. 17mmo1， 91%),为大约1: 1非对映体混合物。5H (CDCl3, 300K) 9.69(1H, s), 8.69 (1H, d，J5.7Hz), 7.51 (1H, dd'』9.3， 0.5Hz), 7.19-7.11 (4H， m), 5.79 (1H, d,』7.3Hz), 4.64 (1H, s)， 4.36-4.30 (1H, m), 3.84和3.82 (3H, s,非对映的CH3), 3.31-3.15 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.59-1.54 (1H, m), 1.50-14 (1H, m), 1.34-1.23 (2H， m), 1.28和1.27 (3H， s，非对映的CH3), 0.91-0.86 (3H, m》.m/2 (ES+, 70V) 460.1 (MH+). 实施例8(2S) —2— [ (4R， S) —4—曱基—3—氧代一4一丙基一l一环丁烯基]氨 基一3一 {4一 [ (3—曱基[2， 7]萘啶—l一基)氧基]苯基}丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例7化合物(230mg， 0. 5mmo1)， 得到标细白色固体题化合物(198mg， 0.44mmo1， 79%)，为大约l:l非 对映体混合物。5H (DMSO d6, 300K) 13.0 (1H, s), 9.60 (1H, d， J 9.7Hz)， 8.72 (1H, d, J 5.6Hz), 8.49-8.43 (1H' m NH), 7.76 (1H, d, J 4.7Hz), 7.41-7.34 (2H, m), 7.27-7.21 (2H, m)， 4.47 and 4.43 (1H, s)' 4.19-4.13 (1H， m), 3,29-3.23 (3H, s，和 1H as不可见 m), 3.02-2.97 (1H, m), 2.36和2.35 (3H, s), 1.50-1,10 (4H, m), 1.08和0,98 (3H, s), 0.84-0.63 (3H' m),m/2(ES+,70V) 446.1和447.1 (MH+). 实施例9(2S)—2—[(4，4— 二丙基一3—氧代一1—环丁烯基)氨 基]—3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氧基)苯基]丙酸乙酯在室温下搅拌中间体4 (180mg， 1. 07mmol)和中间体13的乙基酯 (362mg， 1.07mmol)的氯仿(7ml)溶液96小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(Si02， EtOAc)残留物，得到标题化合物(406mg， 0. 83mmo1， 78%),为白色固体。SH (CDCl3, 300K) 9.72 (1H, s)， 8.71 (1H, d J 5.7Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8Hz), 7.55 (1H， d, J 5.7Hz)' 7.22-7.16 (4H, m), 5.67 (1H, d,』7.9Hz)， 4.64 (1H, s), 4.26-4.16 (3H, m), 3.20 (1H, dd, J 14.1, 5.7Hz), 3." (1H, dd,丄14.1' 6.6Hz), 1.58-1.01 (8H, m), 0.81(6H,t'jl7.0Hz).m/2(ES+,70V) 488.1和489.1 (MH+). 实施例10(2S)—2—[(3—氧代一4，4一 二丙基一l一环丁烯基)氨 基]一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氣基)苯基]丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例9化合物，得到标题化合物 (35mg， 0. 07mmo1， 19%),为细白色固体。5匚H (DMSO d6, 350K) 9.68 (1H' s), 8.83 (1H, d， d 5.7Hz), 8.37 (1,d, J 8.5Hz), 8.14 (1H, d, J 5.8Hz), 7.91 (1H, d, J 5.7Hz), 7.55 (1H, d, J 5.8Hz), 7.39 (2H, d, J 8.4Hz)， 7.28 (2H, d, J 8.4Hz), 4.53 (1H, s)， 4.14 (1H, dd, J 9.8, 4.3Hz), 3.25 (1H， dd, J 14.0, 4.6Hz)， 3.0 (1H,dd,』10.3， 14.0Hz), 1.50-0.64 (14H, m). ni/; (ES+, 70V) 460.1和461.1(MH+).实施例11(2S) —2— [ (4R, S) —4一曱基一3—氧代一4一丙基一l一环丁烯基]氨 基—3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氣基)苯基]丙酸乙酯在室温下搅拌中间体2 (300mg， 2. lmmol)和中间体13的乙基酯(724mg， 2. 14mmol)的DCM (15ml)溶液24小时。利用DCM (30ml)和蒸 馏水(20ml)稀释反应，然后利用1M盐酸水溶液(30ml)、水(30ml)和饱 和碳酸氢钠水溶液(30ml)顺序洗涤。再干燥(MgS0j有机层，过滤并真 空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac)残留泡沫，得到白色粉末标题化合物(827mg, 1.8mmo1， 84%),为大约1: 1对映体混合物。S口H (CDCl3, 300K) 9.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8Hz), 7.55 (1H, d, J 5.7Hz>， 7.22-7.12 (5H, m)' 5.80 (1H, d' J 7.6Hz), 4.57 (1H, s), 4.28-4.20 (3H, m), 3.25-3.07 (2H' m), 1.57-1.21(7H, m), 1.18和"7 (3H, s) 0.84-0.78 (3H, m〉. m/2 (ES+, 70V) 460.1 (MH+)和482.0 (MNa+).实施例12(2S) —2_ [ (4R， S) —4—甲基—3—氧代一4一丙基—l一环丁烯基]氨 基一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氧基)苯基]丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例11化合物(600mg， 1.31mmo1)，得到细白色固体标题化合物(520mg， 1. 21mmo1， 92%),为 大约l:l对映体混合物。SH (DMSO d6, 300K) 9.61 and 9.58 (1H, s), 8,72 (1H, d， J 5.7Hz), 8.39-8.33 (1H, m NH), 8.04-8.00 (1H, m), 7.80-7.79 (1H, m), 7.45-7.33 (1H， m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.18-7,12 (2H, m), 4.37和4,32 (1H, s)， 4.10-4.04 (1H, m>, 3.17-3.12 (1H， m), 2.94-2.82 (1H, m), 1.41-0.86 (4H,m)' 0.99和0.91 (3H, s) 0,73和0.63 (3H， t, J 7.2Hz). m/2 (ES+, 70V) 432.0 (MH+).实施例13(2S) —2— [ (4R， S) —4一甲基一3—氧代一4一丙基—1—环丁烯基]氨 基一3一 [4— ([2, 6]萘啶—l一基氨基)苯基]丙酸乙酯根据类似于实施例11的方法，由中间体2 (200mg， 1.43mmol)和 中间体23 (400mg， 1. 19mmo1)制得白色固体标题化合物(482mg， 1.05mmo1, 89%).为大约1: 1对映体混合物。5H (CDCl3, 300K) 9.13 (1H, s), 8.61 (1H, d， J 5.9Hz), 8.17 (1H, d， J 5.8Hz), 7.66-7.60 (3H, m), 7.19-7,04 (5H, m)' 5.62 (1H, t, J 4.6Hz), 4.51和4.49 (1H' s), 4.25-4.19 (3H, m),3.16-3.05 (2H, m), 1.51-1.16 (7H, m), 0.85-0.77 (3H, m). jh/; (ES+, 70V) 459.1 (MH+).实施例14(2S) —2— [ (4R， S) —4—甲基—3—氧代一4一丙基一l一环丁烯基]氨 基一3一 [4一 ( [2， 6]萘咬一l一基氨基)苯基]丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例13化合物(600mg， 1.31mmo1)，得到浅黄色粉末标题化合物(521mg， 1. 21mmo1， 95%),为 大约l:l对映体混合物。SH (DMSO d6, 300K) 9.10 (1H， s), 8.55-8.53 (1H, m), 8.37和8.31 (1H, m NH), 8.27 (1H, d, J 5.9Hz), 7.72-7.65 (2H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 4.30和4.25 (1H, s), 3.99-3.94 (1H, m), 3.06-2.99 (1H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 1.34-0.96 (4H, m), 0.94和0.86 (3H, s), 0.68和0.55(3H, t， J 7.0Hz). m/2 (ES+, 70V) 431.0 (MH+). 实施例15(2S) —2— [ (4R， S) —4—曱基—3—氧代一4一丙基一l一环丁烯基]氨 基一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯根据类似于实施例11的方法，由中间体2 (120mg， 0.86mmol)和 中间体27游离碱(300mg， 0. 79mmol)制得白色粉末标题化合物(318mg， 0. 63mmo1， 80%)，为大约1: 1对映体混合物。SH (CDCl3,300K) 8.56 (2H, s>, 8.29和8.24 (1H， s NH), 7.61-7.59 (2H, m), 7.16-7.10 (2H, m), 5.82-5,78 (1H， m), 4.56 (1H, s)， 4.32-4.26 (3H, m), 3.29-3.23 (1H, m)' 3.16-3.09 (1H， m), 1.59-1.13 (7H, m)， 0.89-0.84 (3H， m). (ES+, 70V) 504.0和506.0 (MH+).实施例16(2S) —2— [ (4R， S)—4一甲基一3—氧代一4一丙基一l一环丁烯基]氨 基一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例15化合物(300mg， 0. 59mmo1)，得到细白色固体标题化合物(261mg， 0. 55mmo1， 92%),为 大约l:l对映体混合物。SH (DMSO d6, 300K) 10.90 (1H， s), 8.81 (2H, s), 7.60-7.56 (2H, m), 7.31-7.26 (2H, m)' 4.45和4.42 (1H， s), 4.15-4.41 (1H, m), 3.23-3.14 (1H, m), 2.99-2.89 (1H, m), 1.49-1,12 (3H, m), 1.07和0.99(3H, s)， 0.84-0.54 (4H, m). (ES+, 70V) 476.0和478.0 (MH+). 实施例17(2S)—2—[(4，4一二曱基一3—氧代一2—己基一l一环丁烯基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯根据类似于实施例11的方法，由中间体6 (200mg， l.Ommol)和中 间体27游离碱(200mg， 0. 52mmol)制得标题化合物(201mg， 0. 42mmo1， 72%)，为白色粉末。SH (CDCl3, 300K) 8.99 (1H, s)， 8.42 (2H, s), 7.52 (2H, d, J 8.4Hz), 7.02 (2H, d, J 7.6Hz), 5.54 (1H, s)' 4.34 (1H, s), 4.19 (2H, q,』 7.1Hz), 3.07 (2H, br s), 1.95-1.81 (2H, br s), 1.27-0.77 (17H, m). m/2 (ES+, 70V) 560.0和562.0 (MH+),实施例18(2S)—2—[(4，4_二甲基一3—氧代一2—己基一1一环丁烯基)氨 基]—3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例17化合物(80mg， 0. 14mmo1)，得到标题化合物(62mg， 0. 12mmo1， 82%),为灰白色粉末。5H (DMSO d6, 300K) 10.53 (1H' s)' 8.73 (2H， s), 7.60-7.56 (2H, m), 7.57 (2H， d, J 8,), 7.30 (2H， d, J 8.4Hz), 4.14-4.12 (1H, m)， 3.17 (1H, dd, J 13.9, 4.8Hz), 3.03 (1H, dd, J 13,0, 9.1Hz)， 1.87 (2H, t,诖7.3Hz), 1.41-1.25 (9H, m), 1.15-0.86 (8H, m). m/g (ES+, 70V) 532.0和534.0 (MH+).实施例19(2S)—2—[(4，4一二曱基一3—氧代一2—己基一1一环丁烯基)氨 基]—3— [4— ( [2, 7]萘咬一l一基氧基)苯基]丙酸乙酯根据类似于实施例11的方法，由中间体6 (200mg， l.Ommol)和中间体13的乙基酯(200mg， 0. 59mmol)制得标题化合物(201mg， 0. 42mmol， 72%),为白色粉末。SH (CDCl3, 300K) 9.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7Hz), 8.03 (1H, d, J 5.8Hz)， 7.56-7.51 (1H, m), 7.27-7.17 (4H, m), 5.41 (1H, br m), 4.39 (1H, br m), 4.19 (2H' q, i 7.1Hz)， 3.15-3.12 (2H, m), 1.91-1.75(2H, m), 1.39-1.09 (18H, m), 0.81-0.74 (2H, m). m/z (ES +， 70V) 516.1 (MH+).实施例20(2S)—2—[(4，4—二曱基一3—氧代一2—己基一1一环丁烯基)氨 基]一3_ [4— ( [2, 7]萘啶一1一基氣基)苯基]丙酸根据实施例2类似的方法，水解实施例19化合物(200mg， 0. 39mmo1)，得到标题化合物(161mg， 0. 33mmo1， 85%)，为细白色固体。S口H (DMSO d6, 360K) 9.62 (1 H, s), 8.74 (1 H, d, J 5.6Hz), 8.04 (1 H, d,』5.6Hz), 7.82 (1H， d,』5.6Hz), 7.47 (1H, d,』5.5Hz), 7.30 (2H, d, J 8.3Hz), 7.17 (2H, d， J 8.3Hz)， 4.02 (1H, br s), 3.21-3.18 (1H, m), 2.97-2.91 (1H, m), 1.74 (2H' m), 1.12-0.62(17H, m).她(ES+, 70V) 488.1 (MH+). 实施例21(2S)—2—[(4，4一二曱基一3—氧代一2—己基一1一环丁烯基)氨 基〗一3一 {4— [ (3—甲基[2， 7]萘啶—l一基)氧基]苯基}丙酸乙酯根据类似于实施例11的方法，由中间体6 (200mg， l.Ommol)和中 间体18 (300mg， 0. 85mmol)制得标题化合物(331mg, 0. 63mmo1， 73%)， 为白色粉末。5H (CDCl3, 300K) 9.70 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 5.8Hz), 7.51 (1H, d, ^ 5.8Hz), 7.26-7.19 (4H, m), 5.34 (1H' br s), 4.45 (1H, br s), 4.26 (2H, q, ^ 7.2Hz)， 3.21 (2H, br s), 2.44 (3H, s), 2.10-1.90 (2H, m), 1.47-1.43 (2H, m)， 1.33-1.12 (12H, m), 0.87-0.84 (3H, m). m/z (ES+， 70V) 530.1 (MH+).实施例22
(2S)—2—[(4，4一二曱基一3—氧代一2—己基一1—环丁烯基)氨 基〗一3— {4— [ (3—曱基[2， 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例21化合物(60mg, 0. llmmol)，得到标题化合物(42mg， 0. 08mmo1， 74%),为细白色固体。
(DMSO d6， 360K) 9,59 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 5.7Hz)， 7.70-7.68 (1H， m), 7.66 (1H, d, J 9,7Hz), 7.37 (2H, d, J 8.6Hz), 7.31 (1H, s), 7.23 (2H, d， J 8.6Hz), 4.18-4.16 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J 13.9, 4.4Hz), 3.04 (1H, dd, ^ 13.9, 9.9Hz), 2.38 (3H, s), 1.86 (2H, t, J 7.3Hz)， 1.38-1.19 (8H' m), 1.04 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.83-0.79 (3H, m). m/2 (ES+ 70V) 502.1 (MH+).
实施例23
(2S) —2— [ (4R, S)一4一苄基一4一曱基一3—氣代一1一环丁烯基]氨 基一3一 {4— [ (3—曱基[2， 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体8 (200mg， l.Ommol)和中 间体20 (300mg， 0. 85m迈o1)制得白色粉末标题化合物(412mg， 0. 79mmo1， 92%),为大约1: 1对映体混合物。
SH (CDCI3, 300K) 9.70 (1H, d,』 4.9Hz), 8.71和8.70 (1H, d, J 5.8Hz), 7,51 (1H, d, J 5.8Hz), 7.31-7,08 (11H, m), 5.88-5.82 (1H, m), 4.60 and 4.50 (1H, s), 4.33-4.28 (1H, m), 4.26-4.16 (2H， m), 3.25-3.07 (2H, m), 2.98-2.83 (2H, m), 2,45和2.40 (3H， s), 1.35-1.21 (6H, m). m/ (ES+, 70V) 522.1 (MH+).
实施例24
(2S) —2— [ (4R， S) —4—苄基一4一甲基一3—氣代一1一环丁烯基]氨 基一 3— {4— [ (3—甲基[2 ， 7 ]萘咬一l一基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例23化合物(250mg， 0. 48mmo1)，得到细白色固体标题化合物(221mg， 0. 45mmo1， 94%)，为 大约l:l对映体混合物。SH (DMSO d6, 360K) 9.72 (1H, m), 8.81 (1H' m), 8,03 (1H, m), 7.82-7.77 (1H, br m)， 7.46-7.20 (9H, m), 4.49 and 4.41 (1H， s)， 4.21 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m), 3.21-3.14 (1H, m), 3.01-2.87 (2H, m), 2.51
(3H, s), 1.29和1.24 (3H, s). m/2 (ES+' 70V) 494.0 (MH+). 实施例25
(2S)—2— [ (4R, S)—4一千基一4一甲基一3—氧代一1一环丁烯基]氨 基一3—4—[(3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体8 (185mg， 0.98mmol)和 中间体27游离碱(300mg， 0. 79mmol)制得白色粉末标题化合物(387mg， 0. 70mmo1， 89%)为大约1: 1对映体混合物。
SH (CDCl3,
300K) 9.36和9.31 (1H, s), 8.36 and 8.35 (2H, s), 7,54和7.45 (1H' d, 』8.4Hz). 7.19-7.02 (8H, m), 6.09-6.03 (1H, m), 4.31和4.20 (1H, s), 4.22-4.01 (3H, m), 3.07-2.92 (2H, m), 2.76-2.63 (2H, m), 1.35-1,15 (2H,
m)，1.09和1.08 (3H,s).m/2(ES+70V) 551.9和553.9 (MH+). 实施例26
(2S) —2— [ (4R, S)一4一爷基一4一甲基一3—氧代一l一环丁烯基]氨 基一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例12类似的方法，水解实施例25化合物(320mg， 0. 58mmo1)，得到细白色固体标题化合物(277mg， 0. 5 3mmo1， 91%),为
大约l:l对映体混合物。
5H(DMS0 d6 , 360K) 13.05 (1H, br s), 8.83和8.82 (2H， s), 8.67和8.62 (1H， d，』8.9Hz), 7.71 and 7.61 (2H, d, J 8.7Hz), 7.37-6,89 (9H, m), 4.32和4.23 (1H, s), 4.09-4.00 (1H, m), 3.20-2.64 (4H, m), 1.24-1.07 (3H, m). (ES+, 70V) 523.9和525.9 (MH+).
实施例27
(2S)一2—[(3—氣代螺[3.5]壬一l一烯一1—基)氨 基〗一3— {4— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由l一酮基一3—羟基螺[3，5] —壬—2—烯(400mg， 2. 6mmo1)[根据Wasse簡n， H. H. et al， J. Org. Chem. ， 38， 1451-1455 (1973)的方法制备]和中间体27的游离胺 (400mg， 1. 04mmol)制得标题化合物(512mg， 0. 99mmo1， 95%),为白色 粉末。
5H (CDCl3, 300K) 10.86 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.34 (1H, d, J 8.5Hz)， 7.56 (2H， d, J 8.5Hz), 7.25 (2H, d' J 8.5Hz), 4.36 (1H, s)， 4.20-4.11 (3H, m)， 3.13 (1H, dd, J 13.8, 5.3Hz), 3.00 (1H， dd,』9.2, 13.8Hz), 1.67-1.19 (10H,
m), 1.17 (3H,t，il4.1Hz).边/2(ES+70V) 516.0和518.0(MH+). 实施例28
(2S)一2—[(3—氣代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例27化合物(700mg， 1.36mmo1)，得到标题化合物(627mg， 1. 28mmo1， 95%),为细白色固体。
SH (DMSO cj6, 360K) 10.54 (1H, s), 8.73 (2H, s), 7.81 (1H, d, " 8.4Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5Hz), 7.27 (2H, d, i 8.5Hz), 4.39 (1H, s), 4.12-4.05 (1H， m), 3.19 (1H, dd,』13.9，
5.1Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.9, 8.8Hz), 1.94-1.24 (10H, m).迈/; (ES+, 70V)
488.0和490.0 (MH+).
实施例29
(2S)—2— [ (3—氣代螺[3. 5]壬—1—烯一l一基)氨基〗一3— {4一 [ (3— 曱基[2 ， 7 ]萘咬一l一基)氧基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由l一酮基一3—羟基螺[3，5] — 壬一2一烯(400mg， 2. 6mmol)和中间体20 (400mg， 1. 14mmo1)制得标 题化合物(497mg， 1.02mmo1， 89%)，为白色粉末。
1005H (CDCl3, 300K) 9.62 (1H, s)， 8.72 (1H, d, J 5.7Hz), 7.99 (1H, d， J 8.6Hz), 7.73 (1H' dd, J 5.7, 0.9Hz)' 7.37-7.34 (3H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.26-4.18 (3H, m), 3.25 (1H, dd， ^ 14.0, 5.6Hz), 3.12 (1H, dd,』14.0, 9.1Hz), 2.42 (3H, s), 1.72-1.55 (10H,
m), 1.25 (3H， t, ji 7.1Hz). m/ (ES+, 70V) 486.1 (MH+). 实施例30
(2S) —2— [ (3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨基]一3— {4— [ (3— 甲基[2, 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例29化合物(300mg， 0. 62mmo1),得到标题化合物(237mg, 0. 52mmo1， 84%),为细白色固体。
SH (DMSO d6, 360K) 9.62 (1H, s)， 8.72 (1 H, d, J 5.7Hz), 7.82 (1 H, d, J 6.3Hz)， 7.73 (1 H, d, J 5.5Hz), 7.35 (2H, d, J 8.7Hz), 7.25 (2H, d, J 8.7Hz), 4.39 (1H, s), 4.12 (1H, dd， J 8.7,
13.2Hz), 3.34-3.12 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.72-1.53 (10H, m). (ES+,
70V) 458.0 (MH+).
实施例31
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基苯基)丙酸乙酯
在0X:下，利用溴(l.l eq， 170mg)的THF (5ml)溶液逐滴处理含 实施例27化合物(500mg， 0. 97mmol)和三乙胺(2 eq， 270 pl)的THF (10ml)溶液。20分钟后，允许反应温热至室温，然后利用Et0Ac (100ml) 稀释。利用饱和NaHC03水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤粗反应混合物， 干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02; Et0Ac)残留泡沫，得 到标题化合物(511mg， 0. 86mmo1， 95%),为白色粉末。
SH (CDCl3， 300K) 8.48 (2H, s), 8.05 (1H, s br)' 7.52 (2H, d J 8.4Hz), 7.04 (2H, d J 8.5Hz), 5.81 (1H, d br， J 8.3Hz), 4.98-4.91 (1H, m), 4.21 (2H, q， J 7.1 Hz)， 3.21 (2H, d jl 5,3Hz), 1.70-1.66 (4H, m), 1.53-1.44 (4H, m)， 1.28 (3H, t J 7,1Hz), 1.20-1.16 (2H, m). m/Z (ES+, 70V) 597.9 和595.0 (MH+).实施例32
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一(4一[D，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例31化合物(511mg， 0. 86mmo1)，得到标题化合物(421mg， 0. 74mmo1， 87%),为白色粉末。
SH (DMSO d6,
390K) 10.34 (1H, s), 8.67 (2H， s)， 7.53 (2H, s br), 7.26 (2H, d J 8.26Hz)' 4.67 (1H, m), 3.26-3.22 (1H, m), 3.13-3.08 (1H, m)， 1.67-1.21 (10H, m). 5C (DMSO墨d6, 300K) 23.86, 25.30, 30.75, 37.79, 57.98, 61,94, 67.02, 119.73, 128.47, 130.38, 133.46, 136.86, 142,85， 148.10, 160.11, 171.80, 173.96, 186.93.她(ES+， 70V) 569.9和567.9 (MH+).
实施例33
(2S)—2—[(2—溴一4，4一二曱基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]一3一 {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，将溴(l.l eq， 0. 32ml)滴加到实施例5化合物(2. 7g， 5. 67mmol)THF (25ml)的搅拌溶液中。25分钟后,利用EtOAc (100ml) 稀释反应，利用饱和NaHC03水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤粗反应混 合物，干燥(MgS04),过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac)残留泡 沫，得到标题化合物(2. 51g， 4.53mmo1， 76%).，为浅黄色粉末。
SH
(CDCl3, 300K) 8.46 (2H, s), 8.17 (1H， s br), 7.51 (2H, d』8.4Hz)， 7.04 (2H， d J 8.4Hz), 6.05 (1H, d br, J 8.4Hz), 4.98-4.92 (1H, m)., 4.22 (2H' q, J 7,1Hz), 3.21 (2H, d』5.4Hz), 1.28 (3H, t J 7.1Hz), 1.14 (3H, s)， 1.13 (3H,
s). m/; (ES+, 70V) 555.8和557.9 (MH+). 实施例34
(2S)—2—[(2—溴一4，4一二曱基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基〗一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例33化合物(198mg， 0. 36mmo1),得到标题化合物(142mg， 0. 27mmo1， 75%)，为白色粉末。SH (DMSO-d6, 390K) 10.46 (1H, s), 8.74 (2H, s), 7.63 (2H, d J 5.74Hz), 7.35 (2H, d J 8.26Hz), 4.80 (1H, s br), 3.32 (1H, ddJ5.14, 14.2Hz)， 3.14 (1H， ddj!8.9Hz 14.2Hz), 1.18 (3H,
s), 1.15 (3H, s). (ES+, 70V) 527.9和529.8 (MH+). 实施例35
(2S) —2— [ (3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨基]一3— {4— [ (2， 7) 萘咬一1—基氧基]苯基}丙酸乙酯
在室温下搅拌中间体13的乙基酯(S65mg， 1.68mmol)和1 —酮 基一3一羟基螺[3， 5]—壬一2—烯(280mg， 1. 84mmo1)的DCM (20ml)溶 液24小时。真空浓缩并色谱纯化(Si02， EtOAc)，得到标题化合物(730mg， 1.55mmo1， 92%),为浅黄色粉末。
5H (CDCl3, 300K) 9.82 (1H, s), 8.82 (1H, d ji 5.7Hz>, 8.14 (1H, d』5.9Hz), 7.64 (1H, d J5.8Hz), 7.25-7.17 (6H' m), 5.77 (1 H, d』7.6Hz), 4.60 (1 H, s), 4.25 (2H， q J 7.1 Hz), 3.30 (1 H, dd』 5.5Hz 13.9Hz), 3.18 (1H, dd J 5.5Hz 13.9Hz)， 1.84-1.53 (10H, m)， 1.35
(3H, t J 7.1 Hz). m/Z (ES+, 70V) 472.1 (MH+). 实施例36
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一1—烯一l一基)氨 基]—3— {4— (2， 7)萘啶一l一基氣基]苯基}丙酸乙酯
在01C下，利用溴的DCM (2% v/v， 2. lml， 1.2 eq)溶液逐滴处理 实施例35化合物(300mg， 0. 637mmol)和三乙胺(1. 2 eq， 100jul)的搅 拌溶液。12小时后，利用DCM (50ml)稀释反应，接着利用饱和NaHC03 水溶液洗涤，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩。利用二异丙基醚研磨残 留的泡沫状物，收集所得固体并真空干燥，得到标题化合物(325mg， 0. 59mmo1， 95%),为浅黄色粉末。SH (CDCl3, 300K) 9.83 (1H, s), 8.78 (1H, d ^ 5.8Hz), 8.16 (1H, dJ5.8Hz), 7.69 (1H, d， J 5.7Hz)， 7.32 (1H, d, J 5.8Hz), 7.27 (4H, s)' 5.87 (1H, d, J 8.4Hz), 5.10-5.03 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7.1Hz), 3.38-3.32 (2H' m), 1.85-1.69 (4H, m), 1.67-1.50 (6H, m)， 1.36 (3H, t, J 7.1 Hz), m/2 (ES+, 70V) 552.0 (MH+).
