专利名称：：用于治疗疾病的烷氧基化合物的制作方法用于治疗疾病的烷氧基化合物交叉引用本申请要求享有在2007年10月5日提交的美国临时申请第60/977，957号、2008年2月19日提交的美国临时申请第61/066,353号、2008年4月7日提交的美国临时申请第61/043，127号、2008年5月8日提交的美国临时申请第61/051，657号和2008年6月9日提交的美国临时申请第61/060，083号的优先权，在此将其每一个均以引用的方式将其全部内容并入本文。
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：全世界已经有数百万的患者患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，所以在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。在美国有一千万至一千五百万的患者深受年龄相关性黄斑变性(AMD)之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。AMD影响中央视觉并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型干型和湿型。干型比湿型更为常见，大约90%的年龄相关性黄斑变性(AMD)患者经诊断为干型。该疾病的湿型和地图状萎缩(geographicatrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的患者都曾经较长时间地患有干型AMD。AMD的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起的。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视觉上产生“盲”区。对于大多数的患有干型AMD的患者而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型AMD会逐步发展为湿型AMD，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低湿型AMD的发病率。患者察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型特征可能为AMD的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一物理征兆。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视觉出现暗区、模糊区域或者缺失视觉的区域；并且可能发生色觉变化。不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻患者身上。在其它的黄斑变性中，引起该疾病的因素有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素。青光眼是用来描述引起缓慢地逐渐视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的患者估计在两百二十万，其中大约有120，000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者没有失明，它们的视觉也通常受到严重的损害。青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特殊投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全抑制病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久性的变性。人们观察到越来越多的正常眼压的青光眼的病例，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性。目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，并且对防止神经节细胞变性或者使其逆向变性没有效果。最近的报道提出，青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病，其类似于大脑中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其解释来自感光细胞的信号。阿耳茨海默氏病(AD)为老年人中最常见的痴呆类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段有限的时间内能够缓解AD症状，但是没有药物能治疗该疾病或者完全停止精神功能的逐步减退。近来的研究表明在患有AD的患者中，支撑神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的患者似乎具有更高的青光眼和年龄相关性黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理。(参见Giassonetal.，FreeRadic.Biol.Med.321264-75(2002)；Johnsonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9911830-35(2002)；Dentchevetal.,Mol.Vis.9184-90(2003))。神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现的能够提高视网膜神经细胞存活率，特别是感光细胞存活率的组合物和方法非常少。因此，存在着这样的需求确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基发色团向全反式-亚视黄基的异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生物链反应(Filipeketal.,Annu.Rev.Physiol.65:851_79(2003))。视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中发色团重新转化为11-顺式-构象(参见，例如，McBeeetal.，Prog.Retin.EyeRes.20469-52(2001))。首先，从视蛋白中释放出发色团，并在感光细胞中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishietal.，J.CellBiol.164373-87(2004))。在斯塔加特氏病(Allikmetsetal.，Nat.Genet.15:236_46(1997))(—种与充当翻转酶的ABCR运输体的变异有关的疾病)中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mataetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154-59(2000)；Wengetal.，Cell98:13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA(异维A酸，Accutane，Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止和减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Raduetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4742-47(2003))。13-顺式-RA已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Lawetal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.161:825_9(1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其它人提出，13-顺式-RA通过与RPE65(其为在眼睛中的异构化过程必需的蛋白质)结合起到防止发色团再生的作用(Gollapallietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA10110030-35(2004))。Gollapalli等人报道，13-顺式-RA阻断了A2E的形成，并且提出这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了在斯塔加特氏病或者年龄相关性黄斑变性(两种疾病都与和视网膜色素有关的脂褐质聚积相关)中的开始丧失视觉的时间。然而，阻断类视黄醇循环并形成未配位的视蛋白可能引起更严重的结果并使患者的预后变得更差(参见，例如，VanHooseretal.，J.Biol.Chem.27719173-82(2002)；Woodruffetal.，Nat.Genet.35158-164(2003))。不能形成发色团可以导致进行性视网膜变性并产生类似于利伯先天性黑矇(LCA，LeberCongenitalAmaurosis)(其是一种非常罕见的侵袭初生婴儿的遗传病)的表型。