实施例37
(2S)—2—[(2—溴一3—氣代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (2， 7)萘咬一l一基氧基]苯基)丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例36化合物(220mg， 0. 40mmo1)，得到标题化合物(125mg， 0. 24mmo1， 60%)，为白色粉末。
SH (DMS0-d6, 300K) 9.27 (1H, s), 8.88 (1H, d J 9.4Hz), 8.83 (1H, d J 5.4Hz), 8.12 (1H, d』5.8Hz), 7.90 (1H, d J 5.7Hz), 7.55 (1H, d J 5.8Hz), 7.38 (2H, d J 8.4Hz)' 7.27 (2H, d J 8.4Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 3.08-3.03 (2H, m), 1.80-1.37 (8H, m)， 1.19-1.12 (2H, m). m/; (ES+, 70V) 523.9 (MH+).
实施例38
(2S)—2—[(3—氣代一7—氧杂螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由7—氧杂螺[3. 5]壬烷一1， 3—二 酮(1.2g， 7. 8mmol)和中间体27的游离胺(2. 67g， 7. Ommol)制得标题 化合物(3. 31g， 6. 38mmo1， 91%)。
SH (CDCl3, 300K) 8.61 (1H, s), 8.33 (2H, s), 7.41 (2H, d诖5Hz), 6.94 (2H, d J 8.5Hz), 6.30 (1H, s br), 4.35 (1H, s), 4.11 (2H, q』7.1 Hz) 和(1H, m不可见)，5.72 (4H， m), 3.07 (1H, dd J 14.0, 5.0Hz), 2.94 (1H, ddj 14.0, 6.6Hz), 1.75-1.66 (2H, m), 155-1,48 (2H, m), 1.17 (3H, t J
7.1Hz). (ES+, 70V) 517.9 (MH+). 实施例39
(2S)一2—[ (2—溴一3—氧代一7—氧杂螺[3. 5]壬—l一烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯在0t:下，利用溴(560mg， 3.1mmol)的THF (2ml)溶液逐滴处理实 施例38化合物(1. 64g， 3. 17mmol)和三乙胺(0. 69g， 970 ^1， 6. 8mmo1) 的THF (15ml)溶液。1小时后，过滤分离所得沉淀，利用冷EtOAc洗 涤数次，干燥得到标题化合物(1.53g， 2.56mmo1， 81%),为白色粉末。
5H (DMSO d6, 300K) 10.90 (1H, s), 9.07 (1H， d j1 9.0Hz), 8.81 (2H, s), 7.60 (2H, d J 8.4Hz), 7.28 (2H, d J 8.4Hz), 4.85-4.80 (1H, m)， 4.21 (2H, q J 7.1Hz), 3.81-3.76 (2H, m>, 3.63-3.58 (2H, m), 3.23 (1H, dd』13.8, 4.8Hz), 3.05 (1H, dd J 13.8, 9.4Hz)， 2.07-1.94 (2H， m), 1.52-1.49 (1H, m), 1.34-1,31 (1H, m), 1,24 (3H, t J 7.1Hz).
(ES+, 70V) 597.9和599.9 (MH+). 实施例40
(2S)—2—[ (2—溴—3—氧代一7—氧杂螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例39化合物(575mg， 0. 96mmo1),得到标题化合物(283mg， 0. 50mmo1， 52%),为白色粉末。
SH (DMSO d6,390K) 10.88 (1H, s), 8.98 (1H， d J 9.2Hz)， 8.81 (2H, s), 7.59 (2H, d』8.5Hz), 7.27 (2H, d J 8.5Hz), 4,78-4.72 (1H, m), 3.82-3.75 (2H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 3.24 (1H, dd J 13.9, 4.5Hz), 3.01 (1H, dd J 13.8, 9.5Hz), 2.08-1.93 (2H, m), 1.52-1.48 (1H， m), 1.30-1.26 (1H， m). m/2 (ES+, 70V) 569.9和571.9 (MH+).
实施例41
(2S)一2—((3—氣代螺[3. 5]壬—l一烯一l一基)氨基}一3一(2， 6—二 甲氧基[l， F —联苯]—4一基)丙酸曱酯
在室温下，向(2S)—2—氨基一3—(2，6—二甲氧基[1，1'—联 苯一4一基)丙酸甲酯(0. 80g， 2. 5mmol)的DCM (10ml)溶液中加入1 — 酮基—3一羟基螺[3， 5]—壬一2—烯(0. 38g， 2. 5mmo1)，搅拌混合物48 小时。真空除去挥发性物质，柱色谱纯化(Si02, Et0Ac)残留物，得到 标题化合物(1.05g， 92%),为白色固体。SH (CDCl3): 7.32-7.26 (3H' m)'
7.12 (2H, d,』8.2Hz), 6.92 (2H, d, J 8.3Hz), 5.90 (1 H, br d, J 8.2Hz), 4.60 (1H, s)' 4.33 (1H, br), 3.86 (3H,s), 3.73 (6H, s), 3.30 (1H， dd, J 13.9,
5.3Hz), 3.13 (1H, dd, J 13.9, 6.3Hz), 1.82-1.33 (10H, m). (ES+, 70V) 450.1 ,+).
实施例42
(2S)一2—((3—氣代螺[3. 5]壬一1一烯—l一基)氨基}—3—(2， 6—二 甲氣基[1. r —联苯]一4一基)丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例41化合物(0.40g，
0. 9mmo1)，得到标题化合物(0. 19g， 45%),为白色固体。
SH (DMSO d6) 8.25 (1H, d, J 8.6Hz), 7.29-7.19 (3H, m), 7.07 (2H, d，』7.9Hz)， 6.70 (2H， d, J 8,4Hz)， 4.32 (1H, s), 4.11 (1H, br), 3.61 (6H， s), 3.18 (1H， dd, J 13.7, 4.7Hz), 2.93 (1H, dd, J 13.7 9.9Hz), 1.67-1.16 (諷m). m/2 (ES+, 70V) 436.1 (MH+).
实施例43
(2S)一2—((2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一1_烯一l一基)氨 基} —3— (2， 6—二甲氧基[1 ， r —联苯]一4一基)丙酸甲酯
向实施例41化合物(O. 42g， 0. 93mmo1)和三乙胺(0. 14ml，
1. 03mmo1)的THF (10ml)冷却溶液(0 ~ 5匸)中加入溴(O. 16g， 1. Ommol) 的DCM (lml)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，将其分配在Et0Ac (100ml)和硫酸氬钠(100ml， 5% aq.)之间。分离有机物，利用水(50ml)、 盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2S00，过滤并真空浓缩，得到浅黄色粗产物。 柱色谱纯化(Si02， 1:1 Et0Ac:己烷)，得到标题化合物(0.45g， 92%), 为白色泡沫状物。
SH (CDCl3) 7.32-7.26 (3H, m),
7.13 (2H, d, J 8.1Hz), 6.66 (2H, d, J 8.4Hz), 5.80 (1H, br d, J 8.6Hz), 5.15-5.08 (1H, m〉， 3.87 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.35 (1H, d, J 10.0Hz), 3.31 (1H,
d,J4.9Hz)' 1.80-1.33 (10H, m). m4(ES+, 70V) 529.0和530.0 (MH+).实施例44
(2S)—2—((2—溴一3_氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基} _3— (2， 6—二甲氧基[1 ， 1' 一联苯]一4一基)丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例43化合物(O. 36g， 0. 7mmo1)，得到标题化合物(0. 23g， 58%),为白色固体。
SH (DMSO d6) 8.83 (1H, d,』9.4Hz), 7.28 (1H, d, J 8.4Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 7.10 (2H, d， " 8.1Hz), 6.70 (2H, d, d 8.4Hz)' 4.83-4.77 (1H, br), 3.61 (6H, s)， 3.25 (1H, dd,』13.8, 9.8Hz), 2.95
(1H, dd, J 13.8, 10.3Hz), 1.78-1.35 (10H, m). m/2 (ES+, 70V) 516.0和 517.0 (MH+).
实施例45
(2S)一2—[(3—氧代螺[3.6]癸一l一烯一1—基)氨 基]一3— {4一[ (3, 5—二氯一异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体31 (400mg， 2.4mmol)和 中间体27的游离胺(920mg， 2. 4mmo1)制得标题化合物(1. lg， 20. 7,ol， 86%)。
5H
(CDCl3, 300K) 8,57 (2H, s)， 8.28 (1H, s)， 7.61 (2H, d J 8.5Hz), 7.14 (2H， d J 8.5Hz), 5.76 (1H， d』7.5Hz), 4.33-4.23 (3H, m)， 3.25 (1H, dd ^ 5.3, 14.0Hz), 3,12 (1H, dd』5.7, 13.9Hz), 1.95-1.89 (2H， m), 1.79-1.70 (4H, m), 1.71-1,50 (6H, m), 1.36 (3H, t J 7.1 Hz), (ES+, 70V) 530.0 (MH+).
实施例46
(2S)—2—[(3—氧代螺[3,6]癸一l一烯一1_基)氨 基]3— {4— [ (3， 5 — 二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例45化合物(257mg， 0. 57mmo1),得到标题化合物(257mg， 0. 51mmo1， 89%),为白色粉末。SH ( DMSO d6, 390K) 10.83 (1H, s), 8.84 (2H, s), 7.39 (2H, d J 8.5Hz), 7.29 (2H' d J 8.5Hz), 4.30 (1H, s)， 4.12-3.98 (1H, m)， 3.15 (1H, dd J 13.9, 5.2Hz), 2.97 (1H, dd J 13.8,
9.5Hz), 1.85-1.78 (1H, m), 1.77-1.38 (11H, m). ￡Q/2 (ES+, 70V) 502.0
(MH+),
实施例47
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 6]癸一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在0X:下，利用溴(330mg， 2. lmmol)的THF (2ml)溶液逐滴处理实 施例45化合物(988mg， 1. 87mmo1)和三乙胺(520 p 1， 3. 7mmo1)的THF (20ml)溶液。l小时后，利用EtOAc (50ml)、饱和水合Na线(15ml) 和饱和水合氯化纳(15ml)稀释粗反应混合物，利用Et0Ac (3x20ml) 萃取粗产物，色谱纯化(Si02， 1:1 Et0Ac:己烷)粗残留物，得到标题 化合物(965mg， 1.58mmo1， 85%),为白色粉末。
5H (CDCl3, 300K) 8.61 (2H, s), 8.45 (1H, d， J3.1Hz), 7.63 (2H， d, J 8.2Hz), 7.15 (2H, d, J 8,2Hz), 5.91 (1H' d, J 8.1Hz), 5.05-5.00 (1H, m)， 4.30 (2H, q, J 7.1Hz), 3.30 (2H, d, J 5.4Hz), 1.98-1.90 (2H, m), 1.89-1.60 (10H, m), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz). (ES+, 70V) 609.9和611.9(MH+).
实施例48
(2S)一2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 6]癸一l一烯一l一基)氨 基]—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例47化合物(560mg， 0. 92mmo1),得到标题化合物(412mg， 0. 71mmo1， 77%),为白色粉末。
SH (DMSO d6, 380K) 10.40 (1H, s), 8.67 (2H， s), 7.55 (2H, d, J 8.5Hz), 7.26 (2H， d, J 8.5Hz), 4.52 (1H, brs), 3.22 (1H, dd,"", 5.3Hz), 3." (1H, dd, d 13.9, 8,0Hz)' 1.82-
1.29 (12H, m).m/"ES+,70V) 589.1和583.9 (MH+). 实施例49(2S) —2— {[4， 4一二甲基一2— (苯基锡烷基)一3—氧代一1一环丁烯基] 氨基} 3—(4一[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸乙酯
在室温下，利用苯基锡烷基氯(283mg， 1. 48mmol)溶液逐滴处理实 施例5化合物(630mg， 1.41mmol)的THF (15ml)的搅拌溶液。10分钟 后，利用EtOAc (30ml)、饱和水合NaHC03溶液(50ml)和盐水(50ml)稀 释粗反应混合物。利用Et0Ac (3x50ml)萃取混合物，干燥(MgS04)合 并的萃取液并真空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac)所得浆状物，得到标 题化合物(812mg， 1.29mmo1, 91%),为白色粉末。
SH
(CDCI3, 300K) 8.58 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.53 (2H， d, J 8.3Hz), 7.35-7.11 (5H, m), 7.04 (2H, d, J 8.3Hz), 6.11 (1H, d， J 8.5Hz)， 5.28-5.25 (1H, m)， 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 3,17 (2H, m), 1.31 (6H, s)， 1,28 (3H, t, J7.1Hz). (ES+ 70V) 631.9 (MH+).
实施例50
(2S)—2— {[4， 4—二甲基一2— (苯基锡烷基)一3—氧代一l一环丁烯基] 氨基} 一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例49化合物(600mg， 0, 95mmo1)，得到标题化合物(503mg， 0. 83mmo1， 87%)，为白色粉末。
5H (DMSO d6， 300K) 10.86 (1H, s), 9.11 (1H, d,』8.9Hz>, 8.81 (2H, s), 7.50 (2H' d, J 8.2Hz), 7.21 (2H, d， J 8.2Hz), 4.96-4.92 (1H, br s), 3.13 (1H, dd, J 13.8, 4.5Hz), 2,94 (1H, dd, J 13.6, 8.7Hz), 1.22 (3H, s), 1,14 (3H, s). m/g (ES+, 70V) 603.9 (MH+).
实施例51
(2S)—2—[ (3—氧代一7—乙酰基一7—氮杂螺[3. 5]壬—l一烯一l一基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体33 (150mg， 0. 77mmo1) 和中间体27的游离胺(150mg， 0. 39mmol)制得标题化合物(143mg， 0. 26mmo1， 67%)。(DMSO d6, 300K) 10.89 (1H, s), 8.89 (2H, s), 8.55-8.48 (1H' m), 7.58 (2H, d, J 7.9Hz), 7,25 (2H, d, J 7.9Hz)， 4.47 (1H, s), 4.29-4.23 (1H, m)， 4.16 (2H, q, J 7.1 Hz)， 3.76-3.72 (1H, m), 3.15 (1H， dd, J 13.8, 5.2Hz), 3.01-2.89 (2H， m), 2.00 (3H, s), 1.90-1.37 (6H, m), 1.21 (3H q J 7.1Hz).
(ES+,70V) 559.0 (MH+). 实施例52
(2S)—2—[ (3—氧代一7—乙跣基一7—氮杂螺[3. 5]壬—l一烯一l一基) 氨基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例51化合物(200mg， 0. 35迈mo1)，得到标题化合物(91mg， 0. 16mmo1， 46%)，为白色粉末。
5H (CD3OD， 300K) 8.90 (2H' s), 7.60 (2H, d, J 8.2Hz), 7.30 (2H,』8.2Hz), 4.49 (1H, s), 4.33-4.27 (2H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.57-3.45 (1H, m)， 3.37-3.31 (1H, m), 3.20-3." (1H, m), 3.05-2.99 (1H， m), 2,11 (3H, s)' 1.97-1.52 (4H, m). (ES+, 70V)
531.0 (MH+). 实施例5 3
(2S)一2—[(7—甲氣基一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例11的方法，由中间体35 (500mg， 2.77mmol) 和中间体27的游离胺(980mg， 2. 6mmol)制得标题化合物(1. 23g， 2.25mmol， 87%)，为不可分的1: 1异构体混合物。
SH (CDCl3, 300K, 2异构体)9.12/8.99 (1H, s), 8.51/8.50 (2H, s)， 7.59/7.56 (2H, d, J 8.5Hz), 7.08 (2H' d, J 8.5Hz), 6.21/5.98 (1H, d,』7.9Hz/7.6Hz), 4.46/4.43 (1H, s), 4.29/4.10 (3H' m), 3.13-3.08 (1H， m), 3.39 (1H, m), 3.30/3.29 (3H, s), 3,23-3.18 (1H, m), 3.13-3.08 (1H, m)， 1.97-1.58 (8H, m), 1.35-1.34 (3H, t, ^ 7.1Hz). m/2
(ES+ 70V) 546.0 (MH+).实施例54
(2S)—2—[(7—曱氧基一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例53化合物(950mg， 1.7mmo1)，得到白色粉末标题化合物(812mg， 1. 57mmo1， 92%),为大 约1: 1异构体混合物。
SH (DMSO d6,300K) 10.57 (1H, s), 8.73 (2H' s), 7.93 (1H, br s), 7.56 (2H, d, J 8.2Hz)， 7.29-7.21 (2H, m), 4.37 (1H, s), 4.08-4.04 (1H, m)， 3.34 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.21-3.02 (2H， m), 1,92-1.34 (8H, m), (ES+, 70V) 518.0 (MH+).
实施例55
(2S)—2—[(2—溴一7—曱氧基一3—氣代螺[3. 5]壬一1一烯一1一基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
才艮据实施例47的方法，由实施例53化合物(l. 0g， 1.83mmol)和 溴(322mg， 2. Ommol)制得标题化合物(778mg， 1. 24mmo1， 70%),为粉 状物。[在此阶段，通过色谱纯化(Si02; l:lEt0Ac:己烷至100% Et0Ac) 分离异构体。]
5H (CDCl3, 300K,快速洗脱异构体) 10.65 (1H, s), 10.74 (1H， d， J 9.2Hz), 8.58 (2H， s)， 7.36 (2H, d, J 8.6Hz), 7.06 (2H, d' J 8.6Hz) 4.54-4.48 (1H, m>, 3.18 (1H, m), 3.03-2.98 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J 13,9' 10.0Hz), 1.18-1.65 (2H， m), 1.61-1.44 (4H, m), 1.18-1.15 (1H, m), 0.92 (1H, m). (ES+, 70V) 625.9 (MH+).
实施例56
(2S)—2—[ (2—溴一7—甲氧基一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例55化合物(650mg， 1.04mmo1)，得到标题化合物(512mg， 0. 86mmo1， 83%),为白色粉末。SH (DMSO d6, 300K) 10,86 (1H, s), 9.11 (1H, d， J 8.9Hz), 8.81 (2H, s), 7.50 (2H, d, i 8.2Hz), 7.21 (2H, d, J 8.2Hz), 4.96-4.92 (1H, br s)， 3,13 (1H, dd,丄13.8, 4.5Hz), 2.94
(1H, dd, J 13.6, 8.7Hz)， 1.22 (3H, s), 1.14 (3H, s). (ES+, 70V) 597,9 (MH+).
实施例57
(2S)—2—[(2—溴一3—氣代螺[3. 5]壬一1—烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3—曱基[2. 7]萘咬一l一基)氧基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，向实施例29化合物(O. 54g， l.lmmol)的THF (10ml) 溶液中加入三乙胺(0. 2ml， 1. 4mmo1)和溴(224mg， 1. 4mmo1)的DCM (lml)溶液。混合物搅拌过夜，然后将其分配在EtOAc (50ml)和水(50ml) 之间。分离有机物，利用次硫酸钠(2x50ml， 5%aq.)、水(50ml)、盐 水(50ml)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空浓缩。将粗产物进行柱色谱 纯化(Si02， Et0Ac)，得到标题化合物(O. 46g， 73%),为白色固体。
5H (CDCl3) 9.75 (1H' s), 8.69 (2H' d， J 5.9Hz), 7.64 (2H, d, J 6.0Hz), 7.25 (2H, d, J 8.2Hz), 7.20 (2H' d, J 8.2Hz), 5.89 (1H, d，』 8.3Hz)， 5.06 (1H, dt, J 5.4, 8.2Hz)， 4.30 (2H， q, J 7.1Hz), 3.35 (2H, m),
2.50 (3H,s), 1.84-1.33 (10H, m). (ES+， 70V) 566.1和567.1 (MH+). 实施例58
(2S)—2—{(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基} 一3一 {4 — [ (3—曱基[2. 7]萘啶一l一基)氧基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，水解实施例57化合物(0.32g， 0. 6mmo1)，得到标题化合物(0. 20g， 66%),为白色固体。
SH (DMSO d6》9.61 (1H， s), 8.88 (1H, d, ^ 9.5Hz), 8.72 (1H, d, J 5.7Hz), 7.74 (1H, d, J 5.8Hz), 7.35 (3H, c), 7.24 (2H, d, J 8.6Hz)， 4.77 (1H, m), 3.18 (1H， dd，』13.7, 4.70Hz), 3.01 (1H, dd,』 13.7， 10.4Hz), 2.49 (3H, s), 1.78-1.12 (10H' m). (ES+, 70V) 537.1和 538.1 (MH+).实施例59
(2 S) —2— {[ 2 —苯基硫烷基)一4 ， 4_二甲基一3—氧代一1一环丁烯基] 氨基} 一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用含苯基亚磺酰氯(122mg， 0. 84mmol)的THF (2ml) 溶液逐滴处理实施例5化合物(340mg， 0. 76mmol)的THF (25ml)溶液。 IO分钟后，将反应混合物注入到EtOAc (150ml)和饱和NaHC03水溶液 (50ml)的混合物中。萃取有机层，利用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgS04)， 过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02， 10(T/Ut0Ac)得到标题化合物(346mg， 0. 59mmo1， 78%),为白色粉末。
5H
(CDCl3) 8.45 (2H, s), 8.05 (1H,, s)' 7.43 (1H, d, J 8.4Hz), 7.15 (2H, d, J 8.4Hz)' 7.11-7.04 (5H, m), 6.25 (1H, d，』8.5Hz)， 5.10-5.05 (1H， m), 4.09 (2H, q, iJ[7.1Hz), 3.11-3.06 (2H， m), 1.18 (3H, s)， 1.15 (3H， s), 1.13 (3H, t，
7.1Hz), (ES+, 70V) 584.0 (MH+). 实施例60
(2S) —2— {[2—(苯基硫烷基)一4, 4一二曱基一3—氧代一1—环丁烯 基〗 一氨基} 一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，用氢氧化锂(60mg， 1.4mmol)水解乙基 酯(340mg， 0. 58mmo1)，得到标题化合物(296mg， 0. 53mmo1， 90%),为 白色粉末。
5H (DMSO d6,
390K) 10.30 (1H, br s), 8.68 (2H， s)， 7.45 (2H' br s), 7.26-7.22 (2H, m), 7.15-7.08 (7H, m), 4.75-4.66 (1H, m), 3.17 (1H' dd， J 14.0, 5.3Hz)， 3.04
(1H, dd』14.0, 7.7Hz), 1.19 (3H, s), 1,16 (3H, s). (ES+, 70V) 556.0,
557.9 (MH+).
实施例61
(2S)一2—[(2—氯一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用N—氯琥珀酰亚胺(100mg， 0. 75mmol)逐滴处理实施例27化合物(366mg， 0. 71mmol)的THF (25ml)溶液。30分钟后， 将反应混合物注入到EtOAc (150ml)和饱和NaHC03水溶液(50ml)的混 合物中。萃取有机层，利用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgS0j，过滤并真 空浓缩。色谱纯化(Si02; 70% EtOAc:己烷)得到标題化合物(312mg， 0. 56mmo1， 80%),为白色粉末。
5H (CDCl3) 8.50 (2H, S), 7.73 (1H, s), 7.53 (1H, d，』8.4Hz), 7.04 (2H, d， J 8.4Hz), 5,73 (1H, d,』8.0Hz), 4.88-4.81 (1H， m), 4.21 (2H, q，^7.1Hz), 3.21-3.16 (2H， m)， 1.79-1.65 (4H，
m), 1.51-1.36 (6H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz>. (ES+,70V) 550.0 (MH+). 实施例62
(2S)—2—[(2—氯一3—氣代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例2类似的方法，用氢氧化锂(60mg， 1.4mmol)水解实施 例61化合物(300mg， 0. 54mmo1),得到标题化合物。
SH (DMSO d6，390K) 10.44 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 8.05-7.85 (1H, s br), 7.54 (2H， d, J 7.8Hz), 7.25 (2H， d, J 7.8Hz), 4.60-4.49 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 14.0, 5.3Hz), 3.04 (1H, dd， J 14.0, 5.1Hz), 1.80-1.21 (戰m). (ES+, 70V) 521.9, 525.9 (MH+).
实施例63
(2S)—2—[(2—碘一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，向实施例27化合物(l. 0g， 1.9mmol)的THF (10ml)搅 拌溶液中一次加入N—缺琥珀酰亚胺(460mg， 2. Ommol)。 5分钟后，真 空浓缩混合物，利用乙醚(10ml)和水(10ml)的混合物研磨残留物，烘 箱干燥，得到标题化合物(802mg， 66%),为黄色固体。
1145H (DMSO cj6) 8.90 (1H, d, J 9-1Hz), 8.78 (2H， s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5Hz), 4.91 (1H, m), 4.20 (2H, q, J7.1Hz), 3.30-3.00 (2H, m), 1.80-1.24 (10H, m), 1.21
(3H, t, J 7.1Hz). (ES+, 70V) 642.0 (MH+). 实施例64
(2S)一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (3—氧代一2— 吡咬一3一基一螺[3. 5]壬—1—烯一l一基氨基)丙酸乙酯
在氮气气氛下，将于DMF (10ml)中的实施例63化合物(1. 0g， 1.6mmol)、 10%fe/C (15mg)、三苯基膦(100mg， 0. 32mmo1)、碘化铜(1) (30mg， 0. 16mmo1)、 3 —吡啶基三丁基锡烷(560 p 1， 1.7mmol)的混合 物加热至100t:2小时。真空蒸发除去溶剂，柱色谱纯化(Si02; 666: 333: 1 Et0Ac:己烷三乙胺)残留物，得到标题化合物(378mg，
41%)，为黄色油状物。
5H (DMSO d6) 8.76 (2H, s)， 8.60 (1H, m), 8,30 (2H, br. s), 7.94 (1H, d， J 8.0Hz), 7.54 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.10 (1H, d, J 8.4Hz), 4.34 (1H, m), 4.24 (2H, q, jJ5.3Hz), 3.25-2.95 (2H， m), 1.86-1.40 (10H' m), 1.26 (3H, t, J 5.3Hz). (ES+, 70V) 593.0 (MH+).
实施例65
(2S) —3— {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (3—氧代一2— 吡啶一3—基一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
根据类似于实施例2的方法，水解实施例64化合物，得到标题化 合物(76%)，为黄色固体。
5H
(DMSO d6, 400K) 10.28 (1H, s), 8.66 (2H, s), 8.59 (1H, s)， 8.34 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.69 (1H, m)， 7.51 (2H' m)， 7.24 (4H, m), 4.28 (1H, m)， 3.25-3.07 (2H, m), 1.90-1.50 (10H, m). (ES+, 70V) 565.0 (MH+).
实施例66
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯一吡啶一4一羰基)氨基]苯基} 一2— (2— 碘一4， 4—二甲基一3—氧代一环丁一l一烯基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例63化合物的方法，由实施例5化合物制得标题 化合物(72%)，为白色固体。
8H (DMSO cj6) 9.17 (1H, d, J 9.1Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.29 (2H， d， J 8.5Hz), 4.94 (1H， m), 4,20 (2H, q， J 7.1 Hz)， 3.25-3.00 (2H, m)， 1.23 (3H, t,』7.1Hz), 1.12 (3H, s)， 1.03 (3H, s). (ES+, 70V) 601.8 (MH+).
实施例67
(2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯一吡啶一4一羰基)氨基]苯基} 一2— (4， 4一 二曱基一3一氧代—2—吡啶一3—基一环丁一1—烯基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例64化合物的方法，由实施例66化合物制得标题 化合物(41%)，为白色固体。
5H (CDCI3) 8.85 (1H, m), 8.57 (1H, m), 8.34 (3H, m), 7.92 (2H, m), 7.73 (2H， m), 7.28 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4.15 (2H, q, J 7.1Hz), 3.32-3.09 (2H, m), 1.71 (3H, s)， 1.33 (3H， s), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz). jq^ (ES+, 70V) 553.0 (MH+).
实施例68
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯一吡啶一4一羰基)氨基]苯基} —2— (4， 4一 二甲基一3—氧代一2—吡啶一3—基一环丁一1—烯基氨基)丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例67化合物，得到标题化 合物(43%)，为白色固体。
SH
(DMSO d6, 400K) 10.28 (1H, br. s)' 8.66 (3H， m), 8.33 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.75 (1H， m), 7.52 (2H, m), 7.27 (3H, m), 4.25 (1H, m), 3.26 (1H, m),
3.14 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.06 (3H, s). (ES+, 70V) 524.9 (MH+). 实施例69
(2S)—2—[(2—碘一3—氧代螺[3, 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸利用类似于实施例2的方法，水解实施例63化合物，得到标题化 合物(98%)，为白色固体。
SH
(DMSO d6) 10.87 (1H, s), 8.84 (1H, d，』9.3Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, g, J 8.5Hz), 7.27 (2H，J 8.5Hz), 4.87 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.02 (1H, m)，
1.70-1.25 (10H, m). (ES+' 70V) 613.8 (MH+). 实施例70
(2S) —3— {4一[ (3， 5_二氯一吡啶一4一羰基)氨基]苯基}一2— (2— 碘一4， 4一二曱基一3—氧代一环丁一l一烯基氨基)丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例66化合物，得到标题化 合物(95%),为白色固体。
SH
(DMSO d6) 10.87 (1H, s), 9.08 (1H, d， J 9.3Hz), 8.78 (2H， s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz)， 7.26 (2H, d, J 8.5Hz), 4.88 (1H， m), 3.25 (1H' m), 3.04 (1H, m), 1.12 (3H, s), 1.01 (3H, s). m/ (ES+, 70V) 573.8 (MH+).
实施例71
(2S) 一3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)一2— [ (3— 氣代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨基]丙酸乙酯
向中间体43 (470mg， 1. 22mmo1)的DCM (10ml)的溶液中加入螺 [3. 5]壬烷一1， 3—二酮(187mg， 1.23mmo1)，搅拌18小时。在蒸发溶 剂后，色谱纯化(硅石，34WMeOH/DCM)粗产物，得到标题化合物(610mg， 96%),为白色泡沫。
6H NMR (d6 DMSO) 8.81 (2H, s), 8.70 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.35 (1H, m)， 4.13 (2H, m)， 3.23 (2H, m), 1.53 (8H, br), 1.37 (2H, br), 1.17 (3H, t).迈/2 (ES+, 70V) 517 (MH+).
实施例72
(2S)一2—[(2—溴一3—氣代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨基]一3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡咬一2—基)丙酸乙酯
在01C (冰-水浴)下，将NBS (169mg， 0. 94mmo1)的无水DCM (5ml) 溶液加入到实施例71化合物(490mg， 0. 94mmol)的DCM (10ml)搅拌溶 液中。30分钟后，真空蒸发溶剂，将残留物分配在Et20 (80ml)和饱和 碳酸氢钠(20ml)之间。分相，利用Bt20 (40ml)萃取水层。利用水(2x 10ml)、盐水(10ml)洗涤合并的有机物，干燥(Na2S0J并真空蒸发，色 谱纯化(硅石，50-80% Et20/己烷)残留物，得到标题化合物(501mg， 88%)，为无色玻璃状泡沫。
SH NMR (d6 DMSO) 11.17 (1H, s)， 8.83 (2H, s》，8.73 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7.34 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 4.20 (2H, q), 3.39-3.20 (2H， brm), 1.73 (1H， m), 1.57 (8H, br), 1.34 (1H, br), 1.22 (3H, t). (ES+, 70V) 596 (MH+).
实施例7 3
(2S)—2—[(2—溴_3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一(5—[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸乙酯盐 酸盐
将实施例72化合物(300mg， 0. 50mmol)溶解在Et0Ac (20ml)中， 在短时间内通入HC1气体。过滤收集所得白色沉淀，Et20洗涤，干燥 得到标题化合物(155mg， 48%),为白色粉末。
5H NMR (d6
DMSO) ".32(1H, s), 8.84 (2H, s), 8.81 (1H, s)， 8.13 (1H, d)， 7.43 (1H, d), 5.06 (1H, dd)， 4.19 (2H, q), 3.39 (1H， m), 3,28 (1H, m)， 1.74 (1H, m), 1.57 (8H, br), 1.35 (1H' br), 1.22 (3H, t). dq/2 (ES+, 70V) 631 (MH+).
实施例74
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3一{5—[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基}丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例72化合物，得到标题化 合物(200mg， 56%),为白色固体。5H NMR (cf DMSO) 11.16 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.73 (1H, s), 8.05 (1H， d), 7.35 (1H, d), 5,00 (1H, dd), 2.76 (2H， brm), 1.55 (8H, m), 1.27 (1H, br), 1.12 (1H, br). (ES+， 70V) 568 (MH+).
实施例75
(2S)—2—[(2—氯一3_氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸乙酯
将NCS (247mg， 1. 85mmo1)的无水THF (10ml)溶液加入到实施例 71 4t合物(800mg， 1.54mmol)的THF (10ml)和DCM (10ml)搅拌(冰-水浴冷却)溶液中。2小时后，真空蒸发溶剂，将残留物分配在Et20 (250ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)之间。分相，利用盐水(10ml)洗涤有机 层，干燥(Na2S04)并真空蒸发，色谱纯化(硅石，70-100% Et20/己烷) 残留物，得到标题化合物(620mg， 72%),为白色泡沫。
SH NMR (d6 DMSO) 8.96 (2H, s), 8.86 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 5.08 (1H, m), 4.32 (2H, q), 3.53-3.31 (2H, brm), 1.72 (9H， m), 1.50 (1H, br), 1.34 (3H, t》(ES+, 70V) 551 (MH+).
实施例76
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基〗一3一(5—[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸乙酯盐 酸盐
将实施例75化合物(269mg， 0. 48mmo1)溶解在Et0Ac (20ml)中， 在短时间内通入HC1气体。过滤收集所得白色沉淀，Et20洗涤，干燥 得到标题化合物(230mg， 80. 3%)。
SH NMR (d6 DMSO) ".21 (1H, s), 8.83 (2H， s), 8.75 (1H， s), 8.08 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.95 (1H, m), 4.20 (2H, q), 3.36 (1H, m), 3.26 (1H， m), 1,71 (1H, m), 1.57 (8H, br), 1.35 (1H, m), 1.21 (3H' t). m/2 (ES+, 70V) 587 (MH+).
实施例77(2S)一2—[(2—氯一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基〗一3一 {5— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例72化合物(250mg， 0. 45mmo1)，得到标题化合物(142mg， 60%),为白色粉末。
SH NMR (d6 DMSO) 11.19 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.74 (1H' s), 8.07 (1H, d), 7.35 (1H. d)' 4.90 (1H， m), 3.37 (1H, m), 3.19 (1H, m), 1.71-1.28 (10H, brm). m/2 (ES+, 70V) 523 (MH+).
实施例78
(2S)—3—(5—[(3，5— 二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2— 基} 一2一 {[ (2一 (曱基硫烷基)一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基)丙酸乙酯
将磺酰氯(49pL)滴加到二甲亚砜(74yL)的THF (5ml)搅拌冰浴冷 却溶液中。除去冰浴，搅拌溶液45分钟。将该溶液加入道实施例71 化合物(700mg， 1. 35mmol)的THF (10ml)和DCM (10ml)搅拌溶液中， 在室温下搅拌。以类似于实施例79的方法处理反应，得到标题化合物。 实施例79
(2S)—3—(5—[(3，5— 二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2— 基}一2一 {[ (2—(异丙基硫烷基)一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基) 氨基}丙酸乙酯
将磺酰氯(218juL)滴加到异丙基二硫化物(432 ML)的THF (10ml) 搅拌冰浴冷却溶液中。除去冰浴，静置混合物35分钟。将5ml该溶液 加入到实施例71化合物(700mg， 1. 35mmo1)的THF (10ml)和DCM (10ml) 搅拌溶液中，在室温下搅拌15分钟。除去溶剂，将残留物分配在Et20 (130ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)之间。分相，利用盐水(10ml)洗涤有机 层，干燥(Na2S04)并真空蒸发，色谱纯化(硅石，2-3% Et0H/DCM)残留 物，得到标题化合物，为白色泡沫。(ES+， 70V) 591 (MH+). 实施例80
(2S)—3—(5—[(3，5— 二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2— 基} 一2— {[ (4 ， 4一二曱基一3—氧代一1一环丁烯基)氨基}丙酸乙酯 向中间体43 (792mg， 2. 06mmo1)的DCM (15ml)和THF (5ml)溶液中加入2,2—二甲基一1,3—环丁烷二酮(O. 27g， 2. 41咖o1),搅拌24 小时。蒸发溶剂后，色谱纯化(Si02， 4-8% EtOH/DCM)粗产物，得到标 题化合物(926mg， 93%),为白色泡沫。
SH NMR (d6 DMSO),
8.78 (2H, s), 8.68 (1H, s), 8.53 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.33 (1H, m), 4." (2H, q), 3.38-3.10 (2H, m), 1.14 (3H, t)， 1.04 (3H, s)， 0.94 (3H, s). m/Z (ES+, 70V) 477 (MH+).
实施例81
(2S)—2—[(2—溴一4，4一二甲基—3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]—3_ {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶—2—基}丙酸乙酯
根据类似于实施例72的方法，由实施例80化合物(600mg， 1.25mmol)制得标题化合物(530mg， 75%)，为白色泡沫。
SH刚R (d6 DMSO) 9.20 (1H, s), 8.95 (2H, s), 8.87 (1H' s), 8.20 (1H, d), 7.51 (1H' d), 5.19 (1H, m), 4.32 (2H, q), 3.53-3.30 (2H, m), 1-34 (3H, t), 1.26 (3H, s)， 1.13 (3H, s). iq/z (ES+, 70V) 556 (MH+).
实施例82
(2S)—2—[(2—溴一4,4一 二曱基一3—氧代一l一环丁烯基)氨 基]一3一 {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]一2—吡啶基)丙酸乙酯盐 酸盐
将实施例81化合物溶解在Et0Ac (10ml)中，在短时间内通入HC1 气体。过滤收集所得白色沉淀，利用Et0Ac和Et20洗涤，干燥得到标 题化合物(252mg)，为白色粉末。
5H NMR (d6 DMSO) 11.30 (1H, s), 9.12 (1H, d), 8.81 (2H, s), 8.80 (1H， s), 8.10 (1H, d), 7.43 (1H, d)， 5.04 (1H, m), 4.18 (2H, q), 3.30 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.12 (3H, s), 1.00 (3H, s). m/2 (ES+, 70V) 592 (MH+).
实施例83
(2S)—2—[(2—溴一4，4一 二甲基一3—氧代一l一环丁烯基)氨基]一3— {5_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基}丙酸乙酯
利用类似于实施例2的方法，水解实施例81化合物(200mg， 3. 59mmo1)，得到标题化合物(110mg， 58%),为多孔固体。
5H NMR (d6 DMSO), 8.96 (1H, d),
8.81 (2H， s), 8.72 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.96 (1H, m), 3.35-3.15 (2H, m)， 1.11 (3H, s)， 0.96 (3H, s). (ES+, 70V) 528 (MH+).
实施例84
(2S)—2—[(2—氯一4，4一二曱基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]一3一 {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基)丙酸乙酯
在-10-10t:下,将NCS (294mg， 2. 20mmo1)的无水DCM (10ml)溶 液加入到实施例80 (869mg， 1. 82mmo1)的THF (10ml)溶液中，搅拌 1.5小时。30分钟后，真空蒸发溶剂，色谱纯化(Si02， 4-8%EtOH/DCM) 残留物，得到标题化合物(786mg， 84%),为亮黄色泡沫。
SH NMR (d6 DMSO) 11.18 (1H, s), 9.02 (1H. d)， 8.83 (2H, s), 8.75 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.37 (1H, d), 4.99 (1H, m), 4.20 (2H, q)， 3.40-3.21 (2H, m), 1.22 (3H, t), 1,13 (3H, s), 1.01 (3H, s). (ES+, 70V) 511 (MH+).
实施例85
(2S)—2—[(2—氯一4，4—二曱基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]—3— {5— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]他咬一2—基}丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例84化合物(560mg， 1. 09mmo1),得到标题化合物(370mg， 70%),为灰白色粉末。
SH NMR (d6 DMSO) 11.17 (1H, s), 9.94 (1H, d), 8.83 (2H， s), 8.75 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.91 (1H， m), 3,37-3.16 (2H, m)， 1.12 (3H, s), 0.97 (3H, s).迈/2 (ES+, 70V) 483 (MH+).
实施例86
(2S)一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— [2— (l一甲基一吡啶一3一基)一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨基]丙酸乙 酯硤化盐
向实施例64化合物(126mg， 0. 21mmol)的DMF (lml)搅拌溶液中加 入碘甲烷(14ml， 0. 23mmo1)。 18小时后，真空除去溶剂，得到标题化 合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。(ES+， 70V) 607. 0 (MH+)。
实施例87
(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— [2— (l一甲 基一哌啶一3一基)一3—氧代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨基]丙酸乙
将实施例86化合物(127mg， 0. 21mraol)溶解在EtOH (10ml)中，在 室温和1大气压氢气条件下，于二氧化铂(50mg)上氢化5天。真空蒸 发除去催化剂，得到标题化合物(129mg， 100%),为黄色油状物。
5H NMR (d6 DMSO) 10.48 (1H, br s)， 8.70 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.1 Hz)， 7.30 (2H, d' ^ 8.1 Hz)， 4.25 (1H, m), 4.22 (2H, q, ^ 4.0Hz), 3.23 (1H, m), 3.08 (1H, m), 1.70-1.50 (22H, m), 1.26 (3H, m). fn^ (ES+, 70V) 613.2 (MH+).
实施例88
(2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— [2— (l一甲 基一哌咬一3—基)一3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基氨基]丙酸
利用类似于实施例2的方法，水解实施例87化合物。通过一短柱 (RP-18-硅石；5%水合乙腈)纯化产物，得到标题化合物(52%)，为黄 色固体。
SH NMR (d6 DMSO) 10.47 (1H, br s), 8.70 (2H, s), 7.57 (2H, d' J 7.7Hz)， 7.27 (2H， d, J 7.7Hz), 4.13 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.70-1,30 (10H, m). (ES+, 70V) 585.1 (MH+).
实施例89
(2S) —2— [ (2—氯一3—氣代一7—氧杂一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基) 氨基]一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯在室温下，利用N—氯琥珀酰亚胺(226mg， 1. 69mmol)分批处理实 施例38化合物(800mg， 1. 54mmol)的THF (25ml)搅拌溶液。l小时后， 将粗反应分配在EtOAc (150ml)和盐水(100ml)之间。除去有机层，再 利用100ml盐水洗涤，干燥(MgSOO有机相，过滤并真空浓缩。色谱纯 化(Si。2， 50%EtOAc:己烷)，得到标题化合物(625mg， 1. 13mmo1， 67%),
为白色粉末。
5H (DMSO d6, 390K) 10.39 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 8.39 (1H' d' sl 8.8Hz), 7.57 (2H， s), 7.29 (2H, d, J 8.4Hz), 4.72 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.1Hz), 3.83-3.77 (2H， m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.28 (1H, dd,』5.5, 14.2Hz), 2.04-1.93 (2H, m)， 1.54-1.51 (1H， rn)， 1.44-1.42 (1H, m), 1.27
(3H, t,』7.1Hz). m/2 (ES+,70V) 554《MH+). 实施例90
(2S)—2— [ (2—氯一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基) 氨基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)-氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(80mg， 1.7mmol)水解 实施例89化合物(525mg， 0. 95mmo1),得到标题化合物(412mg， 0. 79mol， 83%)。
SH (DMSO d6, 390K)
10.40 (1H， s), 8.68 (2H, s)， 8.30 (1H, brs), 7.55 (2H, d, J5.8Hz)' 7,27 (2H, d, J 5.8Hz), 4.63 (1H, m), 3.80-3.73 (2H, m)， 3.69-3.61 (2H, m), 3.26 (1H, dd, jH.9, 14.1Hz), 3.07 (1H, dd,』9.1, 14.1Hz), 1.97-1.90 (2H' m), 1,51-
1.48 (1H, m), 1.40-1,37 (1H, m). ￡0/2 (ES+, 70V) 524.0 (MH+). 实施例91
(2S)—乙基一2一[ (2—氯一3—氣代一螺[3. 6]癸—l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
才艮据实施例89的方法，由实施例45化合物(800mg， 1.51mmol)和 N —氯琥珀酰亚胺(222mg， 1. 66mmo1)制得标题化合物(625mg， l.llmmol， 74%).为白色粉末。5H (DMSO d6, 390K) 10.40 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.11 (1H, s br), 7.57 (2H， s br), 7.29 (2H, d, y[ 8.3Hz), 4.68 (1H， m), 4.24 (2H, q, J 7.阔，3.28 (1H. dd,』5.5, 14.3Hz), 3.12 (1H, dd, J 9.1, 14.3Hz), 1.82-1.52 (12H， m), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz). m/2 (ES+， 70V) 566.0 (MH+).
实施例92
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代一螺[3.6]癸一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(80mg， 1."7mmol)水解 实施例91化合物(600mg， 1.07mmo1)，得到标题化合物(512mg， 0. 95mol， 89%)。
5H (DMSO d6, 390K)
10.37 (1H, s)， 8.67 (2H， s), 7.52 (2H, m), 7.25 (2H' d,诖8.3Hz), 4.44 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 5,2, 14.0Hz)， 3.13 (1H, dd, J 8.0, 13.9Hz), 1.98-1.41
(12H, m). n！/2 (ES+, 70V) 536.0 (MH+). 实施例93
(2S)—2—[4， 4_二曱基—2_(1—甲基一1H _四唑一5 —基硫烷 基)一3—氧代—环丁一1—烯基氨基]一3— {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)
氨基]苯基)丙酸乙酯
在室温下，利用1—甲基一1H—四唑一5—基硫烷基氯(360mg， 2. 4mmol)的DCM (2ml)浆状液处理实施例5化合物(1. 03g， 2. 16m迈o1) 的THF (50ml)溶液。30分钟后，将粗反应分配在Et0Ac (150ml)和饱 和水合碳酸氢钠溶液(100ml)之间。除去有机相，利用盐水(100ml)洗 涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac)， 得到标题化 合物(1.12g， 1.89mmo1， 88%),为白色粉末。
SH (DMSO d6, 390K) 10.40 (1H, s), 9.08 (1 H, d, J 2.6Hz), 8.67 (2H, s), 7.55 (2H, d,』6.2Hz), 7.24 (2H, d, J 6.2Hz), 5.06 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 4.05 (3H, s>， 3.27 (1H, dd, J 5.5， 14.2Hz), 3.12 (1H, dd, J 8.9, 14.2Hz), 1.23 (3H, s), 1.22 (3H， t'』7.1Hz), 1.20 (3H, s). ￡Q/2 (ES+,70V) 590.0 (MH+).实施例94
(2S)—2—[4，4一二曱基一2—(l一甲基一1H—四唑一5—基硫烷 基)一3一氧代一环丁一1一烯基氨基]一3—H—[(3，5—二氯异烟酰基)
氨基]一苯基)丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(80mg， 1.7mmol)水解 实施例93化合物(640mg， 1. 08mmo1)，得到标题化合物(517mg， 0. 92mol, 85%)。
SH (DMSO d6, 390K)
10.41 (1H, s〉， 9.35 (1H, d, J 2.6Hz), 8.67 (2H' s), 7.51 (2H, d, ^ 5.9Hz>, 7.22 (2H, d, J 7.5Hz), 4.93 (1H, m》，3.97 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J 5.5,
14.2Hz)， 3.09 (1H, dd, 4 8.9， 14.2Hz), 1.17 (3H, s), 1.10 (3H, s). ^ (ES+,
70V) 562.0 (MH+).
实施例95
(2S)—2—[ (3， 7， 7 —三氧代一7入6—硫杂一螺[3. 5]壬一1—烯_1—基) 氨基]一3一{4一[ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸乙酯
利用实施例11类似的方法，由中间体45 (l.lg， 5.4mmol)和中间 体27游离碱(2. 08mg， 5. 5mmo1)制得标题化合物(712mg， 1. 25mmo1， 23%)，为白色粉末。
SH (CDCl3, 300K) 8.51 (1H, s)' 8.33 (2H, s), 7.37 (2H, d, J 8,2Hz), 6.96 (2H, d'』8.2Hz), 4.25 (1H, s), 4.10 (2H q， J 7.1 Hz〉， 4.01 (1H, m), 3.40-3.33 (2H， m), 3.06 (1H, dd,』4.5, 14.2Hz), 2.90 (1H, dd,』 14.1, 8,0Hz), 2.79-2.75 (2H, m), 2.38-2.31 (2H, m), 1.99-1邻(1H， m),
1.86-1.81 (1H, m), 1.16 (3H, t, J 7.1Hz). m/2 (ES+, 70V) 565.9 (MH+). 实施例96
(2S)—2—[ (2—溴一3, 7， 7 —三氧代一7入6—硫杂—螺[3. 5壬_1一 烯一l一基)氨基]一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙
在Ot:下，利用N—溴代琥珀酰亚胺(151mg， 0. 85mmol)逐滴处理 实施例95化合物(435mg， 0, 77mmo1)的THF (18ml)溶液。IO分钟后，将反应分配在EtOAc (100ml)和饱和水合碳酸氢钠溶液(50ml)之间， 除去有机相，干燥(MgS04)并真空浓缩。色谱纯化(Si02， 50% EtOAc:己 烷)，得到标题化合物(411mg， 0. 64mmo1， 83%),为白色粉末。
5H (DMSO d6,
390K) 10.43 (1H, s), 9.00 (1H, d, j 8.4Hz), 8.69 (2H, s): 7.58 (2H, d' ^ 6.8Hz), 7.28 (2H, d, J 6.8Hz), 4.85 (1H' m), 4.23 (2H， q, J 7.1Hz), 3.37-3.25 (3H， m， 重叠 )，3.13-3.03 (3H, m, 重叠 )，2.56-2.45 (2H, m), 2.09-1.89 (2H, m), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz). jh/2 (ES+, 70V) 645.9 (MH+).
实施例97
(2S)—2—[(2—溴一3，7，7 —三氣代一7入6硫杂一螺[3. 5]壬一l一 烯一l一基)氨基]—3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(31mg， 0.7mmol)水解 实施例96化合物(410mg， 0.63mmo1),得到标题化合物(371mg， 0. 60mol， 95%)。
SH (DMSO d6， 390K)
10.41 (1H, s), 9.35 (1H， d, J 2.6Hz), 8.69 (2H, s), 7.55 (2H, d,』6.7Hz), 7.27 (2H, d， J 6.7Hz), 4.70 (1H, m), 3.37-3.25 (5H, m)， 3.05 (1H, dd, J 5.4, 13.3Hz)， 2.3 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m). (ES+, 70V) 617.8 (MH+).
实施例98
(2S)—2—[4,4—二曱基一2—(1—甲基一1H—咪唑一2—基硫烷 基)一3一氣代一环丁一1一烯基氨基]一3—{4一[(3， 5—二氯异烟酰基)
氨基]苯基)丙酸乙酯
利用类似于实施例93的方法，由实施例5化合物(1. 0g， 2.1mmo1) 和1—甲基—1H—咪唑一2—基亚磺酰氯(340mg， 2. 3mmo1)制得标题化 合物(1.03g， 1.75mmol， 83°yi)，为白色粉末。SH (DMSO d6, 390K) 10.84 (1H, s), 9.19 (1H, d, J 9.0Hz)， 8.79 (2H, s), 7.53 (2H, d, ;i 8.5Hz), 7.23 (2H, d， ^ 8.5Hz), 7.21 (1H, d,』1.1Hz), 6.88 (1H, d, J1.1Hz), 5.46 (1H, m), 4.16 (2H， q, J 7.1Hz), 3.62 (3H, s), 3.26 (1H, dd,』5.2， 14.2Hz)， 3.06《1H, dd, J 8.9, 14,2Hz)，
1.20 (3H, t,』7.1Hz), 1.09 (3H, s), 0.97 (3H, s). (ES+, 70V) 590.0
(MH+).