发明内容在现有技术中存在着这样的需求治疗导致眼机能障碍的眼科疾病或紊乱(包括上述疾病或紊乱)的有效治疗方法。特别的，存在着这样的迫切的需求在不引起其它的不必要的副作用(例如进行性视网膜变性、类似LCA的症状、夜盲症或者系统性维生素A缺乏)的情况下，用于治疗斯塔加特氏病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的组合物及方法。也需要在本领域内开发对于其它对视网膜不利的眼科疾病和紊乱的有效疗法。在一个实施方式中，提供了通式(A)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体其中Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4；且满足R5不为2-(环丙基)-1_乙基或未取代的正烷基。在又一实施方式中，提供了通式㈧的化合物，其中Z为-C(R9)(R10)-C(R1)2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36与R37—起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与Riq形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C(=0)R23^SO2R23XO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3、或4。在另一个实施方式中，提供了具有通式(B)结构的化合物其中Z为-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4;R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(=0)R22中；或者R20与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。在另一个实施方式中，提供了具有通式(C)结构的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(=0)R22中；或者R20与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3、或4;以及R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。在另一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中η为0，并且R11和R12各自为Μ,ο在另一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。在又一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地为氢或烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18选自氢、烷氧基或羟基中。在又一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。在又一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，且R18为氢或羟基。在另一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R11为氢，并且R12为-C(=0)R23，其中R23为烷基。在又一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地选自氢或烷基中；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中η为0;R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环己基；以及R18为氢或羟基。在又一实施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地为氢或烷基；R16和R17独立地选自C1-C13烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在另一个实施方式中，提供了具有通式(D)结构的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；R34为氢或烷基；以及各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。在另一实施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中η为0，并且R11和R12各自为Μ,ο在另一实施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。在又一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。在另一实施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；并且R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，(R33)nR17R18R3R4其中X为-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。在另一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中η为0，并且R11和R12各自为Μ,ο在另一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。在另一实施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；并且R18为氢、羟基或烷氧基。在另一实施方式中，提供了通式(A)的化合物，其选自以下化合物在另外一些实施方式中，提供了具有通式(I)结构的化合物通式(I)该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、_0R6、-NR7R8或碳环基；或者R1与R2形成氧代基团；R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R6为氢或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-C(R9)(Rltl)-或-O-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和Rltl形成氧代基团；R11和R12各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基或-C(=0)R13；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及R13为烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。本发明也提供了具有通式(II)、(IIa)或(IIb)中的任一结构的化合物通式(II)通式(IIa)通式(lib)其中礼、R2、R3、R4、R5、R9、R10,Rn、R12、R14、R15>R16>R17和R18如在前面和此处所限定的(参见具体实施方式部分)。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和在此公开的化合物，包括，但不限于通式(A)-(E)和(I)、(IIa)、(IIb)及其各自子结构中的任一结构的化合物。在又一实施方式中，提供了一种的化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，其抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约1μM以下)，其中，所述提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。在具体的实施方式中，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，该化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC5tl为大约IOOnM以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。在又一实施方式中，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，该化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC5tl为大约IOnM以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周、一个月、二个月、四个月、六个月、八个月、十个月、一年、二年、五年或者更长时间。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl值。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中，在给所述的受试者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED5tl值。在再一实施方式中，所述化合物为连接有烷氧基苯基的胺化合物。在又一实施方式中，所述化合物为一种非类视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和一种化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，该化合物抑制11-顺式_视黄醇的产生，IC5tl为大约1μM以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。