实施例99
(2S)—2—[4，4一 二曱基一2—(1一曱基一1H—咪唑一2—基硫烷 基)一3一氣代一环丁一1一烯基氨基]一3—(4一[ (3， 5—二氯异烟酰基) 氨基]笨基)丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg， 2.2mmol)水 解实施例98化合物(760mg, 1. 29mmo1)，得到标题化合物(412mg， 0.74mol， 57%)。
5H (DMSO d6, 390K)
10.83 (1H, s), 9.11 (1H, d,』9.0Hz)， 8.79 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5Hz), 7.23 (2H' d, J 8,5Hz), 7.21 (1H， d,』1.1Hz), 6.90 (1H, d,』1.1Hz), 5.38 (1H, m)， 3.63 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J 5.2, 14.2Hz)， 3.05 (1H, dd,』8.9,
14.2Hz), 1.07 (3H, s), 0.96 (3H, s). m/ (ES+, 70V) 562.0 (MH+). 实施例100
(2S)—2—[(3 —硫代一螺[3.5]壬一l一烯一1—基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在80X:下，加热实施例27化合物(700mg， 1. 36mmo1)和Uwesson 试剂[2， 4 —二 (4—甲氧基苯基)一l， 2， 3， 4-二硫杂二膦烷2， 4—二硫 化物](561mg， 1.38mmo1)的甲苯(25ml)溶液24小时。将粗反应分配 在Et0Ac (100ml)和盐水(100ml)之间。分离有才凡层，干燥(MgS04)并真 空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac),得到标题化合物(621mg， 1. 17mmo1， 86%)，为黄色粉末。SH (DMSO d6' 390K) 10-84 (1H, s), 8.96 (1H, d, J 8.9Hz), 8.78 (2H, s), 7,56 (2H, d, J 7.9Hz), 7.25 (2H, d,』7.9Hz), 5.48 (1H, s), 4.37 (1H, m), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 3.20 (1H, dd, J 4.9, 13.9Hz), 3.04 (1H, dd,il9.9, 13.9Hz), 1.96-1.87 (2H， m), 1,63-1.42 (8H, m), 1.21 (3H, t,
J 7.1Hz》.m/Z (ES+, 70V) 532.0 534.0 (MH+). 实施例101
(2S)—2—[(3 —硫代一螺[3.5]壬一l一烯一l一基)氨 基]—3_{4_[(3，5—二氯异烟跣基)氨基]苯基)丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(30mg， 0. 67mmol)水 解实施例100化合物(340mg， 0. 66mmo1)，得到标题化合物(287mg， 0.57mol， 86%)。
SH (DMSO cj6， 390K)
10.84 (1H, s), 8,87 (1H, d, " 8.8卜k), 8.77 (2H, s), 7.54 (2H, d, ^ 8.3Hz), 7.24 (2H, d, J 8.3Hz), 5.45 (1H, s), 4.23 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.4, 13.9Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.9, 13.9Hz), 1.96-1.87 (2H, m), 1.67-1.41 (8H, m). m/2 (ES+, 70V) 562.0 (MH+).
实施例102
(2S)—2—[(3—氧代 一 螺[3.4]辛一 1 —烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸酯
在室温下搅拌3—羟基一螺[3.4]辛一2—烯一l一酮(330mg， 2. 39mmo1)[根据Wasse函n， H. H. et al J. Org. Chem， 38， 1451-1455， (1973)的方法制得]和中间体27游离碱(911mg， 2. 39mmo1)的DCM (5ml) 溶液48小时。真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(Si02， Et0Ac)残留物， 得到标题化合物(l. 03g， 2. 05mmo1， 86%),为白色固体。
(CDCl3, 300K) 8.97 (1H, s)， 8.41 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5Hz), 7.01 (2H, d, J 8.5Hz), 5.89 (1H, d, J 7.5Hz), 4.39 (1H, s)， 4.21 (3H，不可见m), 3.15 (1H, dd,ii5.3, 14.0Hz), 3.03 (1H, dd, J 5.8, 14.0Hz), 1.74-1.49 (10H, m), 1.27 (3H, t， J 7.1 Hz). EQ/g (ES+, 70V) 502.0 (MH+).
实施例103(2S)一2—[(3—氣代—螺[3.4]辛一1 —烯一1—基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(30mg， 0. 67mmol)水 解实施例102化合物(150mg， 0. 30mmo1)，得到标题化合物(1Umg， 0. 23mol， 79%)。
5H (DMSO d6， 390K)
13.08 (1H, s), 10.87 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.39 (1H, d, J 8.5Hz), 7.57 (2H, d, J8.2Hz)， 7.26 (2H, d, J 8.2Hz), 4.39 (1H' s), 4.14 (1H, m), 3.16 (1H' dd, J 4,7, 13.8Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.4, 13.8Hz), 1.73-1.58 (10H, m). Q]/z (ES+, 70V) 473.9 (MH+).
实施例104
(2S)一2—[(2—氯一3—氣代一螺[3.4]辛一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据实施例61的方法，由实施例102化合物(l,25g， 2.49mmo1) 和N—氯琥珀酰亚胺(333mg， 2. 7mmo1)制得标题化合物 (1. 13g， 2. lmmol， 84%)，为白色粉末。
SH (DMSO cj6, 390K) 10.41 (1H， s)， 8.68 (2H, s), 8.33 (1H, d, J 5.9Hz), 7.57 (2H， m), 7.27 (2H, m)， 4.66 (1H, m), 4.21 (2H, q, ^ 7.1Hz), 3.26 (1H, dd, J 5.3, 14.1Hz), 3.11 (1H, dd, ^ 9.0, 14.1Hz), 1.98-1.58 (1 OH, m)， 1.23 (3H， t， J 7.1 Hz), m/2 (ES+， 70V) 535.9 (MH+),
实施例105
(2S)—2—[(2—氯一3—氧代一螺[3.4]辛一l一烯一l一基)氨 基]一3— {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg， 2. 2mmol)水 解实施例104化合物(1.10g， 2. 05mmo1)，得到标题化合物(976mg， 1.92mol， 94%)。5H (DMSO d6' 390K)
10.41 (1H, s), 8.69 (2H， s), 8.26 (1H, s), 7.57 (2H, d, J 6.2Hz), 7.28 (2H, d, J 6.2Hz>, 4.61 (1H, m), 3.26 (1H, dd,』5.0, 14.1Hz), 3.08 (1H, dd' J 9.1, 14.1Hz), 1.92-1.60 (10H, m). m/2 (ES+, 70V) 509.9 (MH+).
实施例106
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代一螺[3.4]辛—l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用N—溴代琥珀酰亚胺("3mg， 2.49mmo1)处理实施 例102化合物(l. 25g， 2. 49mmol)的THF (25ml)溶液。30分钟后，利 用EtOAc (lOOml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤， 分离有机相，干燥(MgS04)并真空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac)，得到 标题化合物(1.27g， 2. 18mmo1， 87%),为白色粉末。
5H (DMSO d6, 390K) 10.43 (1H, s)， 8.69 (2H, s)， 8.42 (1H, d, J 8.9Hz), 7.58 (2H, d' J 6.7Hz), 7.29 (2H, d, J 6.7Hz), 4.77 (1H, s), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz)' 3.26 (1H, dd， J 5.4, 14.1Hz), 3.12 (1H, dd, J 9.0, 14.1Hz), 1.98-1.62 (8H， m), 1.25 (3H, t, J 7.1Hz). (ES+, 70V) 582.0 (MH+).
实施例107
(2S)—2—[(2—溴一3—氧代一 螺[3.4]辛一1一烯一1一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg， 2.2mmol)水 解实施例106化合物(900mg， 1.54mmo1)，得到标题化合物(721mg， 1. 3mmo1， 84%)。
SH (DMSO d6' 390K)
10.39 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.12 (1H, s br), 7.54 (2H, d，诖8.2Hz), 7.27 (2H, d,j!8.2Hz),4.64(1H,m), 3.25(1 H,dd,il 5.1, 14.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J 8.6, 14.1Hz), 1.92-1.62 (8H, m). (ES+, 70V) 553.9 (MH+).
实施例108
(2S)—2—[ (2—曱基疏烷基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨基]_3_ {4— [ (3 ， 5_二氯异烟酰基)氨基]笨基}丙酸乙酯
在室温下，利用甲烷亚磺酰氯[根据Still, I. W. J.， et al. J. Org. Chem. ， 1982， 47， 560的方法制得]的DCM (2. 13ml， l.OM)溶液 逐滴处理实施例27化合物(l. 0g, 1.94mmol)的THF (25ml)溶液。20 分钟后，利用EtOAc (lOOml)稀释，利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml) 洗涤，分离有机相，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02， 60% EtOAc:己烷)，得到标题化合物(l. 03g， 1. 83mmol， 94%),为白色粉末。
SH (DMSO d6, 390K) 10.86 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.70 (1H, d, J 9.2Hz), 7.57 (2H, d， J 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J 8.4Hz), 5.11 (1H, m), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 3.20 (1H, dd,』4.6, 13.9Hz)' 3.00 (1H, dd, J 9.8, 13.9Hz), 1.93 (3H, s), 1.66-1.33 (10H, m), 1.21 (3H, t, ^ 7.1JHz). m/Z (ES+, 70V) 562.1 (MH+).
实施例109
(2S)—2—[ (2—甲基硫烷基一3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基)氨 基〗_3— {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg， 2.2mmol)水 解实施例108化合物(600mg， 1.07mmo1)，得到标题化合物(421mg， 0. 79mmo1， 73%)，为白色粉末。
SH (DMSO d6, 390K) 10.84 (1H， s), 8.77 (2H, s)， 8.44 (1H, d, J 8.8Hz), 7.54 (2H, d, J 8.4Hz)' 7.23 (2H, d, J 8.4Hz), 4.90 (1H, m), 3.19 (1H， dd, J 4.4' 13.7Hz), 2.98 (1H, dd， 13.7Hz), 1.93 (3H, s), 1,79.1.54 (8H, m), 1.36-1.22 (2H, m). n}/2 (ES+. 70V) 534.0 (MH+).
实施例110
(2S)一2—[(2 —氟_3—氧代一螺[3.5]壬—1—烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
利用SelectfluorTM试剂(1. 38g， 3. 89mmo1)处理实施例27化合物
(2. 02g， 3. 91mmol)的THF (55ml)溶液，加热至701C。 48小时后，利 用Et0Ac (300ml)稀释反应，利用饱和碳酸氩钠水溶液(50ml)洗涤。 分离有机相，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02， 60%EtOAc:
132己烷)，得到标题化合物(1.87g， 3. 50mmol， 89%),为白色粉末。
SH (DMSO d6,
390K) 10.89 (1H, s), 8.81 (2H， s), 8.47 (1H, d,』8.7Hz), 7.59 (12H, d,』 8.5Hz), 7.27 (2H, d,』8.5Hz), 4.26 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 3.21 (1H, dd, J 4.9, 13.8Hz), 2.98 (1H, dd, J 9,8, 13.8Hz), 1.70-1.38 (10H, m),
1.22 (3H, t, ii7.1Hz). m/2 (ES+, 70V) 534.1 (MH+). 实施例111
(2S)—2—(2—氟一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)3— {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(60mg， 1.3mmol)水解 实施例110化合物(273mg， 0.51mmo1)，得到标题化合物(197mg, 0. 39mmo1， 76%)，为白色粉末。
SH (DMSO d6， 390K) 10.87 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.30 (1H, d, J 8.7Hz), 7.58 (2H, d, J 8.2Hz)' 7.25 (2H, d, J 8.2Hz), 4.15 (1H, m)， 3.19 (1H, dd,』 4.5， 13.8Hz), 2.96 (1H, dd,』9.5， 13.8Hz), 1.92-1.49 (8H, m)， 1.37-1.16 (2H' m). m/2 (ES+, 70V) 506.0 (MH+).
实施例112
(2S)一2—[(2—氟一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一1一烯一1一基) 氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
回流加热实施例38化合物(1.0g， 1.93mmol)和Selectf luorTM试 剂(1.0g， 2. 8mmol)的THF (25ml)混合物72小时。利用Et0Ac (100ml) 稀释反应，利用饱和碳酸氬钠水溶液(50ml)洗涤，分离有机相，干燥 (MgS04)，过滤并真空浓缩，得到胶状物。将其溶解在THF (20ml)中， 利用氢氧化锂(80mg， 1. 78mmol)和水(lml)处理，搅拌24小时。利用 几滴Ac0H酸化，然后真空浓缩，色语纯化(Si02， 10:90:3:2 Me0H: DCM: Ac0H: H20)，得到标题化合物(561mg， 1. lmmol， 57%),为白 色粉末。5H (DMSO d6, 390K) 10.89 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.58 (1H, d, J 8.8Hz)， 7.59 (2H, d, J 8.4Hz), 7.27 (2H, d'』8.4Hz), 4.23 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J 4.4, 13.9Hz)' 2.96 (1H, dd,il9.8， 13.9Hz), 1.98-1.93 (2H， m), 1.47 (1H, m)， 1.30 (1H, m). (ES+ 70V) 508.0 (MH+).
实施例113
(2S)—2—(2—氟一4，4—二甲基一3—氧代一环丁一l一烯基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例61的方法，由实施例5化合物(1. 25g， 2.49mmo1)、 Selectf luorTM试剂(1. 0g， 2. 8mmo1)和氢氧化锂(80mg， 1.8mmol)制得 标题化合物(1.13g， 2. lmmol， 84%),为白色粉末。
5H (DMSO d6,
390K) 10.88 (1H' s), 8.80 (2H, s), 8.65 (1H, d, J 8,7Hz), 7.60 (2H, d, ^ 8.2Hz)， 7.27 (2H, d， J 8.2Hz), 4.25 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 4.5, 13.9Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.3, 13.9Hz), 1." (3H' s), 1.03 (3H, s) . (ES+, 70V) 466.0 (图+).
实施例114
(2S)—2—[ (4， 4一二曱基一2—甲基硫烷基一3—氧代一环丁一l一烯基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
在室温下，利用甲烷亚磺酰氯的DCM溶液(l. 5ml， 1.5mmol)处理 实施例5化合物(700mg， 1. 47mmol)的THF (15ml)溶液。30分钟后， 将反应分配在Et0Ac (50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之间。分离 有机相，干燥(MgS04),过滤并真空浓缩，得到纯度大约为90%的固体。 将残留固体溶解在THF (20ml)中，利用氢氧化锂(60mg， 1.3mmol)和 水(lml)处理，在室温下搅拌24小时。利用几滴Ac0H酸化反应并真空 浓缩。色谱纯化(Si02， 10: 90: 3: 2 Me0H: DCM: Ac0H: H20),得到标题化 合物(289mg， 0. 59mmo1， 40%),为白色粉末。5H (DMSO d6， 390K) 10.85 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 9.2Hz), 8.80 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.0Hz), 7.29 (2H, d, ji 8.0Hz), 5.04 (1H, m), 2.25 (1H, dd,』3.5, 13.5Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.8, 13.5Hz), 2.00
(3H' s), 1." (3H, s), 1.02 (3H, s). m/2 (ES+， 70V) 493.9 (MH+). 实施例115
(2S)—2—[ (2—异丙基硫烷基一4， 4一二甲基一3—氧代一环丁一1一烯 基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据实施例114的方法，由实施例5化合物(700mg， 1.47mmo1)、 1. OM异丙基亚磺酰氯的DCM (1.5ml， 1. 5mmo1)溶液和氢氧化锂(80mg， 1.8mmo1)，通过两个步骤，制得标题化合物(305mg， 0. 58mmo1， 39%), 为浅黄色粉末。
5H (DMSO d6， 390K) 13.24 (1H, s br), 10,87 (1H， s), 8.92 (1H, d, J 9.5Hz), 8.80 (2H, s), 7.58 (2H, d, ^ 8.4Hz), 7,28 (2H, d, J8.4Hz)， 5.16 (1H' m)， 3.22 (1H, dd' J 3.9, 13.8Hz)， 2.97 (1H, ci二， J 9.7, 13.8Hz), 2.67 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.06-1.04 (9H， m). (ES+, 70V) 522.0 (MH+).
实施例116
(2S)—2—[ (2—异丙基硫烷基一3—氧代一螺[3. 5]壬一1一烯—l一基) 氨基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下，利用1. OM异丙基亚磺酰氯的DCM溶液逐滴处理实施例 27化合物(1.0g， 1. 93mmol)的THF (50ml)溶液，直至反应混合物的颜 色刚刚变成永久黄色。利用Et0Ac (200ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢 钠水溶液(50ml)洗涤。分离有机相，干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩。 色谦纯化(Si02， 100% Et0Ac)，得到标题化合物(987mg， 87%),为浅 黄色粉末。5H (DMSO d6,
390K) 10.85 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.73 (1H, d,』9.5Hz), 7.56 (2H， d, J 8.5Hz), 7.25 (2H， d,』8,5Hz), 5.20 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 3.18 (1H, dd, J 4.3, 13,8Hz), 2.97 (1H, dd, J 10.2, 13.8Hz), 2,65 (1H, m), 1.73-1.57 (8H, m), 1.36-1.33 (1H, m)， 1.21 (3H, t, J 7.1Hz), 1.17-1.14 (1H, m), 1.02 (6H, d, J 6.6Hz). m/2 (ES+, 70V) 590.0 (MH+).
实施例117
(2S)—2—[ (2—异丙基硫烷基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基) 氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg， 2. 2mmol)水 解实施例116化合物(400mg， 0. 68mmo1),得到标题化合物(333mg，
0. 59mmo1， 89%),为白色粉末， 5H (DMSO d6, 390K) 10.84 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.62 (1H, d, J 9.4Hz), 7.55 (2H， d, J 8.1Hz), 7.25 (1H, d, J 8.1Hz), 5.12 (1H, m), 3.20 (1H， dd, J 3.6， 13.7Hz), 2.94 (1H, dd， J 10.2, 13.7Hz), 2.62 (1H, m), 1.91-1.64 (8H,
m), 1.59-1.56 (1 H, m), 1.36-1.33 (1 H, m)， 1.02 (6H' d,』6.6Hz). (ES+,
70V) 562.0 (MH+).
实施例118
(2S)—2—[(2—异丙基硫烷基-4,4—二曱基一3—氧代一环丁一l一烯 基)氨基]一3— [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸乙酯
在室温下搅拌3—羟基一4，4一二曱基一2—环丁烯酮(333mg， 2. 97mmol)和中间体12 (1. 0g， 2. 98mmo1)的THF (25ml)溶液48小时。 真空蒸发挥发性物质，色谱纯化(Si02， Et0Ac)残留物，得到970 mg 纯度大约为90%的偶联化合物。将该中间体溶解在THF (35ml)中，在 室温下利用1. OM异丙基亚磺酰氯的DCM (3.0ml， 3. Ommol)溶液处理。 60分钟后，利用Et0Ac (100ml)稀释反应，利用饱和碳酸氬钠水溶液 (50ml)洗涤，干燥(MgS04)有机相，过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac),得到标题化合物(817mg， 1. 62mmo1， 54%),为白色粉末。5H (DMSO d6, 390K) 9.83 (1 H, s), 9.52 (1H, s), 9.01 (1H, d, J 9.4Hz), 8.65 (1H， d, J 5.7Hz), 8.16 (1H, d, J 5.7Hz)， 7.81 (2H， d, J 8.5Hz), 7,68 (1H' d, J 5.7Hz)， 7.23 (2H, d， J 8.5Hz), 7.13 (1H, d， J 5.7Hz), 5.24 (1H, m), 4.19 (2H, q' J 7.1 Hz)， 3.20 (1H, dd,』4.5, 13.8Hz), 2.97 (1H， dd,』10.0， 13.8Hz), 2.76 (1H, m), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz>,
1.13 (3H, s), 1.05 (6H, d,』6.7Hz), 1.04 (3H, s). m/ (ES+, 70V) 505.2
,+).
实施例119
(2S)—2—[(2—异丙基硫烷基-4，4一二曱基一3—氧代一 环丁一1—烯 基)氨基]一3—[4一([2， 7]萘咬一1一基氨基)苯基]丙酸酯
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg， 2.2mmol)水 解实施例118化合物(400mg， 0. 79mmo1),得到标题化合物(231mg， 0. 49mmo1， 62%),为白色粉末。
SH (DMSO d6, 390K) 9.83 (1H' s), 9.51 (1H, s), 8.89 (1H， d, J 9.5Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz), 8.15 (1H, d' J 5.7Hz), 7.78 (2H, d， J 8.5Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5Hz), 7.11 (1H， d,』5,7Hz), 5.16 (1H, m), 3.21 (1H, dd, ^ 4.1, 13.8Hz), 2.94 (1H, dd，』6.7, 13.8Hz)， 2.75 (1H, m)， 1.13 (3H, s)， 1.06 (6H， d,』6.6Hz)' 1.03 (3H, s). m/2 (ES+, 70V) 477.1 (MH+).
实施例120
(2S)—2—[ (2—异丙基硫烷基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基) 氨基]—3一[4一([2， 7]萘啶一1一基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据实施例118的方法，由中间体12 (l.Og， 2.98mmol)、 1 —酮 基—3一羟基螺[3， 5]—壬一2—烯(452mg， 2. 97mmo1)[根据Wasse簡n H. H. et al， J. Org. Chem. ， 38， 1451-1455 (1973)的方法制备] 和1. OM异丙基亚磺酰氯的DCM溶液(3. 5ml， 3. 5mmo1)，通过两个步骤， 制得标题化合物(931mg， 1.71mmo1， 58%),为黄色粉末。(DMSO d6'
390K) 9.89 (1H, s)， 9.58 (1H, s), 8.82 (1H， d, J 9.4Hz), 8.71 (1H, d, J 5.6Hz), 8.21 (1H, d, J 5.6Hz), 7,5 (2H, d, J 8.3Hz), 7.74 (1H, d, J 5.6Hz>, 7.28 (2H, d， J 8.3Hz>, 7.18 (1H, d, J 5.6Hz), 5.31 (1H, m)， 4.24 (2H, q, J 7.1Hz), 3.24 (1H, dd, J 4.1, 13.7Hz), 3.03 (1H, dd,』10.3, 13.7Hz)， 2.80 (1H， m), 1.80-1.71 (8H, m), 1.46-1.43 (1H, m), 1.28 (3H, t, J7.1Hz), 1.24-1.21 (1H, m), 1.11 (6H, d, J 6.5Hz). (ES+' 70V) 545.2 (MH+).
实施例121
(2S)—2—[ (2—异丙基硫烷基一3—氧代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基) 氨基]一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(150mg， 3. 3mmol)水 解实施例120化合物(900mg， 1.62mmol),得到标题化合物("Omg, 1.53mmol， 94%),为亮黄色粉末。
SH (DMSO d6, 390K) 9.83 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.6Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz)， 8.15 (1H, d, J 5.7Hz), 7.77 (2H, d, J 8.4Hz)， 7.68 (1H, d, J 5.7Hz), 7.23 (2H， d, J 8.4Hz), 7.12 (1H, J 5.7Hz), 5.20 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 3.9, 13.8Hz), 2.94 (1H, dd， J 10.4, 13.8Hz), 1.79-1.66 (8H, m), 1.40-1.35 (1H, m)， 1.20-1.15 (1H, m), 1,05 (3H, d'j 6.3Hz), 1.03 (3H, d, J 6.3Hz). m/2 (ES+， 70V) 517.2 (MH+).
实施例122
(2S)—2—[ (2—异丙基硫烷基—3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一l一 烯—l一基)氨基]一3— [4— ( [2， 7]萘咬一l一基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据实施例118的方法，由中间体12 (1.96g， 5.8mmo1)、 7—氧 杂螺[3. 5]壬烷一1,3—二酮(1.0g， 6. 5mmo1)[才艮据Wasserman， H. H. et al， J. Org. Chem. ， 38， 1451-1455 (1973)的方法制备]和1. 0M 异丙基亚磺酰氯的DCM溶液(5.41111， 5.4mmo1)，通过两个步骤，制得 标题化合物(1.15g， 2. lmmol， 36%)，为黄色粉末。5H (DMSO d6, 390K) 9.83 (1H， s), 9.52 (1H' s), 8.94 (1H, d, J 9.5Hz)， 8.65 (1H， d, i5.6Hz)， 8.15 (1H， d,』5,7Hz), 7.78 (2H, d,』8.5Hz), 7.68 (1H， d, J 5.6Hz), 7.23 (2H， d， J 8.5Hz), 7.12 (1H, d,』5.7Hz)， 5.26 (1H, m), 4.19 (2H, q,』7.1Hz), 3.81-3.76 (2H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J 4.3, 13.8Hz), 2.96 (1H, dd， J 10.3, 13.8Hz), 2.81-2.74 (1H, m)， 2.06-1.93 (2H, m)， 1.50-1.47 (1H, m), 1.32-1.28 (1H, m), 1.23 (3H' t, j 7.1Hz), 1.07 (3H, d， J 6.6Hz), 1.05 (3H, d, J 6.6Hz). (ES+, 70V) 547.2 (MH+).
实施例123
(2S)—2—[ (2—异丙基硫烷基一3—氧代一7—氣杂一螺[3. 5]壬一l一 烯一l一基)氨基]一3一 [4一 ( [2， 7]萘咬一l一基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(150mg， 3. 3mmol)水 解实施例122化合物(906mg， 1. 66mmo1)，得到标题化合物(801mg， 1.54mmo1， 93%)，为浅黄色粉末。
5H (DMSO d6, 390K) 9.82 (1H, s)， 9.51 (1H' s)， 8.86 (1H, d,』 9.5Hz), 8.65 (1H, d, J 5.5Hz), 8.14 (1H， d,诖5.6Hz), 7.76 (2H, d,』8.1Hz), 7.68 (1H， d' J 5.5Hz), 7.28 (2H, d,』8.1Hz)， 7.12 (1H, d, J 5.6Hz), 5.24-5.19 (1H, m), 3.78 (2H, m)' 3.61 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J 3.5, 13.8Hz), 2.91 (1H, dd,』10.7, 13.8Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.49-1.46 (1H， m), 1.30-1.26 (1H, m), 1.07 (3H, s)， 1.03 (3H, s). ￡Q/2 (ES+, 70V) 519.1 (MH+).
实施例124
(2S)—2—[(3—氧代 一 螺[3.4]辛一1，6 — 二烯一l一基)氨 基]—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
在室温下搅拌中间体47 (l.Og， 7. 3mmol)和中间体游离碱27 (2.48g， 7. 3mmol)的DCM (25ml)溶液48小时。真空蒸发挥发性物质， 色谱纯化(Si02， Et0Ac)，得到标题化合物，(2. 14g， 4. 28mmo1， 59%), 为白色固体。SH (CDCl3, 300K) 9.02 (1H， s), 8.38 (2H, s), 7.49 (2H, d, 8.5Hz), 7.00 (2H, d, J 8.5Hz), 6.03 (1H, d' ^ 7.8Hz), 5.54 (2H, s)， 4.41 (1H, s)， 4.21 (2H, q, J 7.1Hz)， 4.20 (1H， m)， 3.15 (1H' dd，』 5.2， 14.0Hz), 3.03 (1H' dd,』6.1， 14.0Hz), 1.56-1.51 (2H, m)， 2.38-2.34 (2H, m), 1.18 (3H, t,』7,1Hz).迈/2 (ES+ 70V) 500.0 (MH+).实施例125(2S)—2—[(3—氧代 一 螺[3.4]辛一1，6— 二烯一l一基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(100mg， 2.2mmol)水 解实施例124化合物(970mg， 1. 94mmo1),得到标题化合物(896mg， 1.90mol， 98%)。(DMSO d6, 390K)10.87 (1H， s), 8.80 (2H, s), 8.45 (1H, d, J 8.4Hz), 7.57 (2H, d,」8.5Hz), 7.27 (2H, d' J 8.5Hz), 5.63 (2H, s), 4.41 (1H, s)， 4.11 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J 4.8, 13.9Hz), 2.98 (1H, dd,』9.3, 13.9Hz), 2.46-2.42 (2H, m), 2.36-2.25 (2H, m). (ES+， 70V) 471.9 (MH+).实施例126(2S)—2—[(2—溴一3—氧代一螺[3.4]辛一1，6—二錄一1一基)氨 基]一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯才艮据实施例36的方法，利用N—溴代琥珀酰亚胺(75mg， 0. 57mmo1) 溴化实施例124化合物(206mg， 0. 41mmo1)，得到标题化合物(l 16mg， 0. 20mmo1， 50%),为白色固体。(DMSO d6, 390K) 10.36 (1H， s), 8.67 (2H, s), 8.45 (1H, d, si 9.0Hz)， 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5Hz), 5,67-5.63 (2H, m), 4.50 (1H， s br), 4,23 (2H, q,』7.1Hz), 3.28 (1H, dd, J 6.3， 14.1Hz)' 3.15 (1H， dd,』9.0, 14.1Hz), 2.52-2.42 (4H, m), 1.28 (3H， t, J7.1Hz). m/2 (ES+, 70V) 579.0 (MH+). 实施例127(2S)一2—[(2—溴一3—氧代一螺[3.4]辛—1，6—二烯一l一基)氨基]—3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(60mg， 1.3mmol)水解 实施例126化合物(190mg， 0. 33mmo1)，得到标题化合物(162mg， 0.29niol， 88%)。SH (DMSO d6, 390K)10.89 (1H, s), 9.09-9.04 (1H' m)， 8.81 (2H, s), 7.62 (2H' d, J 8.5Hz)， 7.29 (2H, d, J 8.5Hz), 5.69-5.60 (2H， m), 4.72 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J 9.0,14.1 Hz), 2.98 (1H, dd, J 6.7, 14.1Hz), 2.62-2.20 (4H, m). (ES+, 70V)551.8 (MH+).实施例128(2S)—2—[ (4， 4—二曱基一3—氧代一2—五氟苯基硫烷基一环丁一l一 烯基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯根据实施例93的方法，由实施例5化合物(500mg， 1.06mmol)和 五氟苯基亚磺酰氯(273mg， 1. 17mmo1)制备标题化合物(459mg， 0. 68,ol， 64%),为白色粉末。SH (CDCl3' 300K); 8,41 (2H， s), 7.41 (2H, d, J 8.4Hz)' 6.99 (2H, d, J 8.4Hz), 5.98 (1H, d， J 8,8Hz), 5.18-5.12 (1H， m)， 4.12 (2H, q, J 7.1Hz), 3.17 (1H, dd, J 5.6, 14.1Hz), 3.10 (1H， dd， ^ 5.7， 14.1 Hz), 1.18 (3H, t, J 7.1Hz), 1.03 (3H, s), 1.01 (3H, s). m/2 (ES+, 70V)673.9 (MH+).实施例129(2S)—2— [ (4， 4一二甲基一3—氧代一2—五氟苯基硫烷基一环丁一l一 烯基)氨基]一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(60mg， 1.4mmol)水解 实施例128化合物(440mg， 0. 65mmo1)，得到标题化合物(372mg， 0. 57mmo1， 88%),为白色粉末。SH (DMSO d6, 390K) 13.75 (1H, br s)， 10.62 (1H， s), 9,16 (1H, d， J 9.5Hz), 8.54 (2H, s), 7.30 (2H， d,』8.5Hz), 6.97 (2H' d, J 8.5Hz), 4,83-4.77 (1H, m), 3.0 (1H, dd, J4.1, 14.0Hz), 2.71 (1H, dd, J 10.0, 14.0Hz), 0.83 (3H， s), 0.75 (3H， s). m/2 (ES+, 70V) 645.9 (MH+).实施例130(2S)—2—(4， 4一二甲基一3—氧代一2—吡嗪一2—基一环丁一l一烯基 氨基)一3一 {4 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯将含乙烯基碘(500mg， 0. 81mmo1)、 二氯化钇(14mg)、三苯基胂 (101mg)、 2 —三丁基曱锡烷基1，4一哒嗪(307mg)和碘化铜(15mg)的 DMF溶液加热至951C3小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和Et0Ac (100ml)稀释反应。分离有机层，干燥(MgS(U，过滤并真空浓缩。色谱 纯化(Si02， 50% Et0Ac:己烷)，得到标题化合物(127mg， 0. 23mmo1， 28%)。5H (CDCI3, 330K) 9.51 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.11 (1H, d, J 2.7Hz), 7.97 (1H, d, J 10,9Hz)' 7.54 (2H, d, ^ 8.5Hz), 4.24-4.15 (3H, m), 3.18 (1H, dcU5.2, 13.9Hz)'3." (1H, dd,』4,6, 13.9Hz), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz), 1.22 (3H, s), 0.98 (3H, s). m/2 (ES+ 70V) 554.1 (MH+).实施例131(2S)—2—[(4，4一二曱基一3—氧代一2—吡嗪一2—基一环丁一l一烯 基)氨基]一3— {4 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据类似于实施例2的方法，利用氢氧化锂(10mg， 0. 23mmol)水 解实施例130化合物(50mg， 0.09mmo1),得到标题化合物(33mg， 0. 064mmo1， 71%)，为白色粉末。LCMS表明两种阿托异构体 (atropisomer )的存在。SH (DMSOd6, 390K, 1阻转异构体)10.49 (1H, s), 8.90 (1H, br m), 8.69 (2H, s), 8.42 (1H, br m), 8.21 (1H, br m)， 7.43 (2H, d, J 8.3Hz), 7.21 (2H, d， J 8.3Hz), 5.95 (1H, br s), 4.20 (1H, m), 3.27-3.22 (1H, m), 3.06 (1H, m), 1.28 (3H,s), 1.19 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 526.0 (MH+).实施例132(2S)—2—[(4一曱基一3—氧代一4一苯基一环丁一l一烯基)氨 基]一3_{4—[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基]丙酸乙酯根据实施例11类似的方法，由中间体49 (300mg， 1."mmol)和中 间体27游离碱(400mg， 1.04mmol)制得白色粉末标题化合物(329mg， 0. 61mmo1， 59%),为大约1: 1对映体混合物。SH (CDCl3,300K) 10.95 (1H' s)， 10.88 (1H, s), 8.89 (1H, d, J 8.6Hz), 8,81 (2H, s),8.80 (2H, s), 8.74 (1H, d, J 8.8Hz), 7.63 (2H, d, J 8.5Hz), 7.59 (2H, d, jl 8.5Hz), 7.34-7.10 (5H， m), 6.89 (2H, d， 4 8.5Hz)， 6.85 (2H, d, J 8.5Hz), 4.71和4.66 (1H， s), 4.48-4.42和4.38-4.33 (1H, m)' 4,21 (2H' t, J 7.1 Hz), 3.31-3.01 (2H'm), 1.52和1.42 (3H,s), 1.25 (3H, t, J 7.1 Hz).边/; (ES+, 70V) 537.9 (MH+).实施例133(2S)—2—[(4一甲基一3—氣代一4一苯基一环丁一l一烯基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基]丙酸乙酯根据类似于实施例2的方法，水解实施例132化合物(100mg， 0. 18mmo1)，得到白色固体标题化合物(79mg， 0. 15mmo1， 86%),为大 约1: 1对映体混合物。SH(DMSO cj6, 360K) 10.95和10.88 (1H, s)' 8.82和8.81 (2H, s), 8.65 (1H， d, J 8.7Hz), 7.63和7.59 (2H, d,』8.5Hz), 7.23-7.10 (5H, m), 6.88 and 6.85 (2H, d, J 8.5Hz), 4.70 and 4.63 (1H, s), 4.36-4.25和4.25-4.22(1H, m), 3.31-3.00 (2H'm)， 1.41和1.25 (3H, s). (ES+, 70V) 509.9 (MH+).实施例134(2S)—2—[ (7—乙酰基一2—溴一3—氧代一7—氮杂一螺[3. 5]壬一l一 烯一l一基)氨基]一3一 {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙在室温下，利用N—溴代琥珀酰亚胺(32mg， 0. 19mmol)处理实施例 51化合物(100mg， 0. 18nnnol)的THF (10ml)溶液。30分钟后，利用Et0Ac(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释反应，分离有机相，干燥 (MgS04)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(Si02， EtOAc)，得到标题化合物 (79mg， 0. 12mmo1， 67%),为白色粉末。5H (CDCl3, 300K) 9.54 (1H, s), 8.65 (1H, d, J 9.4Hz), 8.19 (2H' s)， 7.49 (2H, d, J 8.4Hz), 7.07 (2H, d,』8.4Hz)， 4.91-4.81 (1H, m), 4.11 (2H, q， J7.1Hz), 3.49-3.44 (1H, m), 3.25-2.66 (5H,m), 1.89 (3H, s), 1.86-1.25 (4H, m), 1.18 (3H, t，』7.1Hz). m/2 (ES+， 70V) 639.0 (MH+).实施例135(2S)—2— [ (7—乙酰基一2—溴一3—氧代一7—氮杂一螺[3. 5]壬一l一 烯—l一基)氨基]一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据类似于实施例2的方法，水解实施例134化合物(50mg， 0. 078mmo1)，得到标题化合物(21mg， 0. 034mmo1， 44%),为白色粉末。SH(DMSO d6, 390K) 10.38 (1H, s), 8.96 (2H, s), 7.57 (2H, s br), 7.28 (2H, d, J. 7.9Hz), 4.78 (1H, m), 3.99-3.96 (2H， m), 3.30-3.06 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.94-1.84 (2H, m), 1.48-1.21 (2H, m).迈/2 (ES+, 70V) 610.9 (MH+).实施例136(2S)—2—(2—苄基一4,4—二曱基一3—氧代一环丁一l一烯基氨 基)一3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯利用乙酸(l滴)处理中间体27游离酸(O. 8"， 2. lmmol)和中间体 72 (0.48g， 2.3mmo1， 1.1 eq.)的硝基甲烷(8ml)溶液。在IOO匸下， 加热所得混合物2小时，然后将其分配在Et0Ac (50ml)和水(Mml)之 间，分离有机物，利用水(25ml) 、 Na2C03 (25ml，饱和水溶液)、盐水(25ml) 洗涤，干燥(Na2S0j，过滤并真空浓缩，得到粗泡沫状物。将其进行柱 色谱纯化(Si02，梯度洗脱l:l,己烷Et0Ac至Et0Ac)，得到标题化合 物(O. 71g， 59%)，为白色固体。SH NMR (DMSO db， 400MHz) 10.87 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.38 (1H, d, J 9.3Hz), 7.53 (2H, d, J 8.4Hz), 7.33 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.09 (2H, d，』8.5Hz)， 7.03 (2H, d, J 7.2Hz), 4.15 (1H， m), 4.04 (2H， dq, J 1.6, 7.1Hz>, 3.19 (2H, m), 3.04 (1H, dd' J 13.8, 5.0Hz), 2.89 (1H, dd, J9.5, 4.8Hz), 1.02-1.26 (8H, m). m4 (ESI, 70V) MH+566.实施例1372一(2—节基一4， 4一 二曱基一3—氧代 一 环丁 一l一烯基氨 基)一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸向实施例136化合物(210mg， 0.4mmol)的THF (2ml)溶液中加入氢 氧化锂水合物(25mg， 0. 6mmo1， 1.5 eq)的水(lml)溶液。在室温下搅 拌溶液3小时。真空浓缩反应混合物，将残留物再溶解在水(15ml)中， 利用二乙基醚(10ml)洗涤。浓缩水合物至大约5ml，，利用HC1 (2M， aq.) 调节至pH 4。过滤所得固体，利用水、二乙基醚在烧结物上洗涤，真 空干燥得到标题化合物(170mg， 85%),为白色固体。5H (400MHz, DMSO d6, 380K) 10.42 (1H, br), 8.70 (2H, s), 7.64 (1H, d,』9.4Hz)， 7.52 (2H, d, J 6.6Hz)， 7.25 (2H， m)， 7.13-7.18 (5H, m), 4.13 (1H, m)， 3.26 (2H, d, J 2.9Hz), 3.13 (1H, dd， J 14.0, 4.9Hz), 2.97 (1H, dd，』14.0, 9.0Hz), 1.12 (3H, s), 1.09 (3H, d, J 15.7Hz). m/; (ESI, 70V) MH+ 538.实施例138(2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一1_烯一l一基氨 基)—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯向实施例32化合物(0. 5g， 0.9mmol)的DMF (5ml)溶液中加入EDC(185mg， 1.1 eq)、 H0BT (135mg, 1.1 eq)和异丙醇(0. 5ml)。混合物 在室温下搅拌48小时，然后将其分配在Et0Ac (100ml)和水(50ml)之 间。分离水相，利用水(5x30ml)、盐水(30ml)洗涤有机物，干燥(Na2S04),过滤并真空浓缩，得到粗固体。利用二乙基醚研磨该粗固体， 得到标题化合物(O. 35g， 65%),为白色粉末。SH NMR (300MHz, DMSO db) 10.69 (1H, br), 8.68 (1H, d, i 9.1Hz), 8.60 (2H, s), 7.39 (2H, d, J 8.5Hz), 7,08 (2H, d, J 8.5Hz), 4.78 (1H, sep, J 6.3Hz), 4.53 (1H， m), 3.01 (1H, dd, J 4.9, 13.8Hz), 2.83 (1H, dd, J 9.5， 13.9Hz), 1.36-1.60 (9H， m), 1.19 (1H' d, J 12.7Hz>, 0.98-1.05 (6H, dd). (ESI, 70V) MH+ 608.实施例139(2S)—2—(2—溴一3—氣代 一 螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨 基)一3一{4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸l一曱基一哌 咬一4—基酯利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0. 5g， 0. 89mmol)、 EDC (185mg， 1.1 eq) 、 H0BT (135mg， 1.1 eq) 、 4—羟 基一l一甲基哌啶(O. 5ml)和DMF (2ml)制得标题化合物(0. 21g， 36%)。SHNMR (300MHz, DMSO d6) 11.01 (1H, br), 9.01 (1H, d, J 9.4Hz), 8.92 (2H, s), 7.71 <2H, d, J 8.5Hz), 7.40 (2H， d, d 8.5Hz)' 4.90 (1H, br), 3.33 (1H, dd, J 13.8, 4,8Hz), 3.16 (1H, dd,』13.8, 9.6Hz), 2.55 (2H, br), 2.40 (2H, br), 2.24 (3H, d， J 8.0Hz)， 1.64-1.95 (12H, m), 1,50 (2H, d,』12.1 Hz), 1.23 (2H, br). (ESI, 70V) MH+ 664.实施例140(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸环戊酯利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0. 5g， 0. 89mmol)、 EDC (600mg， 3 eq) 、 H0BT (權mg， 3 eq)、环戊醇(O. 5ml) 和DMF (5ml)制得标题化合物。5H NMR (400MHz, DMSO d6) 10.88 (1H, s), 8.85 (1H, d, J 9.0Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.26 (2H' d, J 8.5Hz), 5.15 (1H, m), 4.71 (1H, m), 3.18 (1H, dd， J 5.2' 13.9Hz), 3.02 (1H, dd, ;19.5, 13.9Hz)， 1.17-1.84 (18H, m), 1.14 (1H, m). m/; (ESI, 70V) MH+ 634.实施例141(2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃一3 — 基酯利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0. 5g， 0.89mmol)、 EDC (600mg， 3 eq) 、 H0BT (400mg， 3 eq) 、 (S)—3—羟 基四氢呋喃(O. 5ml)和DMF (5ml)制得标题化合物。SH NMR (300MHz' DMSO d6) 8,87 (1H, d, J 8.9Hz), 8.79 (2H, s)' 7.58 (2H, d, J 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 5.30 (1H, m)， 4.77 (1H, m), 3.72-3.83 (3H, m), 3.65 (1H, d' J 10.4Hz)， 3.20 (1H, dd, J 14.0, 5.1Hz)' 3.04 (1H, dd' J 14.0, 9.7Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 1.37-1.78 (9H, m), 1.07-1.17 (1H， m). m/2 (ESI, 70V) MH+ 636.实施例142(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸l一甲基一吡咯 烷一3—基酯利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0. 5g， 0. 89mmol)、 EDC (600mg， 3 eq) 、 H0BT (400mg， 3 eq) 、 1—甲基—3— 吡咯烷醇(O. 6ml)和DMF (5ml)制得标题化合物。5H NMR (400MHz, DMSO d6) 10.88 (1 H, s), 8.87 (1 H, d,』9.0Hz), 8.78 (2H， s), 7.58 (2H, d, J 8.3Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5Hz)， 5.13 (1H, m), 4.74 (1H， m), 3.16 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.43-2.73 (2H' m), 2.07-2.26 (2H, m), 1.55-1.75 (11H, m), 1.11 (1H, m). (ESI, 70V) MH+ 649.实施例143(2S)—2—(2—溴一3—氣代—螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸苯基酯利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0. 5g， 0.89mmol)、 EDC (500mg， 2. 6 eq) 、 H0BT (350mg， 2. 6 eq)、笨酚(O. 5g) 和DMF (5ml)制得标题化合物(0. 17g， 29%)。147(1H, br) ), 9.24 (1H, d, J 8.8Hz), 8.98 (2H, s), 7.81 (2H, d, J 8.5Hz), 7.47-7.67 (5H, c)' 7.31 (2H, dd, J 8.4, 0.9Hz), 6.93 (1H, d, ^ 8.1Hz)， 5.20 (1H, br)， 3.59 (1H, dd， J 9,3, 6.0Hz), 3.40 (1H, dd, j 14.0, 9.3Hz), 1.60-1.97 (10H, m). m& (ESI, 70V) MH+ 644.实施例144(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一(4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸吡啶一4—基曱利用制备实施例138化合物类似的方法，由实施例32化合物(0. 60g， l.lmmol)、 EDC (222mg， 1.1 eq) 、 H0BT (162mg， 1.1 eq) 、 4 —吡咬 甲醇(O. 36g， 3, 2mmol)和DMF (5ml)制得标题化合物(0. 48g， 66%)。5H NMR (400MHz, DMSO d6, 380K) 10.43 (1H, br), 8.69 (2H, s), 8.57 (2H, d, J 6.0Hz), 8,38 (1 H, d,』8.1 Hz), 7.57 (2H, m)， 7.30 (4H, m), 5.26 (2H， s), 4.95 (1H, br), 3.32 (1H, dd,』14,2, 5.4Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.1， 9.1Hz)， 1.46-1.71 (9H, m)' 1.21 (1 H, br m). (ESI, 70V) MH+ 657.实施例145(2S)一2—[(3—氧代一7—氣杂螺[3. 5]壬一1 —烯基)氨 基]—3一 (2， 6—二曱氧基[1 ， l' 一联苯]一4一基)丙酸曱酯利用制备实施例38化合物类似的方法，由于DCM (30ml)中的 (2S)—2—氨基一3—(2， 6—二甲氧基[1， r一联苯]一4一基)丙酸甲酯 (2. 0g， 6. 3mmol)和7—氧杂螺[3. 5]壬烷一1， 3—二酮(1. lg， 1. 1 eq) 制得标题化合物(2.4g， 86%)，为白色泡沫。5H NMR (300MHz, DMSO d6) 8.53 (1H, d, J 8.7Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.1Hz)， 6.70 (2H， d, J 8.5Hz), 4.44 (1H' s), 4.30 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.61 (6H, s)， 3.22 (1H, dd, J 13.7, 5.0Hz), 2.98 (1H, dd, ji 13.8, 10.1Hz)， 1.74-1.99 (2H， m), 1.48 (1H, d, J 13.6Hz), 1.31 (1 H, d, J 13.0Hz). m/2 (ESI, 70V) MH+ 439.实施例146(2S) —2— {[2—(异丙基硫基)一3—氧代一7—氧杂螺[3.5]壬一1—烯 基)]氨基} —3— (2， 6—二甲氧基[1, 1'—联苯]一4一基)丙酸甲酯利用制备实施例70化合物类似的方法，由实施例145化合物的溴 代衍生物(O. 5g， l.lmmol)制得标题化合物(O. 42g， 73%),为白色泡沫。SH NMR (400MHz, DMSO d6) 8.91 (1H, d, U 9.4Hz)， 7.29-7.21 (3H, m>, 7.09 (2H, d,』8.2Hz), 6.70 (2H,d, J 8.4Hz), 5.32 (1H, br), 3.74-3.80 (5H, m), 3.54-3.64 (8H， m), 3.28 (1H， dd, J 4.2, 16.4Hz)， 2,97 (1H， dd, J 10.8， 、13.6Hz)， 2.76 (1H, sep, J 6.7Hz), 1.99 (1H, dt, J11.5, 4.8Hz), 1.84 (1H, dt, J 4.8, 13,0Hz), 1.48 (1H, d,』12.1 Hz), 1.25 (1H, d, J 12.2Hz), 1.05 (3H, d,』6.7Hz), 1.02 (3H, d, J 6.7Hz). (ESI, 70V) MH+ 526.实施例147(2S) —2— [ (4， 4， -二曱基一3—氣代一l一环丁烯基)氨基]一3— (2， 6— 二甲氣基[l， 1'—联苯]一4一基)丙酸乙酯利用制备实施例41化合物类似的方法，由于DCM (15ml)中的 (2S)一2一氨基一3— (2， 6—二甲氧基[1， l' 一联苯]一4一基)丙酸乙酯 (1.5g， 4. 5mol)和3—羟基一4,4—二曱基一2—环丁烯酮(0. 5g， 4.5mmo1),制得标题化合物(1. 8g， 93%).，为白色泡沫。5H NMR (300MHz， DMSO d6) 8.68 (1H, d, J 8.6Hz), 7.22-7.37 (3H, m), 7.18 (2H, d,』8.3Hz), 6.78 (2H, d，』8,4Hz), 4.46 (1 H, s), 4.32 (1 H, m), 4.21 (2H, q,丄7.1Hz), 3.69 (6H, s)， 3.24 (1H, dd， J 13.8, 5.9Hz), 3.09 (1H， dd,』13.8， 9.1Hz), 1.24 (3H, t， J 7.1Hz), 1.16 (3H, s)， 1.08 (3H, s).她 (ESI, 70V)MH+424.实施例148(2S) —2— {[2— (异丙基硫基)-4， 4， -二甲基—3—氧代一l一环丁烯基] 氨基} —3— (2， 6—二曱氧基[1 ， r 一联苯]一4一基)丙酸乙酯利用制备实施例70类似的方法制得标题化合物(0. 52g， 87%)，为 白色泡沫。5H NMR (400MHz, DMSO db,380K> 8.99 (1H, d, J 9.5Hz), 7.21-7.29 (3H, m)， 7.10 (2H, d， J 8.1Hz), 6.70 (2H, d, ;1 8.4Hz), 5.29 (1H, m)' 4.17 (2H, q, d 7.1Hz), 3.60 (6H, s)， 3.23 (化，dd, J 13.8, 5.0Hz), 2.99 (1ht' dd, J 13.8, 10,4Hz), 2.79 (1H, s印，』 6.6Hz), 0.99-1.25 (15H, m). (ESI, 70V) MH+ 498.实施例149(2S) —2— {[2— (异丙基硫基)一3—氧代一7—氧杂螺[3.5]壬一l一烯 基)]氨基} —3— (2 ， 6—二曱氧基[1 ， 1'—联苯]一4一基)丙酸利用类似于实施例2的方法，由实施例146化合物(0.25g， 0. 46mmol)制得标题化合物(0. Hg， 89%)，为白色粉末。SH NMR (400MHz, DMSO d6) 8.80 (1H, d， J 9,5Hz), 7.21-7.28 (3H, m), 7.08 (2H， d, J 8.1Hz), 6,70 (2H, d, J 8.4Hz), 5.25 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.59 (8H, m), 3.30 (1H), 2.93 (1H' dd,』10,9, 13.6Hz), 2.76 (1H, sep, J 6.8Hz), 1.99 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.46 (1H, d, J 13.1Hz), 1.23 (1H, d, J 12.7Hz), 1.06 (3H, d, J 7.8Hz), 1.03 (3H, d, J 7.8Hz). m/2 (ESI， 70V) MH+ 512.实施例150(2S) — 2 — {[2—(异丙基硫基)一 4， 4， -二甲基一3—氧代一l一环丁烯 基]氨基}—3—(2， 6—二甲氧基[1， 1'一联苯]—4一基)丙酸利用类似于实施例2的方法，由实施例148化合物(0.31g， 0. 64mmol)制得标题化合物(0. 13g， 44%),为白色粉末。SH NMR (400MHz, DMSO d6) 口8.85 (1H, br d), 7.21-7.29 (3H, m), 7,08 (2H, d, J 8.0Hz), 6.70 (2H, d,』8.4Hz), 5.15 (1H, br), 3.61 (6H， s), 3.91 (1H， dd, J 13.7, 8.6Hz), 2.77 (1H, s邻)，0.98-1.14 (6H, m). m/2 (ESI, MH+) 470.实施例151(2S)—2—[(2-环己基一3—氧代螺[3.5]壬—l一烯一l一基)氨 基]—3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯回流加热中间体27游离胺(1000mg， 2. 61mmo1)、中间体52 (611mg， 2. 61mmol)和硝基曱烷(10ml) 5小时。减压蒸发除去溶剂，色谙纯化(Si02， 3:2己烷EtOAc)残留物，得到标题化合物(310mg， 20%),为 无色油状物。SH NMR (CDCI3) 8.51 (2H, s), 7.80 (1H, br s), 7.52 (2H, d,』8.5Hz), 7.07 (2H, d, J 8.5Hz), 5.15 (1H， d, ^ 7,6Hz), 4.32 (1H, m)， 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.07 (2H, d,』5.6Hz), 1.75-1.40 (20H, m), 1.19 (3H, t,j!7.1Hz).实施例152(2S)—2—[(2-环己基一3—氣代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基)氨 基]一3一 {4_ [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸根据实施例2的方法，水解实施例151化合物，得到标题化合物 (78%)。SH NMR (d6 DMSO)10.84 (1 H, br s), 8.78 (2H， s), 7.60 (1 H, s), 7.56 (2H, d, J 8.2Hz), 7.25 (2H' d,』7.9Hz)， 4.06 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J 3.9, 13.6Hz), 2.92 (1H, dd, " 9.8' 13.4Hz), 1.80~1.00 (21 H, m). (ES+, 70V) 570.1 (MH+)实施例153(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2， 4, 4—三甲 基一3—氧代一环丁一l一烯基氨基)丙酸乙酯利用类似于实施例151的方法，由中间体59制得标题化合物(7 0%)。