在又一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和一种非类视黄醇化合物，该非类视黄醇化合物抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl值。在另一实施方式中，本发明提供了一种调节类视黄醇循环中的发色团量方法，该方法包括向受试者施用在此公开的化合物，该化合物包括通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自子结构中的任意一种结构的化合物。在又一实施方式中，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素。在再一实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用在此公开的化合物或药物组合物。在再一实施方式中，眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏病黄斑营养不良。在又一实施方式中，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在再一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与在此公开的化合物接触，这些化合物包括通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自子结构中的任意一种结构的化合物。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如下化合物相接触通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)和其各自的子结构中的任意一种结构的化合物；当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，抑制11-顺式_视黄醇产生、IC5tl为大约1μM以下的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周；或者，抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl值。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，其包括给受试者施用包含如下化合物的药物组合物通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自的子结构中的任意一种结构的化合物；当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，抑制11-顺式-视黄醇的产生、IC5tl为大约1μM以下的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl值。在又一实施方式中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。在又一实施方式中，提供了一种抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自的子结构中的任意一种结构的化合物的药物组合物。在具体的实施方式中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用药物组合物，从而抑制在视网膜中的新生血管形成。在再一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与包含如下化合物的药物组合物接触通式(A)的化合物；当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，抑制11-顺式-视黄醇的产生、IC50为大约1μM以下的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl值。在又一实施方式中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。在具体的实施方式中，提供了一种其中视网膜细胞为视网膜神经细胞的方法。在某一实施方式中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和具有在本文中所述的通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)及其各自的子结构中的任意一种结构的化合物。在一个实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为视网膜疾病或紊乱。在具体的实施方式中，所述视网膜疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在又一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，所述眼科病症或紊乱选自糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤中。本发明进一步提供一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用在本文中所述的药物组合物。在一个实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在另一实施方式中，提供了抑制细胞中的至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，其中该方法包括使细胞与如在此所述的具有通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)中的任意一种结构的化合物接触，从而抑制了至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶。在某一实施方式中，所述细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。在另一实施方式中也提供了抑制受试者中的至少一个视觉周期的反式_顺式异构酶的方法，该方法包括向受试者施用一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和具有如在此所述的通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)中的任一结构的化合物。在某一实施方式中，所述受试者为人或非人的动物。上述和在此所述方法的具体的实施方式中，抑制了在受试者眼睛中的脂褐质色素的积聚，并且在某些具体的实施方式中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在其它某些实施方式中，抑制了视网膜细胞的变性。在具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞，其中该视网膜神经细胞为感光细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞。在另一具体的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。在另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和通式(A)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体其中，Z为-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R33各自独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η为0、1、2、3或4；且满足R5不为2_(环丙基)_1_乙基或未取代的正烷基。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl值。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中，在给所述的受试者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED5tl值。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中，该非类视黄醇化合物为烷氧基化合物。在另一实施方式中，提供了一种包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，其抑制11-顺式-视黄醇的产生，IC5tl为大约ΙμΜ以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。在另一实施方式中，该化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生，IC5tl为约0.ΙμΜ或更低。在另一实施方式中，该化合物抑制11-顺式_视黄醇的产生，IC50为约0.01μM或更低。在另一实施方式中，所述抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物为一种非类视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在另一实施方式中，提供了一种调节类视黄醇循环中的发色团量的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在另一个实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用通式(F)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体(R33)n其中，Z为一个单键、-C(Rj)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-、_X_C(R31)(R32)-、_C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C1-C15烷基、碳环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。