SH NMR (CDCI3)8.78 (1H, br s), 8.44 (2H, s), 7.52 (2H, d,』8.4 Hz), 7.04 ( 2H, d, J 8.3Hz), 5.55 (1H,d, J 9.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.20 (2H， q, J 7.1Hz), 3.07 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1.26 (3H, t, J 7.1Hz), 1.05 (6H, s).她(ES+, 70V) 490.0 (MH+).实施例154(2S)—3—{4—[ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)一2—(2， 4， 4一三甲 基一3—氧代一环丁一1一烯基氨基)丙酸根据实施例2的方法，水解实施例153化合物，制得标题化合物 (69%)。7.86 (2H, s), 6.82 (2H, d, J 8.5Hz), 6.54 (2H, d, J 8.5Hz), 3.69 (1H, m)' 2.57 (1H, m), 2.25 (1H, m)' 0.68 (3H, s), 0.38 (3H, s), 0.29 (s, 3H). a}/; (ES+, 70V) 462,0 (MH+).实施例155(2S)—3—{4—[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}一2—(2 —乙基一 4， 4一二甲基一3—氧代一环丁一1一烯基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例151的方法，由中间体60制得标题化合物(73%)。SH NMR (d6DMSO) 8.78 (2H, s)， 8.13 (1H， d, J 9鹿)，7.59 (2H, d, J 8.4Hz)， 7.30 (2H， d, J 8.3Hz), 4.25 (1H' m), 4.17 (2H， q, J 7.0Hz), 3.12 (1H, m), 3.00 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.20 (4H, m), 1.06 (3H, m), 0.98 (3H, s), 0.84 (3H, t,』7.5Hz). ffi4 (ES+, 70V) 504.0 (MH+).实施例156(2S) —3— {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2 —乙基一 4， 4一二甲基一3_氧代一环丁一1一烯基氨基)丙酸根据实施例2的方法，水解实施例155化合物，制得标题化合物 (78%)。5H NMR (d6 。MS0)7.83 (2H, s), 6.81 (2H, d,』8,5Hz), 6.51 (2H, d， J 8.4Hz), 3.52 (1H, m), 2.51 (1H， m), 2.21 (1H, m), 1.10 (2H, q, J 7.3Hz), 0.36 (3H， s)， 0.26 (3H， s), 0.10 (3H, t, J 7.5Hz). ￡Q/2 (ES+' 70V) 476.0 (MH+).实施例157(2S)—3—(4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}一2—(4，4一二曱 基一3一氧代一2—丙基一环丁一l一燔基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例151的方法，由中间体61制得标题化合物(75%)。5H NMR (deDMSO) 8.80 (2H, s), 8.11 (1H, d, J 9.3Hz), 7.59 (2H, d,』8.3Hz), 7.30 (2H, d, J 8.3Hz>, 4.26 (1H, m), 4.15(2H, q, J 7.1Hz), 3.12 (1H' m), 3.00 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.23 (2H,m), 1.07 (3H, s), 0.99 (3H,s), 0.73 (3H, t， ^ 7.3Hz). ￡Q/2 (ES+' 70V) 518.0 (MH+).实施例158(2S)—3—(4一[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)一2—(4， 4—二曱 基一3—氣代一2—丙基一环丁一1一烯基氨基)丙酸根据实施例2的方法，水解实施例157化合物，制得标题化合物 (93%)。5H NMR (d6 DMSO)8.78 (2H， s)， 8.05 (1H, d,』9.2Hz), 7.58 (2H, d,』8.3Hz), 7.30 (2H, d, J 8.3Hz), 4.15 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.95 (1H, m)， 1.75 (2H, m), 1.23 (2H, q, J 7.3Hz), 1.06 (3H, s)， 0.98 (3H, s), 0.72 (3H' t'讧7.3Hz). m/2 (ES+, 70V) 490.0 (MH+).实施例159(2S) 一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—曱基一3— 氣代一螺[3. 5]壬一1一烯一1一基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例151的方法，由中间体64制得标题化合物(68%)。SH NMR (d6DMSO) 8.79 (2H, s>, 7.93 (2H, d, J 8.9Hz), 7.58 (2H， d, J 8.4Hz>, 7.29 (2H, d, J 8.4Hz), 4.33 (1H, m)， 4.16 (2H, q, J 7.1Hz), 3.10 (1H, m)， 2.99 ( 1H, m), 1.60 (10H, m), 1.37 (3H, s), 1.18 (3H, t，』7.1Hz). eq/2 (ES+, 70V) 530.1 (MH十).实施例160(2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—甲基一3— 氣代—螺[3. 5]壬—1—烯一l一基氨基)丙酸根据实施例2的方法，水解实施例159化合物，制得标题化合物 (86%)。SH NMR (d6 DMSO)8.82 (2H, s), 7.81 (1H, d,』9.1 Hz)， 7.57 (2H， d，』8.4Hz)， 7.30 (2H, d' J 8.4Hz), 4.28 ( 1H, m), 3.13 (1H, m), 2.96 (1H, m), 1.70 — 1.49 (8H， m), 1.38 (3H, s), 1.14 (2H, m). (ES+, 70V) 501.9 (MH+).实施例161(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} —2— (3—氧代一2— 丙基一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例151的方法，由中间体65制得标题化合物(76%)。5H NMR (CDCI3)8.58 (2H, s), 8.44 (1H, s), 7.65 (2H' d, J 8.5Hz), 7.16 (2H, d, J 8.4Hz>, 5.38 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,30 (2H, q, J 7.1Hz>， 3.17 (2H， m), 1.85 -1.42 (14H, m), 1.38 (3H, t, J 7.1Hz), 0.90 (3H, t, J 7.3Hz), m/2 (ES+, 70V) 558,1 (MH+).实施例162(2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (3—氧代一2— 丙基一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸根据实施例2的方法，水解实施例161化合物，制得标题化合物 (84%)。5H NMR (d6 DMSO,380K) 10.42 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 7.57 (2H, d,』7.3Hz), 7.28 (d, 2H,』 8.3Hz), 7.12 (1H, d,』9.1Hz), 4.21 (1H, m)， 3.20 (1H, dd, J 4.9, 14.0Hz), 3.06 (1H， dd, J 8.8, 14.0Hz), 1.87 (2H, m), 1,72 - 1.45 (10H, m), 1.36 (2H, m), 1.23 (1H, m), 0.82 (3H, t, J7.4Hz). m/2 (ES+, 70V) 530.1 (MH+).实施例163(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—曱基一3— 氣代—7 —氧杂一螺[3. 5]壬—1—烯—l一基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例151的方法，由中间体68制得标题化合物(71%)。SH NMR (cPDMSO) 8.80 (2H, s), 8.11 (1H, d, ^ 9.1Hz), 7.59 (2H, d, J 8.4Hz), 7.30 (2H, d, J 8.4Hz), 4.38 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 3.75 (2H: m), 3.60 (2H, m), 3.15 (1H, dd,』5.1, 13.7Hz), 2.99 (1H, dd，』9.2, 13.6Hz)， 1.90 (2H， m), 1.39 (3H' s)' 1.19 (3H, t,』7.1Hz). (ES+, 70V) 532.0 (MH+).实施例164(2S) —3— {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—甲基一3— 氧代一7一氧杂一螺[3. 5]壬一l一錄一l一基氨基)丙酸根据实施例2的方法，水解实施例163化合物，制得标题化合物 (89%)。SH NMR (d6 DMSO)8.81 (2H, s), 8.05 (1H, d, J 9.2Hz), 7.60 (2H， d, J 8.4Hz), 7.32 (2H, d, ^ 8.4Hz), 4.25 (1H, m)， 3.75 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.13 (1H， dd,』4.6, 13.8Hz)'2.98(1H, dd, J 9.5, 13.8Hz), 1.94 (2H， m), 1.40 (3H， s), 1.29 (2H, m).迈/g (ES+, 70V) 504.0 (MH+).实施例165(2S) —3— {4— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} —2— (3—氧代一2— 丙基—7—氣杂—螺[3. 5]壬一1一烯一1一基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例151的方法，由中间体69制得标题化合物(59%)。SH NMR (d6DMSO) 8.78 (2H, s), 8.08 (1H, d, J 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J 8.4Hz), 7.29 (2H' d, J 8,5Hz), 4.23 (1H, m), 4.16 (2H， q, d 7.1 Hz), 3.76 (2H, m)， 3.58 (2H, m)， 3.15 (1H, dd, J 4.8, 13.6Hz), 2.98 (1H， dd,』9.7, 13.6H之)，1.80 (2H, m)' 1.18 (6H, m), 0.73 (3H, t, J 7.4Hz). m/2 (ES+, 70V) 560.0 (MH+).实施例166(2S)一3— {4一 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (3—氧代一2— 丙基—7—氧杂—螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨基)丙酸乙酯根据实施例2的方法，水解实施例165化合物，制得标题化合物 (82%)。5H NMR (de DMSO,380K) 10.39 (1H, br s), 8.68 (2H, s), 7,57 (2H, m), 7.33 (3H, m), 4.23 (1H, m)， 3.70 (4H, m), 3.21 (1H, dd,』4.8, 14.0Hz), 3.04 (1H, dd, J 9.0, 14.0Hz), 2,10 (1H, s), 1.88 (4H, m)， 1.87 (3H, t,』7.0Hz), 1.40 (4H' m). m/2(ES+, 70V) 532.1 (MH+).实施例167(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一 {4— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸2—咪唑一1—基 乙酯根据类似于实施例138的方法，由N—2—羟乙基咪唑[根据Yoshino et al， J. C. S. Perkin Trans. 1， 1977, 1266—72的方法制备〗制 得标题化合物(48%)。5H NMR (d6 DMSO) 10.88 (1H， s), 8.88 (1H, d, J 9.1Hz>, 8.79 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7.58 (2H, d,』8.5Hz), 7.29 (2H, d,』8.5Hz), 6.89 (1H, s),4.84 (1H, m), 4.39 (2H, m), 4.29 (2H, m), 3,16 (1H, dd,』4.6, 13.9Hz), 2.96 (1H' dd, J9.7， 13,9Hz), 1.75— 1.45 (8H, m), 1.35 (1H, m), 1.13 (1H, m). m/2 (ES+, 70V) 662.1 (MH+).实施例1682— (2一溴一3—氧代一7—氧杂一螺[3.5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3—H—[(3—曱基一[2， 7]—萘啶一1一基)氨基]苯基)丙酸 通过这里描述的方法制备(77%)。5H NMR (d6DMSO) 8.77 (1H, s), 7.67 (1H, d, J 6.3Hz), 6.96 (2H， d, J 8.5Hz), 6.78 (1H' d, j| 5.8Hz), 6.45 (2H, d,诖8.5Hz), 6.14 (1H, s), 4.19 (1H, m), 3.05 -2.85 (4H, m), 2.59 (1H, dd,』4.4, 14.0Hz), 2.25 (1H， dd,诖9.7, 13.9Hz), 1.66 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.16 (1H, m), 0.83 (1H, d,』13.5Hz), 0.66 (1H， d,』13.5Hz). m/; (ES+, 70V) 537.9 (MH+).实施例169(2S)—3—(4 [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)一2—(2— [1, 3] 二噻 烷—2一基一3—氧代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸乙酯向实施例27化合物(1. 5g， 2.9mmol)的DCM (100ml)溶液中加入四 氟硼酸1， 3—二一蓉喻盐(3. 0g， 14mmo1)[根据Paterson I; Price L. G. Tet. Lett. 1981， 22 (29)， 2829的方法制备]。混合物搅拌过夜， 然后将其分配在EtOAc (200ml)和碳酸纳(100ml，饱和水溶液)之间， 分离有机物，利用水(3x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(^2304),过 滤并真空浓缩，得到粗产物，柱色谱纯化(Si02， EtOAc:己烷4:1)得到 标题化合物(O. 6g， 86%),为浅黄色固体。SH NMR (400MHz, d6DMSO, 300K) 。8.67 (2H, s), 8.15 (1H, d, J 9.5Hz), 7.67 (2H, d, J 8.5Hz)' 7.12 (2H, d, J 8.5Hz), 5.06 (1H, m), 4.65 (1H' s>,1.10 (1H, m), 4.08 (2H, t, J 7.1Hz)， 3.17-2.72 (3H, m), 2.65 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.78-1.46 (11 H, m), 1.25 (1 H, d,2.3Hz).她(ESI, 70V) MH+ 634.实施例170(2S) —3— {4— [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2- [1， 3] 二噻 烷—2一基一3—氣代一螺[3. 5]壬—l一烯一l一基氨基)丙酸向实施例169化合物(0. 25g， 0. 4mmol)的THF (2ml)溶液中加入氢 氧化锂(25mg， 0. 6mmol)的水(lml)溶液。混和物在室温下搅拌过夜， 真空浓缩，残留物溶解在少量水中。加入HC1 (2M， aq.)，直至溶液 pH为4，过滤所得固体，利用乙醚和乙酸乙酯洗涤，得到产物(O. 15g， 63%),为浅黄色固体。SH NMR (400MHz, d6 DMSO, 300K) □ 10.85 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.28 (1H, d,』9.9Hz), 7.55 (2H, d, d 8.5Hz), 7,31 (2H, d, J 8.5Hz), 5.06 (1H， m), 4.75 (1H, s), 3.21-2.78 (3H, m), 2.67 (2H, m), 1.99 (1H, m)， 1.75 (1H, m), 1.57 (8H, m), 1.22 (1H, d, J 11.9Hz), 1.08 (1 H, m). (ESI, 70V) MH+ 606.实施例171(2S)一3— {4— [ (3， 5—二氯一1 —氧基一吡啶一4 —羰基)氨基]一苯 基} —2— (2—曱烷亚磺酰基一4， 4—二曱基一3—氧代一环丁一1一烯基 氨基)丙酸乙酯在室温下，利用曱烷亚磺酰氯的DCM (1.9ml， 1. OM)溶液处理实施 例5化合物(800mg， 1. 68mmol)的THF (20ml)溶液。30分钟后，将反 应分配在EtOAc (50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液U5ml)之间。分离有机 物，干燥(MgSOO,过滤并真空浓缩，得到纯度大约为90%的固体。将 该粗固体再溶解在DCM (20ml)中，利用mCPBA (1. 5g， 57-75%纯度) 和碳酸氢钠(500mg)处理，在室温下搅拌24小时。利用EtOAc (100ml) 稀释，利用H20 (50ml)洗涤，分离，干燥(MgS04),过滤并真空浓缩。 色谱纯化(Si02, EtOAc)得到白色粉末标题化合物(730mg， 1. 31mmo1， 78%),为大约1: 1对映体混合物。SH (CDCI3， 330K) 8.44和8.41 (2H, s), 8.35和8.17 (1H， s), 7.57和7.47 (2H, d, J 8.4Hz), 7.15和7.08 (2H, d， J 8.4Hz), 7.04和7.01 (1H, d,』8.9Hz), 5.24-5.22 (1H, m), 4.25-4,11 (3H, m),3.31-3.05 (2H, m)， 2.97和2.93 (3H, s), 1.30-1.16 (9H' m).迈/g (ES+70V) 553.9和556.0 (MH+).实施例172(2S)—3—(4一[(3，5—二氯一l一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯 基)一2一 (2—甲烷亚磺酰基一4,4—二曱基一3—氧代一环丁一l一烯基 氨基)丙酸根据类似于实施例2的方法，水解实施例171化合物(300mg， 0. 54mmo1),得到白色粉末标题化合物(239mg， 0. 45mmo1， 83%),为大 约1: 1对映体混合物。SH (DMSO d6, 390K) 9.75 (1H, br s), 8,77 (2H, s), 7.56 (2H, d, J 8.5Hz), 7.25 (2H' d, J 8.5Hz), 4.99 (1H, m), 3.18-2.98 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1,06 (3H, s). m/2 (ES+, 70V) 525.9和527.9 (MH+).实施例173(2S) —2— [2— (曱基硫烷基)一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一l一基]氨 基—3一 [4一 ( [2， 7]萘咬一l一基氨基)苯基]丙酸根据类似于实施例108的方法，通过两个步骤，由中间体12游离 胺(1.40g， 0. 41mmo1)、螺[3. 5]壬烷一1, 3—二酮(650mg， 0. 42mmo1)[根据Wasse簡n， H. H. et al， J. Org. Chem. ， 38， 1451-1455 (1973) 的方法制备]和1. OM甲基亚磺酰氯的DCM溶液(O. 5ml， 0. 5mmo1),制 得标题化合物的乙基酯(l. 53g， 0.30mmol， 71%)。再根据实施例2的 方法，水解所得酯，得到标题化合物(l. 15g， 0. 23mmol， 57%),为黄 色粉末。d6, 390K) 9.80 (1H, s), 8.61 (1H, d， J 5.6Hz)， 8.13 (1H， d, J 5.4Hz), 7.67 (2H， d, J 8.3Hz), 7.60 (1H, d, J 5.5Hz), 7.18 (1H, d, J 8.3Hz), 7.05 (1H, d, J 5.5Hz), 4.37 (1H, m), 3.22-3.12 (2H, m)， 2.14 (3H, s), 1.85-1.10 (10H， m). iq/Z (ES+, 70V) 489.1 (MH+).实施例174(2S)—2—[2—(曱基硫烷基)一3—氧代一7—氣杂螺[3. 5]壬一l一 烯—l一基]氨基一3— [4— ([2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸乙酯才艮据实施例108的方法，通过两个步骤，由中间体12的游离胺 (1.40g， 0. 41mmo1) 、 7—氧杂螺[3.5]壬烷一1，3—二酮(650mg， 0.42mmo1)[根据Wasserman， H. H. et al， J. Org. Chem. ， 38， 1451-1455 (1973)的方法制备]和1.0M甲基亚磺酰氯的DCM溶液 (0. 5ml， 0.5mmol)制得标题化合物(1.21g， 0. 2 3mmol， 55%),为黄色 粉末。SH (DMSO d6， 390K) 9.82 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.2Hz), 8.65 (1H, d, J5.6Hz), 8.15 (1H, d, J5.7Hz), 7.78 (2H, d,』8.5Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 7.13 (1H, d, J 5.7Hz), 5.16-5.10 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 3.77 (2H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.21 (1H, dd.』4.5Hz 13.8Hz), 2.98 (1H, dd,』10.2Hz 13.8Hz), 1.96 (3H, s), 1.48-1.32 (4H, m), 1.23 (3H， t, J 7.1 Hz), ni/2 (ES+, 70V) 519.1 (MH+).实施例175(2S)—2—[2—(甲基硫烷基)一3—氧代一7—氧杂螺[3. 5]壬一l一 烯—l一基]氨基一3— [4— ([2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸根据实施例2的方法，利用氢氧化锂(30mg， 0. 7mmol)水解实施例5H (DMSO174化合物(650mg， 0. 12mmol),得到标题化合物(501mg， 0. lOmmol， 85%)，为黄色粉末。
SH (DMSO d6, 390K) 9.83 (1H, s), 9.54 (1H, s), 8.70 (1H, d, ^ 8.9Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz), 8.14 (1H, d, J 5.7Hz), 7.75 (2H, d, J 8,5Hz), 7朋(1H， d, J 5.6Hz), 7.21 (2H, d, J 8.5Hz)' 7.11 (1H, d, J 5.7Hz), 4.92 (1H, m)' 3.76-3.73 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 3.23 (1H, d, J 3.9Hz 13.6Hz), 2.94 (1H, dd, J 9.9Hz, 13.6Hz), 1.91 (3H, s), 1.47-1.28 (4H' m).
m/2(ES+, 70V) 491.1 (MH+). 实施例176
(2S)—2—[(2—溴一4，4—二曱基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氧基)苯基]丙酸曱酯
在室温下，利用1. 0M溴的THF溶液(l. 0ml， lmmol)逐滴处理中间 体13 (300mg， 0. 72mmol)的THF (10ml)搅拌溶液。2小时后，利用Et0Ac (50ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25ml)洗涤，干燥(MgS04) 并真空浓缩。色谱纯化(Si02， Et0Ac)，得到标题化合物(217mg， 0.43mmo1， 61%)，为白色粉末。
5H (DMSO d6, 360K) 9.71 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7Hz), 8.04 (1H, d，』5.8Hz), 7,56 (1H, d,』5.7Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 6.19 (1H, d, J 8.1Hz), 5.06-5.02 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.26 (2H, m), 1.19 (6H, s),
她(ES+, 70V) 497.9 (MH+). 实施例177
(2S)—2—[(2—溴一4，4一 二甲基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]—3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氧基)苯基]丙酸
根据实施例2的方法，利用Li0H (10mg， 0. 023mmol)水解实施例 176化合物(80mg， 0. 016mmo1)，得到标题化合物(51mg， 0. Olmmol， 63%),为白色粉末。5H (DMSO d6,
360K) 9.71 (1H, s), 8.81 (1H, d, ^ 5.5Hz), 8.14 (1H, d, J 5.4Hz), 7.87 (1H, d, J 5.2Hz), 7.52 (1H， d, J 5.4Hz), 7.38 (2H, d, J 8.5Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5Hz), 4.87-4.84 (1H， m), 3.31-3.15 (2H, m), 1.18 (3H, s), 1.10 (3H， s). (ES+, 70V) 483.9 (MH+).
实施例178
N4— (4一[3-(2—溴一3—氧代螺[3.5]壬一l一烯一1一基)-5—氧 代一l， 3 —恶唑烷一4一基]甲基苯基)一3, 5—二氯异烟酰胺
在室温下，利用新戊酸氯甲酯(O. 5ml)逐滴处理含实施例32化合物 (1. 0g， 1.76mmo1)、细磨碳酸钾(500mg)和DMAP (50mg， 0.4minol)的 DMF (14ml)溶液。24小时后，利用Et0Ac (150ml)稀释反应，利用盐 水(3 x 50ml)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。色谱纯化(Si02， 1: 1 Et0Ac: 己烷)，得到标题化合物(475mg， 0. 82mmo1， 47%)，为白色粉末。
SH (DMSO cj6, 390K) 10.97 (1H, s), 8.80 (2H, s), 7.63 (2H, d, J 8.5Hz>, 7.17 (2H, d, J 8.5Hz), 5.41 (1H' d, J 3.9Hz), 4.95 (1H' m), 4.69 (1H, d, J 3,9Hz), 3.39-3.29 (2H, m), 1.99-1.06 (10H, m). as/2 (ES+, 70V) 580.9 (MH+).
实施例179
3一[2—(异丙基硫基)一3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯一l一 基]—4一[4一([2, 7]萘咬一1一基氨基)苄基]一1， 3—恶唑烷一5—酮
根据类似于实施例178的方法，由实施例121化合物(450mg， 0. 88mmo1)，制得标题化合物(390mg， 0. 7 3mmo1， 84%)，为灰白色粉末。
SH (DMSO
d6, 390K) 9.57 (1H, s)， 8.64 (1H, d, J 5.7Hz), 8.24 (1H, d, J 5.8Hz), 8.17 (1H， s)' 7.74 (2H' d， J 8.4Hz)， 7.53 (1 H, d, J 5.6Hz), 7.16 (2H, d， J 8.4Hz), 7.06 (1 H, d, J 5.8Hz), 5.20 (1H， br s), 4.93 (1 H, br s), 4.26 (1 H, br s), 3.58 (1H, br s)' 3.33 (1H, br s), 3,27 (1H, m), 1.99-1.06 16H, m). (ES+，
70V) 529.2 (MH+). 实施例180(2S)一2—[(2—溴_3—氧代螺[3. 5]壬一l一烯_1一基)氨 基]一3一 {4_ [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸新戊酯
利用类似于制备实施例138化合物的方法，由实施例32化合物 (0. 5g， 0. 89mmol)、 EDC (191mg， l.Ommol)、 H0BT (120mg， 0. 89mmo1)、 新戊基醇(O. 4g， 4. 5mmol)和DMF (15ml)制备，色谱纯化(Si02， Et0Ac) 后得到标题化合物(400mg， 0. 63mmo1， 71%),为白色粉末。
SH (DMSO d6, 390K) 10.87 (1H, s), 8.92 (1H, d, J 9.1Hz), 8.79 (2H, s), 7,58 (2H， d, J 8.5Hz), 7.32 (2H, d, 4 8.5Hz), 4.88-4.82 (1H, m), 3.86 (1H, d, J 10,4Hz), 3.80 (1H, d, J 10.4Hz), 3.26 (1H, dd,』13.9， 4.8Hz)， 3.03 (1H, dd, J 13.9， 10.1Hz), 1.99-1.06 (10H, m)' 0,91 (9H， br s). m/Z (ES+, 70V) 638.0 (MH+).
实施例181
(2S) —3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}一2— (2—曱基一3— 氣代—7一氧杂一螺[3.5]壬—1一烯一1一基氨基)丙酸异丙酯
根据类似于实施例138的方法，由实施例164化合物制得标题化合 物，收率为79%。
(DMSO d6) 10.87 (1H, s)' 8.80 (2H, s), 8.10 (1H, d, J8.9Hz), 7.59 (d, 2H, J 8.2Hz), 7.31 (d, 2H, J 8.2Hz), 4.98 (1H, m), 4.30 (1H, m), 3.76 (2H, m)' 3.60 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J 13.7, 5.3Hz), 3.00 (1H, dd, ^ 13.2, 9.1Hz), 2.00~1.80 (2H, m), 1.42 (3H， s)' 1.17 (6H, m). (ES+, 70V) 546.1 (MH+).
实施例182
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3一 {4_ [ (3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸5 —甲基一2 —氧 代一[l， 3]间二氧杂环戊烯一4一基曱酯
在O"C下，向实施例32化合物(1. 0g， 1. 76mmol)和碳酸钾(4841^， 3. 52mmol)的DMF (20ml)搅拌溶液中 一次加入中间体73 (408mg， 2. 12mmo1)。除去冰浴，混合物在室温下搅拌3小时。将混合物注入到 冰/水中，利用Et0Ac萃取。利用盐水洗涤三次，干燥(MgS04)并真空除去溶剂，得到黄色固体。色谱纯化(SiO" 1:1己烷EtOAc),得到标 题化合物(686mg， 57%),为白色固体。
5H (DMSO d6) 10.90 (1H, s), 8.95 (1H, d,』8.9Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.3Hz), 7.26 (2H, d,』8.3Hz), 4.86 (1H, m), 3.22 (1H， m, J 4.0, 13.6Hz), 3.06 (1H, m, ^ 13.2, 10.7Hz), 2.17 (3H, s), 1.74-1.38 (10H, m). m/2 (ES+， 70V) 680.0 (MH+).
实施例183
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3—{4_[(3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸2， 3 —二羟基一 丙酯
根据类似于实施例138的方法，由实施例32化合物和丙三醇制备， 在硅胶色谱纯化后得到标题化合物，收率为48%。。
SH (DMSO d6) 10.91 (1H, s), 8.91 (1H, d, J 9.2Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d,』8.5Hz), 7.28 (2H, d, J 8.3Hz), 5.01 (1H, rri), 4.85 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J 13.8, 3.9Hz), 3.04 (1H, dd, d 13.8, 9.3Hz), 1.80-1.45 (10H, m). m/g (ES+, 70V) 640,0 (MhT).
实施例184
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3— {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸四氢呋喃—3 — 基甲酯
才艮据类似于实施例138的方法，由实施例32化合物和四氢呋喃醇 制备，在硅胶色谱纯化后得到标题化合物，收率为52%。
5H (DMSO d6)
10.88 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.1Hz), 8.80 (2H, s)， 7.60 (2H, d, J 8.3Hz), 7.28 (2H, d,』6.9Hz), 4.84 (1H' m), 4.15 (2H, m)， 4.05 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.8， 4.4Hz), 3.04 (1H, dd, ^ 13.6, 9.6,Hz), 2.00—1.50 (14H' m). m/g (ES+, 70V) 650.1 (MH+).实施例185
(2S)一2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一(4一[(3，5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸四氢吡喃一4一 基酯
根据类似于实施例138的方法，由于DMF (5ml)中的实施例32化 合物(0.5g， 0. 89mmol)、 EDC (300mg) 、 H0BT (200mg)和4一羟基四氢 吡喃(O. 8ml)，制得标题化合物(O. 42g， 74%),
5H (300MHz, DMSO d6> 11.02 (1H, br), 9.04 (1H, d, J 9.0Hz), 8.92 (2H, s)， 7.73 (2H, d, J 8.4Hz), 7.42 (2H, d, J 8,5Hz), 5.13 (1H, br)， 4.93 (1H, br), 3.87 (2H, br), 3.60 (2H, br), 3.36 (1H, dd, ^ 14.0, 5.1Hz), 3.18 (1H, dd,』13.9, 9.3Hz), 1.61-2.06 (12H, m), 1.52 (2H, d,』12.6Hz), 1.26 (2H, br). m/z(ES+, 70V) 652 (MH+).
实施例186
(2S)—2—(2—溴一3—氧代一7—氧杂一螺[3. 5]壬一1一烯—1一基氨 基)一3— {4_ [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
在室温下，向实施例40化合物的异丙酯(O. 4g， 8.1mmo1)[根据 类似于实施例138的方法制备]的THF (5ml)溶液中加入NBS (0. 3g)。 搅拌混合物2小时，然后将其分配在水(100ml)和Et0Ac (100ml)之间， 分离有机物，利用水(3x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(化2304)，过 滤并真空浓缩，得到粗油状物。柱色谱纯化(己烷Et0Ac， 3:2)，得到 标題化合物(O. 24g， 52%),为白色固体。
SH (400MHz,
DMSO d6) 9.02 (1H' d,』9.0Hz)' 8.79 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.5Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 4.97 (1H， m), 4.75 (1H， m), 3.80 (2H, m), 3.58 (2H, q> J 11.7Hz), 3.20 (1H， dql, J 13.0, 5.0Hz), 3.03 (1H， dd, J 13.0' 9.4,Hz), 1.97 (2H, m), 1.49 (1H， dd，』13.0, 1.6Hz)， 1.33 (1H, dd， J 13.2, 1.6Hz), 1.23 (3H' d, J 11,3Hz), 1.19 (3H, d, J11.4Hz). n /z(ES+, 70V) MH+ 612.
实施例187
(2S)—3—(5—[ (3， 5_二氯异烟酰基)氨基]吡啶_2—基}—2_(4， 4—二甲基一2—曱基硫烷基一3—氧代一环丁—l一烯基氨基)丙酸乙酯
在室温下，搅拌中间体43 (0. "g， 1. 15mmol)和3_羟基_4，4一 二甲基一2—环丁烯酮(O. ng， 1. 1 eq)的混合物17小时。真空浓缩混 合物并利用二乙基醚研磨，将所得固体再溶解在THF (10ml)中。在0~ 5t:下，利用甲烷亚磺酰氯的DCM溶液处理所得溶液，直至混合物经TLC 分析表明起始原料全部消耗为止。将混合物分配在EtOAc (50ml)和水 (50ml)之间，分离有机物，利用水(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥 (MgS04)，过滤并浓缩得到粗白色泡沫物。柱色谱纯化(Et0Ac:己烷， 1:1),得到标题化合物(O. 55g， 91%),为白色固体。
(400MHz, DMSO d6) 11.16 (1H, br), 8.87 (1H, d, J 9.0Hz), 8.82 (s, 2H), 8.72 (1H, d, J 2.5Hz), 8.05 (1H, dd, ji 8.4, 2.5Hz), 口7.35 (1H, d, ^ 8,4Hz), 5.33 (1H, m), 4.18 (2H, q,』7.1Hz), 3.36 (1H, dd， J 14.1, 5,0Hz), 3.32 (3H, s), 3.20 (1H, dd,』14.1, 9.4Hz), 0.94 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.21 (3H, t, J 7.1Hz),. m/z (ES+, 70V) MH+ 523.
实施例188
(2S) —3— {5— [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]吡啶一2—基} _2_ (4， 4一 二曱基一2—甲基硫烷基一3—氧代一环丁一l一烯基氨基)丙酸异丙酯
根据实施例2的方法，水解实施例187化合物(0. 35g， 0. 67mmo1)， 利用异丙醇(EDC， H0BT， DMF)再酯化，得到标题化合物(65mg， 18%), 为白色固体。
(400MHz, DMSO d6) 口".16 (1H, br), 8.85 (1H, d, J 8.9Hz)， 8.82 (2H, s), 8.72 (1H, d, J 1.8Hz), 8.04 (1H, m)， 7.35 (1H， d,』8.3Hz), 5.28 (1H, m)' 5.00 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J 14.1, 5.0Hz), 3.32 (3H, s), 3.18 (1H, dd, ^ 14.1, 9.3Hz>, 1.22 (6H, m), 1.09 (3H, d,』1.2Hz), 0.95 (3H， d' J 1.2Hz). m々(ES十,70V) MH+ 537.
实施例190
(2S)—3—(4一[(3，5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯 基)一2一(3—氧代一螺[3. 5]壬一1一烯一1一基氨基)丙酸乙酯在室温下于THF (5ml)中一起搅拌中间体75 (UOmg, 0. Wmmol) 和1 —酮基一3—羟基[3， 5]—壬一2—烯(200mg， 1.3mmol)过夜。利用 DCM (50ml)稀释反应混合物，利用碳酸氢钠溶液(饱和，2x50ml)洗涤， 干燥(MgS04)和真空蒸发，得到黄色固体。色谱纯化(Si02 DCM:甲醇， 98:2)残留物，得到标题化合物(120mg)，为白色粉末。
SH (CDCI3) 9.03 (1H， br s)， 8.11 (2H, s), 7.64 (2H, d,』7.9Hz) 7.18 (2H, d, J 7.5Hz), 5.01《1H, m)' 4.22 (1H, m), 4.21 (2H, q,』7.1Hz), 3,12 (2H, m), 1.45 (10H, m), 1.30 (3H, t, J 7.1Hz). (ES+, 70V) 532.0 (MH+).
实施例191
(2S)—3—(4一[(3，5—二氯一1一氣基一吡啶一4一羰基)氨基]苯 基}一2—(3—氣代一螺[3. 5]壬一1一烯一l一基氨基)丙酸
利用实施例2的方法，水解实施例190化合物(30mg， 0. 056mmo1), 得到标题化合物(20mg)，为白色粉末。
5H (CD3OD) 8,46 (2H, s), 7.47 (2H, d, J 8.5Hz), 7.18 (2H， d,』 8.5Hz), 4.14 (1H' m)' 3.21 (1H, m), <不可见by MeOH/水)2.83 (1H， dd,il9.6, 4.2Hz)， 1.80-1.10 (9H, m), 1.07 (3H, t,^7.1Hz). m^(ES+, 70V) 505.0 (MH+).
实施例192
(2S)—2—(2—溴一3—氧代_螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一(4 — [(3， 5—二氯一1一氣基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 酸乙酯
根据类似于实施例31的方法，由实施例190化合物 (85mg， 0. 160mmo1 )制得标题4匕合物(80mg)。
SH (CDCI3) 8.94 (1H, br s), 8.14 (2H, s), 7.62 (2H， d，』8.4Hz), 7.13 (2H， d， J 8.3Hz), 5.88 (1H， m), 5.00 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.1Hz)， 3.26 (2H, m)， 2.03-1.41 (10H, m), 1.35 (3H， t,』7.1Hz). (ES+, 70V) 612.0 (MH+).实施例193
(2S)一2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨 基)一3一 {4一 [ (3, 5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基}丙
利用实施例2的方法，水解实施例192化合物，得到标题化合物。
SH (DMSO d6) 10.80 (1H, s) 8.73 (2H, S), 7.55 (2H, d, J 8.0Hz), 7.24 (2H, d, J 8.4Hz), 4.65 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.8, 4.4Hz,), 3.00 (1H, dd,』13.7, 4.4Hz), 1.82-1.00 (11H, m).
实施例194
(2S)—2—(2—氯一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一(4一[(3， 5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 酸乙酯
根据类似于实施例61的方法，由实施例190化合物(500mg， 0. 94mmol)和N—氯琥珀酰亚胺(150mg， 1. 13mmo1)，制得标题4匕合物 (220mg)，为白色粉末。
SH 10.85 (1H，s), 8.84 (1H, d， J 9.0Hz), 8.75 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz) 7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 4.68 (1H, m) 4.20 (2H, q' J 7.0Hz) 3.22 (1H, dd,』 13.8, 4.7Hz) 3,01 (1H, dd, J 13.7, 9,7Hz) 1.74-1.55 (9H, m) 1.38 (1H, m) 1.23 (3H, m, J7.1Hz) 1.13 (1H, m). m/z(ES+， 70V) 568.0 (MH+).
实施例195
(2S)—2—(2—氯一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3一(4一[(3， 5—二氯一1一氧基一吡啶一4一羰基)氨基]苯基)丙 鹽
利用实施例2的方法，水解实施例194化合物，得到标题化合物。
SH (DMSO d6) 10.83 (1H, s), 8.75 (m, 3H)， 7.57 (2H, d， J 8.4Hz) 7.26 (2H, d， s! 8.5Hz), 4.63 (1H, m) 3.22 (1H, dd,』13.8， 4.5Hz) 3.00 (1H' m), 1.64-1.55 (9H, m) 1.35 (1H, m)' 1.15 (1H, m). nVz(ES+, 70V) 538.0 (MH+).实施例196
(2S)—2—[(2—氯一4，4一二甲基一3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯
根据类似于实施例61的方法，由实施例5化合物(3. 2mmol)和N— 氯琥珀酰亚胺(3. 5mmo1)，制得标题化合物(0. 9mmo1， 31 %)，为白色 粉末。
5H (DMSO d6,
300K) 9.05 (1H, d, J 9.0Hz), 8.79 (2H' s) 7.60 (2H, d, ;i 8.5Hz) 7.25 (2H, d, J 8.5Hz) 4.70 (1H, m) 4.19 (2H, q,』7.1 Hz) 3.22 (1H, dd, J 13.9, 5.0Hz) 3.02 (1H, dd,』13.9' 9.2Hz) 1.21 (3H， q,』7.1 Hz) 1.23 (3H, s) 1.04 (3H, s). m/z(ES+, 70V) 512.0 (MH+).
实施例197
(2S)—2—[(2—溴一4，4一二甲基—3—氧代一1一环丁烯基)氨 基]一3一{4一[ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸l一甲基一3—吡 咯烷基酯
根据类似于实施例138的方法，由于DMF (5ml)中的实施例34化 合物(0. 65mmo1) 、 EDC (0. 72mmo1) 、 H0BT (0. 72mmo1)和1_曱基—3 — 吡咯烷醇(1.95mmo1)，得到标题化合物(0. 25mmo1， 40%)。
5H (CD30D) 8.55 (2H, s), 7.52 (2H, d,』8.5Hz), 7.20 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.92, (1H, m), 3.38 (1H' dd,不可见 by MeOH) 2.96 (1H, dd, J 13.9, 9.2Hz) 2.50-2.18 (4H, m) 2.18 (3H, s) 1.89-1.56 (m, 4H), 1.12 (3H, s), 1.00 (3H, s). m/z(ES+, 70V) 625.0 (MH+).
实施例198
(2S)—2—(2—溴一4，4一二甲基—3—氧代一环丁一l一烯基氨 基)一3一 {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸异丙酯
才艮据类似于实施例138的方法，由于DMF (5ml)中的实施例34化 合物(0. 65mmo1) 、 EDC (0. 84mmo1) 、 H0BT (0. 84mmo1)和异丙醇
(2.28mmo1),得到标题化合物(0. 25mmo1， 34%)。SH (DMSO db) 10.88 (1H, s) 9.69 (1H, d， J 9.0Hz) 8.79 (2H, s) 7.59 (2H' i 8.5 Hz) 7.28 (2H, d, J 8,5Hz)， 4.97 (1H, m) 4.75 (1H, m) 3.20 (1H， dd, J 13.9, 5.1Hz) 3.03 (1H, dd, J 14.0, 9.2Hz) 1.24 (m, 6H) 1.14 (3H, s) 1,05 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 570.0 (MH+).
实施例199
(2S)—3—[4一(2，6—二氯苯甲酰基氨基)苯基]一2—(3—氧代一螺 [3. 5]壬一1—烯一l一基氨基)丙酸乙酯
根据类似于制备实施例27化合物的方法(在DCM (5ml)中偶联氨 基酸乙酯(1. 68mmo1) 、 二酮(1. 68mmo1))，制得标题化合物(1. lmmol， 66%),为黄色粉末。
SH (CD3OD) 7.83 (2H,d, J 8.3Hz), 7.55-7.35 (4H, m)， 7.47 (2H, d, J 8.4Hz>, 4.62 (1H, s), 4.50 (3H， m), 3.50 (1H, m), 3.08 (1H, m) 2.05-1.55 (11H, m) 1.49 (3H, t'』7.1Hz). nVz (ES+， 70V) 501.0 (MH+).
实施例200
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一1—烯一1—基氨 基)一3一 [4一 (2， 6—二氯苯甲酰基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例72化合物的方法，由实施例199化合物 (1.08mmo1)，制得标题化合物(0. 86,ol， 80%),为黄色粉末。
5H (CD30D) 7.53 (2H, d, J 8.4Hz), 7.38-7.15 (4H, m)， 7.17 (2H, d,」8.4Hz), 5.32 (1H, m) 4,65 (1H, m)， 3.22 (1H, dd, J 13.9, 4.4Hz), 3.18 (q, 2H, J 7.1 Hz) 2,95 (1H, dd J 13.9, 9.5Hz,),1.85-1.20 (14H, m).). m/z(ES+, 70V) 581.0 (MH+).
实施例201
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一 [4一(2， 6—二氯苯甲酰基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例200化合物 (0. 85mmo1)，制得标题化合物(0. 60mmo1， 60%)，为白色粉末。5H (DMSO db) 13.39 (1H, br s), 10.70 (1H, d," 6.1Hz), 8.81 (1H, d， J 9.2Hz)' 7.61 (3H, m)， 7.56 (1H, m), 7.23 (2H' d,』 8.2Hz), 3.18 (1H, dd,』13.9, 4.4Hz), 2.98(1 H, ddj 13.8, 9.6Hz), 2.89-1.20 (11H, m). /7Vz(ES+, 70V) 567.0 (MH+).
实施例202
(2S)一2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一[4—(2， 6—二氯苯曱酰基氨基)苯基]丙酸异丙酯
根据类似于实施例138化合物的方法，由实施例201化合物 (0. 78mmo1)，制得标题化合物(0. 49mmo1， 63%)。
5H (DMSO d6) 10.71 (1H, s), 8.89(1 H, d,』9.0Hz), 7.62-7.47 ( 5H, cm), 4.97,(1 H,m), 3.17 (1H, dd，』4.8Hz, 13.8Hz), 3.00 (1H, dd J 9.7Hz, 13.8Hz), 1.79-1.50 (8H, c m) 1.35 (1H,m) 1.24-1.11 (7H,m). nVz (ES+, 70V) 609.0 (MH+).
实施例203
(2S)—3—[4一(3—曱基一[2，7]萘啶一1一基氨基)苯基]一2—(3—氧 代一螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸乙酯
根据类似于实施例3化合物的方法制得标题化合物(1.5mmo1， 76%),为黄色粉末。
5H (CDCI3)
9.56 (1H, s), 8.53 (1H, d, J 5.8Hz), 7.78 (2H， d， J 8,4Hz)， 7.45 (1H, d, ^ 5.8Hz), 7.08 (2H, d, J 8.5Hz), 6.89 (1 H, s)' 5.77 (1 H, m)， 4.57 (1 H, s), 4.27 (2H， q, il 7.1Hz), 3.10 (2H, m), 2.54 (3H, s)， 1.84-1.23 (14H' m ). m/z (ES+， 70V) 485.2 (MH+).
实施例204
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨 基)一3一 [4一 (3—曱基一 [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例31化合物的方法，由于DCM(5ml)溶液中的实 施例203化合物(0. 62mmo1)、溴(0. 81mmo1)和三乙胺(0. 81mmo1)，制 得标题化合物(O. 25mmo1， 40%)，为黄色粉末。SH (CD3OD) 9.44 (1H, s), 8.34 (1H, d, J 5.8Hz), 7.43 (1H, d, J 5.8Hz), 7.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 6,81 (1H, s), 4.87 (1H， m), 4.89 (1H, m), 4.13 (2H, q, J 7.1Hz), 3.22 (1H, m),(不可见 mostly by MeOH), 2.92 (1H, dd, J 14.0, 9.7Hz), 2.34 (3H, s), 1.58-1.26 (10H, m), 1.18 (3H, t，』7.1Hz). nVz(ES+, 70V) 564.2 (MH+).
实施例205
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一3— [4一 (3—甲基一 [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例204化合物 (0. 22m迈o1),制得标题化合物(O. 20mmo1， 90%),为黄色粉末。
SH (DMSO d6) 9.76 (1H, s)， 9.70 (1H, s), 8.87 (1H, s,』9.5Hz), 8.56 ( 1H, d, ^ 5.6Hz)， 7.87 (2H, d'』8.4Hz), 7.56 (1H, d,』5.6Hz), 7.20 (2H, d,』8.4Hz), 6.96 (1H, s), 4.73 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.9, 4.0Hz), 2.93 (1H, dd J 13.5, 10.1 Hz,), 2.42 (3H, s), 1.80~ 1.00 (11 H, m). Wz (ES+, 70V) 535.0 (MH+).
实施例206
(2S)一3— [4一 (3—曱基一 [2,7]萘啶一l一基氨基)苯基]一2— (3—氧 代—螺[3. 5]壬一1一烯一1一基氨基)丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例203化合物 (0. 62mmo1)，制得标题化合物(0. 27mmo1， 43%),为白色粉末。
SH (DMSO d6) 9.81 (1H,s)， 9.52 (1H' s), 8.58 (1H, d,丄5.6Hz)， 8.30 (1H, J 8.6Hz), 7.86 (2H, d， J 8.4Hz), 7.57(1 H, d, J 5.6Hz), 7.22 (2H, d,」8.5Hz), 6.97(1 H, s)' 4.08 (1H, m), 4.32 (1H, s), 3.15 (1H, dd, J 13.7, 4.7Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.7, 9.5Hz)， 2.44 (3H, s)， 1.74-1.45 (9H, m), 1.24-1.15 (2H, m). m/z(ES+, 70V) 457.1 (MH+).
实施例207
(2S)—3—[4一([2,7]萘啶一l一基氨基)苯基]一2—(3—氧代一螺 [3. 5]壬一1一烯一l一基氨基)丙酸乙酯根据类似于实施例3化合物的方法制得标题化合物(1.4mmol， 73%)，为黄色粉末。
5H (CDCI3) 9.61
(1H，s), 8.65 (1H, d，』5.7Hz), 8.25 (1H, d, J 5.8Hz), 7.71 (2H, d,』8.4Hz), 7.63 (1H, d, J 8.5Hz)， 7.12 (2H， d, J 8.5Hz), 7.05 (1H, d, " 5.8Hz), 5.80 (1H, m), 4.55 (1H, s), 4.29 (2H, q, J 7,2Hz), 3.13 (2H' m)' 1.87-1.25 (14H， m). m/z(ES+, 70V) 471.1 (MH+).
实施例208
(2S)—2—(2—溴一3—氣代—螺[3. 5]壬一l一烯一1—基氨 基)一 3一 [ 4一 ( [ 2 ， 7 ]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸乙酯
根据类似于实施例31化合物的方法，由实施例207化合物 (0. 64mmo1),制得标题化合物(0. 45mmo1， 76%),为黄色粉末。
SH (CDCI3) 9.81 (1H, s), 8.64 (1H' d, J 5.7Hz), 8.29 (1H, d, J 5.8Hz), 7.75 (2H, d, J 8.3Hz), 7.60 (1H' d,』5.8Hz), 7.12 (2H, d, ii 8.4Hz), 7.08 (1H' d, J 5.7Hz), 5.91 (1H, m), 5.03 (1H, m), 4.28 (2H， q, J 7,1Hz), 3.29 (2H, m), 1.81-1.39 (10H, m), 1,35 (3H, t,丄7.1Hz). m/z(ES+, 70V) 550.0 (MH+).
实施例209
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)一3一 [4一 ( [2， 7]萘啶一l一基氨基)苯基]丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例208化合物 (0. 40mmo1)，制得标题化合物(0. 25mmo1， 64%),为白色粉末。
5H (DMSO d6, 300 K) 9.90 (1H, s)， 9.56 (1H， s), 8.86 (1H,d,』9.3Hz), 8.66 (1H, d, J 5.6Hz), 8.17 (1H, d， J 5.7Hz)' 7.81 (2H, d, J 8.2Hz), 7.70 (1H, d, J 5.6Hz), 7.24 (2H, d, J 8.4Hz), 7.14 (1H, d， ii 5.7Hz)， 4.78 (1H, m) 3.23 (1H, dd， J 13.9, 4.1Hz), 2.99 (1H, dd, J 13.7, 10.0Hz), 1.81—1.04 (11H, m). m/z(ES+, 70V) 522.0 (MH+).
实施例210(2S)一3—[4一([2, 7]萘啶一l一基氨基)苯基]一2—(3—氧代一螺 [3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例207化合物 (0. 64mmo1),制得标题化合物(0. Hmmo1， 33%),为白色粉末。
5H (DMSO d6, 300K) 9,85 (1H, s)' 9.54 (1H' s), 8.67 (1H,d, J 5.6Hz), 8.28 (1H， d, J 8.6Hz), 8.18 (1H， d, J 5.6Hz), 7.78 (2H, d, J 8.3Hz), 7.70 (1 H, d, J 5.6Hz), 7.23 (2H,d, J 8.4Hz), 7.14 (1H， d, ^ 5.7Hz), 4.34 (1H, s)， 4.08 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 4,8Hz), 2.95 (1H, dd, J 13.8, 9,4Hz)， 1.74-1.39 (9H, m), 1.20 (2H, m). m/z(ES+， 70V) 443.1 (MH+).
实施例211
(2S)一3—[4一([2，7]萘啶一l一基氧基)苯基]一2一(3—氧代一螺 [3. 5]壬一l一烯一l一基氨基)丙酸
根据类似于实施例2化合物的方法，由实施例35化合物 (0. 70mmo1)，制得标题化合物(0. 56mmo1， 80%),为白色粉末。
5H (DMSO d6， 300K) 9.70 (1H, s), 8.81 (1H, d, J 5.7Hz), 8.30 (1H, d,』8.8Hz), 8.10 (1H, d J 5.8Hz), 7.89 (1H, d,』5.7Hz), 7.53 (1H, d, J 5.9Hz), 7.34 (1H, d' J 8.5Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 4.34 (1H, s), 4.15 (1H, m), 3.21 (IH, dd， J 14.0, 4.8Hz), 3.00 (1H, dd'ii13.8， 9.7Hz), 1.71-1.50 (11 H' m). rn/z(ES+, 70V) 444.6 (MH+).
实施例212
(2S)一3— {4一 [ (3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基} 一2— (2—羟基一3— 氣代一螺[3. 5]壬一1一烯—l一基氨基)丙酸乙酯
在-40t:下，向实施例27化合物(1.0g， 1.9mmol)的DCM (40ml) 溶液中加入四乙酸铅(O. 9化，1.1 eq)。混合物温热至O"C，在此温度 下搅拌8小时。将反应混合物分配在Et0Ac (200ml)和水(100ml)之间， 分离有机物，利用水(2xl00ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)，过 滤并真空浓缩，得到粗油状物。将粗产物溶解在乙醇(10ml)中，利用 NaH (100mg)处理。在室温下搅拌混合物，直至经TLC分析表明起始原 料全部消耗为止。通过加入NH4C1 (5ml，饱和水溶液)使反应骤冷，利用EtOAc (2x20ml)萃取，接着利用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干 燥(MgSOO，过滤并真空浓缩得到粗产物，经柱色谱纯化(Si02， EtOAc: 己烷l:l)，得到标题化合物(O. 89g， 86%)，为白色泡沫。
SH (DMSO d6, 400MHz) 10.83 (1H, br), 8.78 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5Hz), 7.12 (2H, d' J 8.5Hz>, 4.94 (1H, dd, J 11.4, 5.0Hz), 4.10 (2H, m), 3.33 (1H, dd,il 14.1， 4.9Hz)， 3.14 (1H, dd,』14.0, ".4Hz), 1.40-1.63 (4H, m), 1.19-1.33 (6H' m), 1.16 (3H' t,』7.1Hz). /n/z(ES+'70V) 532 (MH+).
实施例213
(2S)一3—(4一[(3， 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基}—2—(2-曱氧 基一3—氧代一螺[3. 5]壬一1—烯一l一基氨基)丙酸乙酯
向实施例212化合物(0.8g， 1. 5mmo1)的丙酮(1Sml)溶液中加入 K2C03 (5 g)和甲基碘(2.5ml)。混合物在室温下搅拌5天。过滤并真空 浓缩混合物，柱色谱纯化(Si02， Et0Ac:己烷1: l)残留物，得到标题化 合物(O. 45g， 55%),为白色固体。
5H (DMSO d6, 400MHz) 8.50 (2H, d, J 4.8Hz), 7.21 (2H， d, J 8.4Hz), 7.04 (2H， d,』8.4Hz), 4.87 (1H, dd, J 11.8, 4.9Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J 13.9, 4.9Hz), 3.07 (1H, dd, ^ 13.9, 11.6Hz), 1.15-1.66 (10H, m), 1.12 (3H, t, 7,0Hz). m/z (ES+, 70V) 546 (MH+).