在另一实施方式中，提供了一种调节类视黄醇循环中的发色团量的方法，该方法包括向受试者施用通式(F)的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者眼睛中积聚的脂褐质色素的方法。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者眼睛中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(Α2Ε)。在另一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在另一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的抑制11-顺式_视黄醇产生的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的抑制11-顺式_视黄醇产生的化合物接触。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，其包括向受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(F)的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，其包括给受试者施用药一种物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中的局部缺血的方法，其中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。在又一实施方式中，提供了一种抑制受试者眼内视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种抑制受试者眼内视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种抑制受试者眼内视网膜中的新生血管形成的方法，其中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间的情况下施用药物组合物，从而抑制视网膜中的新生血管形成。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(F)的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在另一个实施方式中，提供了一种治疗受试者中眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用通式(F)的化合物，其中，所述通式(F)的化合物选自以下化合物中在一个实施方式中，提供了一种选自以下的化合物除非文中另有清楚地说明，如在此和所附权利要求中所使用的单数形式“一种(a)”、“和”以及“该(所述)(the)”包括复数涉及对象。因此，例如，所提及的“一种试剂”包括许多这种试剂，以及所提及的“该(所述)细胞”包括所提及的一种或多种细胞(或许多细胞)和本领域的技术人员已知的等效物，等等。在本文中当将范围用于如分子量的物理性质或者如化学式的化学性质时，在此意欲将这些范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方式都包括在内。当提及数值或数值范围时，术语“大约”指的是，所提及的数值或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而所述数值或数值范围可以在所述数值或数值范围的-15%之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或者“具有”或“含有”)并不是用来排除其它某些实施方式，例如，在此描述的物质、组合物、方法或步骤等的任意组合的实施方式，可以理解为“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。以引用的方式并入在说明书中提到的所有的出版物、专利和专利申请在此都以引用的方式并入本文，其程度与将各个单独的出版物、专利或专利申请具体地且单独地指出将以引用的方式并入的程度是相同的。在所附权利要求书中特别说明了本发明的新颖特征。通过参考下面的阐明示例性实施方式(其中使用了本发明原理)的详细说明及附图，将更好地理解本发明的特征和优点，其中，在附图中图1说明了在小鼠模型中实施例4的化合物(化合物4)对异构酶活性的时间依赖性抑制作用。每个治疗组包括五只动物。误差线符合标准误差。图2说明了在小鼠体内模型中化合物4对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。图3说明了当每日施用化合物共一星期时，化合物4对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。图4说明了在异构酶检测中，实施例28的化合物(化合物28)对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。图5说明了在小鼠模型中化合物28对异构酶活性的时间依赖性抑制作用。每个治疗组包括四只动物。误差线符合标准误差。图6说明了在小鼠体内模型中化合物28对异构酶活性的浓度依赖性抑制作用。每个治疗组包括八只动物。误差线符合标准误差。图7说明了在暴露于光处理(8，000勒科斯的白光持续1小时)之前用化合物4处理的小鼠(每组10只动物)视网膜光损伤的浓度依赖性抑制作用。误差线符合标准误差。图8说明了施用了化合物4的成年BALB/c小鼠(每组4只小鼠)对b波波幅暗适应的浓度依赖性抑制作用。图9说明了化合物4对明适应Vmax的效果。实线表示平均值以及虚线表示该参数的上限和下限(每组3只小鼠)。误差线符合标准误差。图10说明了用化合物4处理三个月的小鼠(n=10；五只雄性和五只雌性)的眼内的Α2Ε含量。图11说明了化合物4对减少老年BALB/c小鼠(10月大)中的A2E浓度的效果。具体实施例方式在此描述了连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，其抑制类视黄醇循环的异构化步骤。这些化合物和包含这些化合物的组合物可以用于抑制视网膜细胞的变性或提高视网膜细胞的存活率。因此，在此所述的化合物可用于治疗眼科疾病和紊乱，包括视网膜疾病和紊乱，例如年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏病。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物在一个实施方式中，提供了一种通式(A)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体其中Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连75接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4；且满足R5不为2-(环丙基)-1_乙基或未取代的正烷基。在又一实施方式中，提供了一种通式(A)的化合物，其中Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36与R37—起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；χ为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与Riq形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。在另一个实施方式中，提供了一种具有通式(B)结构的化合物其中Z为-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4;R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R22中；或者R2q与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。在另一个实施方式中，提供了一种具有通式(C)结构的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R22中；或者R2q与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4;以及R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。在另一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中η为0，并且R11和R12各自为氢。在另一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。在又一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、-OR6中；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、-OR19中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地为氢或烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18选自氢、烷氧基或羟基中。在又一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。在又一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，且R18为氢或羟基。在另一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中R11为氧，并且R12为-C(=0)R23，其中R23为烷基。在又一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地选自氢或烷基中；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中η为0；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环己基；以及R18为氢或羟基。在又一实施方式中，提供了一种通式(C)的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与Riq—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地为氢或烷基；R16和R17独立地选自C1-C13烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在另一个实施方式中，提供了一种具有通式(D)结构的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；R34为氢或烷基；以及各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。在另一实施方式中，提供了一种通式(D)的化合物，其中η为0，并且R11和R12各自为氢。在另一实施方式中，提供了一种通式⑶的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。在又一实施方式中，提供了一种通式(D)的化合物，其中R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了一种通式⑶的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。在另一实施方式中，提供了一种通式⑶的化合物，其中R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；并且R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了一种通式(E)的化合物，其中X为-S-、-S(=0)-、_S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C「C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。在另一实施方式中，提供了一种通式(E)的化合物，其中η为0，并且R11和R12各自为氢。在另一实施方式中，提供了一种通式(E)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。在又一实施方式中，提供了一种通式(E)的化合物，其中R31和R32各自独立地为氢或C「C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。在又一实施方式中，提供了一种通式(E)的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。在另一实施方式中，提供了一种通式(E)的化合物，其中R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；并且R18为氢、羟基或烷氧基。在另一实施方式中，提供了一种通式(A)的化合物，其选自以下化合物在某些实施方式中，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物包含间位取代的以含氮部分封端的连接。该连接包括连接原子，该连接原子包含至少两个碳原子，最多一个杂原子，如硫、氧或氮。这些连接原子形成线性结构的、稳定的化学键的组合，其包括碳_碳单键、双键、或三键，碳-氮键，氮-氮键，碳-氧键，碳-硫键等。因此，该化合物具有由通式(I)表示的结构通式(I)该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6^NR7Rs或碳环基；或者R1与R2形成氧代基团；R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R6为氢或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或_C(=0)R13；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-C(R9)(Rltl)-或-0-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和Rltl形成氧代基团；R11和R12各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及R13是烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。在某些实施方式中，R11和R12各自为氢。在其它一些实施方式中，R11为氢，并且R12为_C(=0)R13，其中R13为烷基。在某些实施方式中，R3和R4各自为氢。在其它某些实施方式中，R1^R2、R9和Rltl各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在另一实施方式中，礼、R2、R9和Rltl各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基。在一具体实施方式中，R9和Rltl—起形成氧代基团。在某一实施方式中，R5是C5-C8烷基。在一实施方式中，R5S-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)(R18)，且通式(I)的化合物可以以通式(II)的结构表示通式(II)该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、_NR7R8或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R6为氢或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或_C(=0)R13；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-C(R9)(Rici)-或-0-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和Rltl形成氧代基团；R11和R12各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13是烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基；R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R16和R17各自相同或不同并且独立地为氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基，或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基、具有至少一个氧环原子的杂环基或单环杂芳基；以及R18为氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基。在具有通式(II)表示结构的化合物的某些实施方式中，R11和R12各自为氢。在其它实施方式中，R11为氢，并且R12为_C(=0)R13，其中R13为烷基。在某些实施方式中，R3>R4>R14和R15各自为氢。在某些实施方式中，X为-C(R9)(R10)-,以及R9和Rltl各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或烷基。在又一些实施方式中，RpRyR9和Rltl各自独立地为氢或-OR6、其中R6为氢或烷基，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在另一具体实施方式中，X为-C(R9)(Rltl)_，且R9和Rltl—起形成氧代基团。在又一些实施方式中，R1和R2各自独立地为氢或-OR6、其中R6为氢或烷基，R9和R10一起形成氧代基团，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在又一些实施方式中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。在其它一些实施方式中，R16和R17各自独立地为C1-C13烷基，且R18为氢或羟基。