实施例214
(2S)—2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬_1一烯一l一基氨 基)—3—(2， 4, 6—三曱氧基[l， l'一联苯]一4一基)丙酸乙酯 根据这里描述的方法制备标题化合物。
SH
(CDCI3) 7.19 (2H, d, J 8.1Hz), 7.04 (2H, d， J 8.1Hz), 6.14 (2H' s)， 5.84 (1H， d， J 8.6Hz), 4,98 (1H' m), 4,20 (2H， q, J 7.1 Hz)， 3.78 (3H, s), 3.62 (6H, s), 3.21 (2H, d), 1.97-1.40 (10H, m), 1.24 (3H, t, J 7.1Hz). m/z(ES+, 70V) 572 (MH+),
实施例215(2S)—2—(2—溴一3—氧代—螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3— (2 ， 4， 6—三曱氣基[1, 1' 一联苯]一4一基)丙酸
根据实施例2的方法，由实施例214化合物制得标题化合物。
SH (DMSO d6) 12.30 (1H, br s), 8.79 (2H, d,』 10.0Hz), 7.19 (2H, d, J 8.1Hz), 7.08 (2H, d, J 8.1 Hz)， 6.29 (2H, s), 4.78 (1H, m)， 3.81 (3H， s), 3.61 (6H, s), 3.27 (1H, m), 2.98 (1H, dd， J 13.4, 10.2Hz), 1.95-1.00 (10H， m). nV2(ES+, 70V) 544 (MH+).
实施例216
(2S)一2—(2—溴一3—氧代 一 螺[3. 5]壬一l一烯一l一基氨 基)—3— {4—[(3, 5—二氯异烟酰基)氨基]苯基]丙酸四氢呋喃一2 — 基曱酯
利用类似于制备实施例138化合物的方法，由于DMF (2ml)中的实 施例32化合物(0. 25g, 0.44mmol)、 EDC (150mg)、 H0BT (100mg)和四 氢吹喃醇(0. 5ml)制得标题化合物(0. 15g， 52%)。
5H (400MHz, DMSO
d6) 10.88 (1 H, s)， 8.93 (1 H' d, J 9.1 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d'』8.3Hz)' 7.28 (2H' d, J 6.9Hz), 4.84 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.23 (1H' dd,』13.8, 4.4Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.6, 9.6Hz)' 1.50-2.00 (14H, m). m/z (ES+, 70V) 650 (MH+).
下列测定可用于说明本发明化合物的效力和选择性。在各项测定 中，确定了各个试验化合物的IC5。值，其表示获得50%细胞粘着抑制的 化合物浓度，其中100%为不存在试验化合物时所测定的粘着，而0%无 细胞存在时孔的吸光率。
与(X4^相关的整合蛋白的Jurkat细胞对VCAM-Ig的粘着
在41C下，将NUNC 96孔板涂覆山羊抗人类IgG Fe广特殊抗体F (ab) 2 片段[Jackson Immuno Research 109-006-098: 100yl at 2y g/ml in 0.1MNaHC03， pH 8.4]过夜。利用磷酸盐緩冲液(PBS)洗涤(3 x )孔板， 然后于室温下在摇摆平台上在PBS/1% BSA中封阻1小时。在洗涤(3 x ,于PBS中)后，加入在PBS/1% BSA中稀释的9 ng/ml纯化2d VCAM-Ig，孔板在室温下于摇摆平台上放置60分钟。洗涤孔板(3x，于PBS中)， 在37X:下，于存在或不存在滴定试验化合物的条件下，在总体积为200 y 1的含2. 5 x 105 Jurkat细胞中进行30分钟测定。
利用介质洗涤(2x )每一个孔，利用10 pi甲醇固定粘附细胞IO 分钟，接着再进行洗涤。在室温下，于5分钟内加入于PBS中的100 Ml 0.25% Rose Bengal (Sigma R4507)，在PBS中洗涤(3 x )孔板。 加入于PBS中的100p 1 50% (v/v)乙醇，将孔板放置60分钟，然后测 定吸收率(570 nm)。
与014&7相关的整合蛋白的JY细胞对MAdCAM-Ig的粘着
利用与ouPr测定相同的方式，进行本测定，只是利用MAdCAM-Ig (150ng/ml)替代2d VCAM-Ig，利用0-淋巴海蕾细胞系JY的子系替代 Jurkat细胞。如0C4^整合蛋白测定描述的方法测定每种试验化合物 的ICs。值。
与0C5^相关的整合蛋白的K562细胞对纤维结合蛋白的粘着
在371c下，将96孔组织培养板涂覆于磷酸酯緩冲盐水(PBS)中5 Mg/ml人血浆纤维结合蛋白(SigmaF0895) 2小时。洗涤(3x,于PBS 中)孔板，然后于室温下在摇摆平台上在100m 1 pbs/1% bsa中封阻1 小时。洗涤(3x，于PBS中)封阻板。在37X:下，于存在或不存在滴 定试验化合物的条件下，在总体积为200 y 1的含2. 5 x 105K562细胞、 10ng/ml佛波醇一12—肉豆蔻酸酯一13—乙酸酯中进行测定。孵育时间 为30分钟。固定每一块板，根据上述ct4^的方法进行染色。 与ou&2相关的整合蛋白的人分叶核嗜中性粒细胞对塑料的粘着
在37t:下，将96孔组织培养板涂覆RPMI 1640/10% FCS 2小时。 在存在或不存在试验化合物的条件下，在存在10ng/ml佛波醇一12 — 肉豆蔻酸酯一13—乙酸酯的总体积为200 n 1的孔中加入2. 5 x 105分离 的新鲜静脉分叶核嗜中性粒细胞(P匪)，在37"C下孵育20分钟，接着 在室温下孵育30分钟。利用介质洗涤孔板，将100 p 1 0. 1% (w/v) HMB (六癸基三曱基溴化铵，Sigma H5882)的0. 05M磷酸钾緩冲液(pH 6.0) 加入到每个孔中。然后将孔板在室温下放置在摇摆平台上60分钟。按 照下述方法，利用四甲基对二氨基联苯(TMB)测定内生过氧化物酶的活 性将PMN溶解产物与于0. 1M乙酸钠/柠檬酸酯緩冲液(pH 6.0)中 的0.22% H202 (Sigma)和50 p g/ml TMB (Boehringer Mannheim)混合，在630nm处测定吸收率。
与a lib P 3相关的人血小板聚集
利用Chronolog全血流明聚集测量仪上的阻抗聚集测定人血小板 聚集。通过下列方法获得富含人血小板的血浆(PRP):自旋新鲜的人静 脉血液，利用0.38% (v/v)柠檬酸三钠(220 xg)防止凝血，在自体同源
血浆中稀释至细胞密度为6xl07ml。将相同体积的PRP和过滤过的 Tyrode緩冲液装入小试管中(g/l: NaCl 8.0; MgCl2 . H20 0.427; CaCl2 0.2; KC1 0.2; D-葡萄糖1.0; Na线1.0; Na线.2H20 0.065)。 在存在或不存在抑制剂的条件下监测聚集情况，接着加入2.5mM ADP (Sigma)。
在上述测定中，本发明优选化合物(如实施例化合物)的IC5。 在ot4P「测定中通常为1卩M或以下，在ouPr测定中为5pM或以下。 在表征其它子类ot整合蛋白的其它测定中，相同化合物的ICs。值为50 M M或以上，这就表明了其对oc 4整合蛋白作用的效力和选择性。
另外，正如标准试验所测定，本发明化合物(如实施例化合物)具 有良好的吸收性能，这就使得本发明化合物特别适用于口服。
权利要求
1. 式(1)化合物或其盐、溶剂化物、水合物或N-氧化物id="icf0001" file="S2008100995353C00011.gif" wi="59" he="28" top= "53" left = "85" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是基团Ar1L2Ar2Alk-，其中Ar1是任意取代的单环或双环稠合环C6-12芳基或者单环C5-6或双环稠合环C8-13杂芳基，其中任意取代基选自卤素，C1-6烷基，C3-8环烷基，-OR5，-SR5，-NR5R6，-NO2，-CN，-CO2R5，和-OCOR5，其中R5是氢或C1-6烷基，R6如R5定义且可相同或不同；L2是共价键或选自如下的连接原子或基团-O-，-S-，-N(R8)-，-CON(R8)-，其中R8是氢原子或C1-6烷基；Ar2是任意取代的单环或双环稠合环C6-12亚芳基或者单环C5-6或双环稠合环C8-13杂亚芳基，其中任意取代基选自卤素，C1-6烷基，C3-8环烷基，-OR5，-SR5，-NR5R6，-NO2，-CN，-CO2R5，和-OCOR5，其中R5是氢或C1-6烷基，R6如R5定义且可相同或不同；和Alk是链-CH2-CH(R)-，或id="icf0002" file="S2008100995353C00012.gif" wi="15" he="14" top= "207" left = "121" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R是羧酸(-CO2H)或式-CO2Alk7的酯化羧基，其中Alk7是C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基，1-甲基吡咯烷基，1-甲基哌啶基，C3-8环烷基C1-8烷基，C3-8杂环烷基C1-8烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C3-8环烷氧基C1-6烷基，N-二-C1-8烷基氨基C1-8烷基，C6-12芳基C1-6烷基，杂C6-12芳基C1-6烷基，或C6-12芳基；X是-O-或-S-原子或者-N(R2)-基团，其中R2是氢原子或C1-6烷基；V是氧(O)或硫(S)原子；Rx和Ry，可相同或不同，各自为-L1(Alk1)n(R3)v的原子或基团，其中L1是共价键，Alk1是C1-10脂族链，R3是氢原子，或C3-10环脂族、C3-10杂环脂族基团，或者被选自卤素、氨基、NHR14、-N(R14)2、硝基、氰基、羟基和-OR14的取代基任意取代的C6-12芳基或C1-9杂芳基，其中R14是C1-6烷基，n是0或整数1，和v是整数1；Rz是-L1(Alk1)n(R3)v原子或基团，其中L1是共价键或-O-，-S-或-Se-原子或-S(O)-或-N(R8)-基团，其中R8是氢原子或C1-6烷基，Alk1是C1-10脂族链，R3是氢或卤素原子，或选自如下的基团任意取代的C3-10环脂族、C3-10杂环脂族、单环或双环稠合环C6-12芳族或单环C5-6或双环稠合环C8-13杂芳族基团，n是0或整数1，和v是整数1。
2. 根据权利要求l的化合物，其中R为羧酸(-C02H)基团。
3. 根据权利要求l的化合物，其中R为式-C02Alf酯化羧基， 其中Alk"如权利要求1中定义。
4. 根据权利要求1至3任一的化合物，其中X为-N(R2)-基团， 其中议2如权利要求1中定义。
5. 根据权利要求4的化合物，其中W为氢原子。
6. 根据权利要求1至5任一的化合物，其中A一为任意取代的亚 苯基基团或任意取代的下式吡啶二基基团其中a和b分别表示与！^和Alk的连接位置， 其中任意取代基如权利要求l中对Ai^中的定义。
7.根据权利要求1至6任一的化合物，其中A一为任意取代的苯基或5-、 6-或10-元杂芳族基团，其中任意取代基如权利要求1中 对Ar1中的定义。
8. 根据权利要求7的化合物，其中A—为任意取代的吡啶基、嘧 啶基、萘啶基、喹啉基或异喹啉基基团，其中任意取代基如权利要求l 中对A—中的定义。
9. 根据权利要求1至8任一的化合物，其中RZ为囟原子。
10. 根据权利要求1至8任一的化合物，其中Rz为d — 8烷基基团。
11. 根据权利要求1至8任一的化合物，其中Rz为基团-L、Alk、R3，其中U为-0-、-S-或-Se-原子或-S(O)-或-N(R8) -基团，其中R8是氢原子或d-6烷基，Alk1、 11和113如权利要求1中 对RZ中的定义。
12. 根据权利要求1至8任一的化合物，其中RZ为基团-L、Alk、R3，其中L1为共价键，Alk1、 n和113如权利要求1中对Rz中 的定义。
13. 根据权利要求11或12的化合物，其中n为0。
14. 根据权利要求11或12的化合物，其中n为整数1， Alki为d-6亚烷基链。
15. 根据权利要求l-14任一的化合物，其中RX和RY各自为d—8坑基。
16. —种化合物或其盐、溶剂化物、水合物或N-氧化物，该化 合物为(2S)--2_[(4，4 —二曱基一3 —氧代一1 -环丁烯基)氨基]_陽3-[4-([2，7]萘啶-l-基氧基)苯基丙酸乙酯，(2S).-2-[(4，4-二甲基-3-氧代-1 -环丁烯基)氨基l--3-[4-([2，7萘啶-l-基氧基)苯基丙酸，(2S).-2_ [(4，4-二甲基-3-氧代-1 -环丁烯基)氨基]-曙3-[4-([2，6]萘啶-l-基氨基)苯基丙酸乙酯，(2S).-2-(4，4-二甲基-3-氧代-1 -环丁烯基)氨基]--3-4-(2，6]萘啶-l -基氨基)苯基丙酸，(2S)--2 - [(4，4 - 二曱基-3 -氧代一1 -环丁烯基)氨基-3-{4-- [(3，5氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙圉旨，(2S).画2 -(4，4-二甲基-3-氧代-1画-环丁烯基)氨基一3画-{4--[(3，5- 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -甲基-3 -氧代-4 -丙基-1 -环丁烯基氨基-3 - {4 -(3 -甲基[2，7萘啶-1 -基)氧基苯基}丙酸甲酯， (2S) - 2 -(4R，S) - 4 -甲基-3 -氧代-4 -丙基—1 一环丁烯基]氨基- 3 - {4 -(3 -甲基[2，7]萘啶-1 -基)氧基苯基)丙酸，(2S) _ 2 - [(4,4 一 二丙基一 3 —氧代—1 —环丁烯基)氨基]-3 - [4 _ ([2，7
萘啶-1 -基氧基)苯基I丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(3 -氧代-4,4 - 二丙基-1 —环丁烯基)氨基-3 - [4 - ([2,7
萘啶-1 -基氧基)苯基丙酸，(2S) - 2 -(4R，S) - 4 -甲基-3 -氧代-4 -丙基-1 -环丁烯基氨基 -3 - [4 - ([2，7萘啶-1 -基氧基)苯基]丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -甲基-3 -氧代-4 -丙基—1 -环丁烯基氨基- 3 - [4 - ([2，7萘啶-1 -基氧基)苯基丙酸，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -甲基-3 -氧代-4 -丙基-1 -环丁烯基氨基- 3 - [4 - ([2，6]恭啶-1 -基氨基)苯基l丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -曱基-3 -氧代-4 -丙基-1 -环丁烯基氨基 -3 - [4 -(2，6]萘啶-1 -基氨基)苯基丙酸，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -甲基-3 -氧代-4 -丙基-1 -环丁烯基氨基 -3 - {4- [(3，5-二氯异烟酰基)氨基苯基)丙酸乙酯， (2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -甲基-3 -氧代-4 -丙基—1 —环丁烯基氨基- 3 - {4 -(3，5 一 二氯异烟酰基)氨基I苯基)丙酸，(2S) - 2 -(4，4 - 二甲基-3 -氧代-2 -己基-1 —环丁烯基)氨基—3- {4 - [(3,5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4，4 - 二曱基-3 -氧代-2 -己基-1 -环丁烯基)氨基—3 -{4 - [(3,5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸，(2S) - 2 - [(4，4 - 二甲基-3 -氧代-2 -己基-1 -环丁烯基)氨基-3 -4 - ([2，7]萘啶-1 -基氧基)苯基]丙酸乙酯，(2S) - 2 -(4，4 - 二甲基-3 -氧代-2 -己基-1 -环丁烯基)氨基- 3 -[4 - ([2，7萘啶-1 —基氧基)苯基丙酸，(2S) - 2 - [(4，4 - 二甲基-3 -氧代-2 -己基一 1 —环丁烯基)氨基—3- {4 - [(3 -曱基2，7萘啶-1 -基)氧基苯基}丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4，4 - 二甲基-3 -氧代-2 -己基一 1 -环丁烯基)氨基—3- {4 - [(3 一甲基[2，7萘啶-1 -基)氧基苯基)丙酸，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -千基-4 -甲基-3 -氧代-1 -环丁烯基氨基 -3 - {4 - [(3 -甲基[2，7萘啶-1 -基)氧基苯基}丙酸乙酯， (2S) - 2 -(4R,S) - 4 -节基-4 -甲基-3 -氧代-1 -环丁烯基]氨基- 3 - {4 - [(3 -甲基[2，7萘啶-1 -基)氧基l苯基)丙酸，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -千基-4 -甲基-3 -氧代-1 -环丁烯基氨基- 3 - 4 - [(3，5 — 二氯异烟酰基)氨基苯基丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4R，S) - 4 -千基- 4 -甲基-3 -氧代- 1 -环丁烯基氨基-3 - {4 - [(3，5-二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸，(2S) - 2 - [(2 -溴一 4，4 一 二甲基一 3 - - 1 -环丁烯基)氨基一 3 -{4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙酯，(2S) - 2 _ [(2 -溴- 4，4 - 二甲基- 3 -氧代- 1 -环丁烯基)氨基- 3 -{4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基)丙酸，(2S) - 2 - {[4,4 - 二曱基-2 -(苯基锡烷基)- 3 -氧代-1 -环丁烯基] 氨基}3 - {4 - [(3,5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基)丙酸乙酯， (2S) - 2 - {[4，4 - 二曱基-2 -(苯基锡烷基)-3 -氧代-1 -环丁烯基
氨基} - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸， (2S) _ 2 - {[2 -苯基硫烷基)-4,4 - 二甲基-3 -氧代- 1 -环丁烯基氨 基} _ 3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基)丙酸乙酯， (2S) - 2 - {[2 -(苯基硫烷基)-4，4 - 二曱基-3 -氧代-1 -环丁烯基
-氨基} - 3 - {4 - [(3,5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸， (2S) - 3 - {4 - [(3,5 - 二氯 - 鍵- 4 -羰基)氨基苯基)- 2 - (2 -碘-4，4 - 二曱基-3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸乙酯， (2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯-他咬- 4 -羰基)氨基苯基)-2 - (4，4 - 二 甲基-3-氧代-2-吡啶-3-基-环丁 - 1-烯基氨基)丙酸乙酯， (2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯- -比咬-4 -羰基)氨基苯基)-2 - (4，4 - 二 甲基一 3 -氧代一 2 -他咬-3 -基—环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸， (2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯-鍵- 4 -羰基)氨基苯基)- 2 - (2 -硪-4,4 - 二甲基一 3 — IU义 一 环丁 一 1 —烯基氨基)丙酸， (2S) - 3 - {5 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基吡啶-2 -基} - 2 - {[(4，4 — 二 甲基-3-氧代-l-环丁烯基)氨基)丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(2 -溴-4,4 - 二曱基-3 -氧代-1 -环丁烯基)氨基- 3 -{5 — [(3，5 — 二氯异烟酰基)氨基吡啶-2 -基}丙酸乙酯， (2S) _ 2 - [(2 -溴-4,4 - 二甲基- 3 -氧代_ 1 -环丁烯基)氨基-3 -{5 — [(3，5 — 二氯异烟酰基)氨基I - 2 -吡啶基}丙酸乙酯盐酸盐， (2S) - 2 - [(2 -溴-4，4 - 二曱基-3 _氧代—1 —环丁烯基)氨基]- 3 -{5 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基吡啶_ 2 -基}丙酸乙酯， (2S) - 2 - [(2 -氯_ 4,4 - 二曱基- 3 -氧代—1 -环丁烯基)氨基- 3 -{5 - [(3，5 — 二氯异烟酰基)氨基吡啶-2 -基}丙酸乙酯， (2S) - 2 - [(2 -氯_ 4，4 - 二曱基-3 -氧代- 1 -环丁烯基)氨基]- 3 -{5 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基]吡啶-2 -基}丙酸， (2S) - 2 - [4,4 一二甲基-2-(l一曱基-lH-四峻一5-基硫烷基)一 3 -氧代-环丁 - 1 _烯基氨基-3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯 基}丙酸乙酯，(2S) — 2 - [4,4 - 二甲基—2 - (1 -甲基—1H -四喳-5 —基硫烷基)- 3 -氧代-环丁 - 1 _烯基氨基-3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基-苯基}丙酸，(2S) - 2 - [4，4 一二甲基-2-(1—曱基一IH-。木哇一 2 -基硫烷基)-3 -氧代-环丁 _ 1 -烯基氨基-3 - {4 -(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯 基}丙酸乙酯，(2S) - 2 -4，4 一二甲基-2 — (I-甲基一IH-咪峻_ 2 -基硫烷基)—3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基-3 - {4 -(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯 基}丙酸，(2S) - 2 - (2 -氟- 4,4 - 二甲基- 3 -氧代 - 环丁 - 1 -烯基氨基)- 3 -{4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸，(2S) _ 2 —(4，4 — 二曱基一 2 —甲基硫烷基一 3 —氧代—环丁 一 1 一烯基)氨基-3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸，(2S) - 2 - [(2 -异丙基硫烷基-4，4 - 二甲基-3 -氧代-环丁 - 1 -烯基)氨基-3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基)丙酸，(2S) - 2 -(2 -异丙基硫烷基-4，4 - 二甲基-3 -氧代—环丁 - 1 -烯基)氨基]-3 -4 - ([2，7萘啶-1 -基氨基)苯基丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(2 -异丙基硫烷基一4,4-二甲基一3-氧代-环丁 一 1 一烯基)氨基-3 - [4 - ([2，7萘啶-1 -基氨基)苯基丙酸酯，(2S) - 2 - [(4，4 - 二曱基-3 -氧代-2 -五氟苯基硫烷基-环丁 - 1 -烯基)氨基]-3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4，4 - 二曱基-3 -氧代-2 -五氟苯基硫烷基-环丁 - 1 -烯基)氨基_ 3 - {4 -(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸，(2S) - 2 _ (4，4 一 二曱基一 3 -氧代一 2 - p比溱一 2 _基 一 环丁 一 1 一烯基氨基)-3 - {(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4，4 - 二曱基- 3 -氧代- 2 -他嚷- 2 -基 - 环丁 - 1 -烯基)氨基-3 - {4[(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基)丙酸，(2S) - 2 - [(4 _甲基- 3 -氧代-4 -苯基 - 环丁 - 1 -烯基)氨基]- 3 -{4 - [(3,5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(4 -甲基-3 -氧代- 4 -苯基 - 环丁 - 1 -烯基)氨基- 3 -{4 -(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基丙酸乙酯，(2S) - 2 - (2 -千基- 4，4 _ 二甲基- 3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)- 3 - {4 - [(3，5-二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙酯， 2- (2 -节基- 4，4 - 二甲基- 3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)- 3 - {4 -[(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基}丙酸，(2S)-2-[(4，4， — 二甲基一 3 _ IU戈—1 一环丁烯基)氨基一 3 — (2,6 — 二 曱氧基[1,1，-联苯-4-基)丙酸乙酯，(2S)-2 - {[2 -(异丙基硫基)-4，4， - 二甲基-3 -氧代-1 -环丁烯基氨基}-3-(2，6-二甲氧基[1，1，-联苯]-4-基)丙酸乙酯，(2S) - 2 - {[2 -(异丙基硫基)_ 4,4， - 二甲基-3 -氧代-1 -环丁烯基氨基} - 3 - (2,6 - 二甲氧基[l，l'-联苯-4 -基)丙酸， (2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基} - 2 - (2，4，4 -三甲基- 3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸乙酯，(2S) - 3 - {4 -(3,5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基} - 2 - (2，4，4 -三甲基- 3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸，(2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基} - 2 - (2 -乙基-4，4 -二甲基-3-氧代-环丁 -1-烯基氨基)丙酸乙酯， (2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基} - 2 - (2 -乙基-4，4 -二甲基-3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸，(2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基]苯基} - 2 - (4，4 - 二曱基- 3 -氧代-2-丙基-环丁 - 1-烯基氨基)丙酸乙酯， (2S) - 3 - {4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基)-2 - (4,4 - 二甲基- 3 -氧代-2 -丙基-环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸，(2S) - 3 - {4 _ [(3，5 - 二氯- 1 -氧基 - 他咬- 4 -羰基)氨基
- 苯基} -2 - (2 _甲烷亚磺酰基—4,4 - 二甲基一 3 -氧代_环丁 — 1 _烯基氨基) 丙酸乙酯，(2S) - 3 - {4 -(3，5 - 二氯- 1 -氧基 - 他咬- 4 -羰基)氨基苯基)- 2 - (2 -甲烷亚磺酰基-4,4 - 二甲基-3 -氧代-环丁 — 1 -烯基氨基)丙 酸，(2S) - 2 _ [(2 -溴- 4，4 - 二曱基- 3 -氧代- 1 -环丁烯基)氨基- 3 -[4 - ([2，7萘啶-1 -基氧基)苯基丙酸甲酯，(2S) - 2 - [(2 -溴-4，4 - 二甲基-3 -氧代-1 -环丁烯基)氨基]- 3 -[4 - ([2，7萘啶-1 —基氧基)苯基丙酸，(2S) - 3 - {5 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基鍵-2 -基} - 2 - (4，4 — 二 曱基-2 -甲基硫烷基-3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸乙酯， (2S) - 3 - {5 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基他咬-2 -基} - 2 - (4,4 - 二 甲基-2 -甲基硫烷基-3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)丙酸异丙酯， (2S) - 2 - [(2 -氯-4,4 - 二甲基- 3 -氧代—1 —环丁烯基)氨基]- 3 -{4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸乙酯，(2S) - 2 - [(2 -溴- 4,4 - 二甲基_ 3 -氧代- 1 -环丁烯基)氨基]- 3 -{4 -(3，5 - 二氯异烟酰基)#^苯基}丙酸1 -甲基-3 -吡咯烷基酯，或 (2S) - 2 - (2 -溴-4，4 - 二甲基-3 -氧代-环丁 - 1 -烯基氨基)- 3 -{4 - [(3，5 - 二氯异烟酰基)氨基苯基}丙酸异丙酯。
17. —种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1化合物以及 一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
本发明公开了式(1)苯基丙氨酸烯酰胺衍生物，其中R¹、R^X、R^Y、R^Z、X和V如权利要求1定义。该化合物能够抑制整合蛋白与其配体的结合，用于预防和治疗免疫或炎症性疾病或涉及细胞不适当生长或转移的疾病。
文档编号C07CGK101293867SQ20081009953
公开日2008年10月29日 申请日期2002年1月18日 优先权日2001年2月22日
发明者J·A·布朗, J·A·约翰森, J·C·黑德, J·R·波特, S·布兰德, S·拜利 申请人:细胞技术研究及开发有限公司