在通式(II)化合物的某些实施方式中，X为-C(R9)(Rltl)-,并且该化合物具有通式(IIa)的结构通式(IIa)该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R6为氢或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-c(=0)R13；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Rltl各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳环基；或者R9和Rltl形成氧代基团；R11和R12各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13是烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基；R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基，或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基、具有至少一个氧环原子的杂环基或单环杂芳基；以及R18为氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基。在具有通式(IIa)表示结构的化合物的某些实施方式中，R11和R12各自为氢。在其它一些实施方式中，R11为氢，并且R12为_C(=0)R13，其中R13为烷基。在其它一些实施方式中，R3>R4>R14和R15各自为氢。在一具体实施方式中，R9和Rltl各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR6，其中R6为氢或焼基。在又一些实施方式中，R11和R12各自为氢，RpRpR9和Rltl各自独立地为氢或-0R6、其中R6为氢或烷基，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在又一些实施方式中，R11为氢，R12为_C(=0)R13，其中R13为烷基，礼、&、19和Rltl各自独立地为氢或-OR6、其中R6为氢或烷基，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在另一具体实施方式中，R9和Rltl—起形成氧代基团。在又一些实施方式中，R11和R12各自为氢，R1和R2各自独立地为氢或-OR6、其中R6为氢或烷基，R9和Rltl—起形成氧代基团，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在又一些实施方式中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。本文公开的一些化合物具有如表1所示的结构。实施例编号指的是本文中描述了具有所示结构/名称的化合物的制备的具体实施例。表1在又一些实施方式中，R11和R12各自为氢，I^RpR9和Rltl各自独立地为氢或-OR6,其中R6为氢或烷基，R16和R17各自独立地为氢或C1-C13烷基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在又一些实施方式中，R11为氢，R12为-C(=0)R13，其中R13为烷基，礼、&、19和Rltl各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基，R16和R17各自独立地为氢或C1-C13烷基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在另一具体实施方式中，R9和Rltl—起形成氧代基团。在又一些实施方式中，R11和R12各自为氢，R1和R2各自独立地为氢或-OR6，其中R6为氢或烷基，R9和Rltl—起形成氧代基团，R16和R17各自独立地为C1-C13烷基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在又一些实施方式中，R11为氢，R12为-C(=0)R13,R1和R2各自独立地为氢或-OR6,其中R6为氢或烷基，R9和Rltl—起形成氧代基团，R16和R17各自独立地为C1-C13烷基，且R18为氢、羟基或烷氧基。本文公开的一些化合物具有如表2所示的结构。实施例编号指的是本文中描述了具有所示结构/名称的化合物的制备的具体实施例。表2在通式(II)化合物的某些实施方式中，X为-0-，并且该化合物具有通式(IIb)的结构通式(IIb)该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或碳环基；R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R11和R12各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13是烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基；R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基、具有至少一个氧环原子的杂环基或单环杂芳基；以及R18为氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基。在具有通式(IIb)结构的化合物的某些实施方式中，R11和R12各自为氢。在其它一些实施方式中，R11为氢，并且R12为_C(=0)R13，其中R13为烷基。在其它一些实施方式中，R3>R4>R14和R15各自为氢。在某些实施方式中，R11和R12各自为氢，R1和R2各自独立地为氢或烷基，R3、R4、R14和R15各自为氢，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在某些具体实施方式中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。本文公开的一些化合物具有如表3所示的结构。实施例编号指的是本文中描述了具有所示结构/名称的化合物的制备的具体实施例。表3在某些实施方式中，R11和R12各自为氢，R1^R2,R3>R4>R14和R15各自为氢，R16和R17各自独立地为氢或C1-C13烷基，且R18为氢、羟基或烷氧基。在某些实施方式中，R16和R17各自独立地为C1-C13烷基，且R18为氢或羟基。本文公开的一些化合物具有如表4所示的结构。实施例编号指的是本文中描述了具有所示结构/名称的化合物的制备的具体实施例。表4本文公开的一些化合物具有如表5所示的结构。实施例编号指的是本文中描述了具有所示结构/名称的化合物的制备的具体实施例。表5本文公开的一些化合物具有如表7所示的结构。实施例编号指的是本文中描述了具有所示结构/名称的化合物的制备的具体实施例。表7本文公开的一些化合物具有如表8所示的结构。实施例编号指的是本文中描述了具有所示结构/名称的化合物的制备的具体实施例。表8在另一实施方式中，提供了一种选自如下的化合物在一个实施方式中，提供了一种选自以下的化合物定义除非另有定义，作为在说明书和所附权利要求书中所使用的以下术语具有如下指示的含义除非文中另有清楚地说明，如在此和所附权利要求书中所使用的单数形式“一种(a)”、“和(and)”以及“该(所述)(the)”包括复数涉及对象。因此，例如，所提及的”一种化合物”包括许多这种化合物，以及所提及的“该(所述)细胞”包括所提及的一种或多种细胞(或许多细胞)和本领域的技术人员已知的等效物，等等。在本文中当将范围用于如分子量的物理性质或者如化学式的化学性质时，在此意欲将这些范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方式都包括在内。当提及数值或数值范围时，术语“大约”指的是所提及的数值或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而数值或数值范围可以在所述数值或数值范围的-15%之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或者“具有”或“含有”)并不是用来排除其它某些实施方式，例如，在此描述的物质、组合物、方法或步骤等的任意组合的实施方式，可以理解为“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。“氨基”指的是-NH2基团。“氰基”指的是-CN基团。“硝基”指的是-NO2基团。“氧基”指的是-0-基团。“氧代基团”指的是=0基团。“硫代”指的是=S基团。“亚氨基”指的是=N-H基团。“胼基”指的是=N-NH2基团。“烷基”指的是单独由碳和氢原子组成、不包含不饱和键并且具有1-15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它一些实施方式中，烷基包括5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含5-8个碳原子(例如,C5-C8烷基)。所述烷基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3_甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中另有特别说明，烷基非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-0Ra、-SR\-OC(0)-R\-N(Ra)2、-C(0)R\-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)0R\-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t为1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t为1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。“链烯基”指的是单独由碳和氢原子组成、包含至少一个双键并且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方式中，链烯基包含2-8个碳原子。在其它一些实施方式中，链烯基包含2-4个碳原子。该链烯基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、1_丙烯基(即，烯丙基)、1_丁烯基、1_戊烯基、1，4_戊二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，链烯基基团非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-0Ra、-SRa、-0C(0)-Ra、-N(Ra)2,-C(0)R\-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)0R\-N(Ra)C(0)R\-N(Ra)S(0)tRa(其中，t为1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。“炔基”指的是单独由碳和氢原子组成、包含至少一个三键并且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其它实一些施方式中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基是通过单键连接在分子的其它部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，炔基非必须地被由选自如下取代基中的一种或多中所取代卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-0Ra、-SR\-OC(0)-R\-N(Ra)2、-C(0)R\-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)0R\-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t为1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t为1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。“亚烷基”或“亚烷基链”指的是将分子的其余部分连接到一个基团上、单独由碳和氢组成、不包含不饱和键并且具有1-12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。该亚烷基链通过单键连接在分子的其它部分上并通过单键连接在所述基团上。将亚烷基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚烷基链连接到所述基团上的点可以通过亚烷基链中的一个碳原子或通过链内的任意两个碳原子。除非在说明书中另有特别说明，亚烷基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)ORa、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)ORa、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t为1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t为1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂方焼基。“亚链烯基”或“亚链烯基链”指的是将分子的其余部分连接到一个基团上、单独由碳和氢组成、包含至少一个双键并具有2-12个碳原子的直链或支链的二价烃链，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、正丁烯基等。亚链烯基链通过双键或单键连接在分子的其余部分上，并通过双键或单键连接到所述基团上。将亚链烯基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚链烯基链连接到所述基团上的点可以为链中的一个碳原子或任意两个碳原子。除非在说明书中另有特别说明，亚链烯基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、_0Ra、-SRa、-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)R\~C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)0Ra、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t为1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且除非另有特别说明，上述取代基各自为未取代的。“芳基”指的是通过从环形碳原子中除去氢原子从芳香族单环或多环烃环状系统衍生的基团。芳香族单环或多环烃环状系统仅包含氢和6-18个碳原子的碳，其中，在环状系统中至少一个环为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔(HUckel)理论的环状、离域的(4η+2)π-电子系统。芳基包括，但不限于如下基团例如，苯基、芴基和萘基。除非在说明书中另有特别说明，术语“芳基”或前缀“芳_”(例如”芳烷基”)指的是包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的芳基烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、_Rb-ORa、-Rb-OC(0)-Ra、-Rb-N(Ra)2,-Rb-C(0)Ra、-Rb-C(0)ORa、-Rb-C(0)N(Ra)2,-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(0)t0Ra(其中，t为1或2)以及-Rb-S(0)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，各个Rb均独立地为直接键，或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Re为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且其中，除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。“芳烷基”指的是通式-Re-芳基的基团，其中Re为如上述限定的亚烷基链，例如，苄基、二苯基甲基等。如上对于亚烷基链的描述，所述芳烷基的亚烷基链部分被非必须地取代。如上对于芳基的描述，所述芳烷基的芳基部分被非必须地取代。“芳烯基”指的是通式-Rd-芳基的基团，其中，Rd为如上所述的亚链烯基链。如上对于芳基的描述，所述芳烯基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚链烯基的描述，所述芳烯基的亚烯基链部分被非必须地取代。“芳炔基”指的是通式-Re-芳基的基团，其中，Re为如上所限定的亚炔基链。如上对于芳基的描述，所述芳炔基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚炔基链的描述，所述芳炔基的亚炔基链部分被非必须地取代。“碳环基”指的是单独由碳和氢原子组成的稳定的非芳香单环或多环烃基，其可包括含有3-15个碳原子的稠合或桥环系统。在某些实施方式中，碳环包括3-10个碳原子。在其它一些实施方式中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键连接在分子的其余部分上。碳环基可以是饱和的(即，仅仅包含C-C单键)或者是不饱和的(即，包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、萘烷基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有特别说明，术语“碳环基”指的是包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的碳环基烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基团、硫代、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-0R\-Rb-SR\-Rb-OC(O)-R\-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)R\-Rb-C(O)0R\-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)0R\-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t为1或2)、-铲-5(0\0『(其中4为1或2)和-Rb-S(0)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，各个Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Re为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。“碳环烷基”指的是通式-Re-碳环基的基团，其中，Re为如上所限定的亚烷基链。所述亚烷基链和碳环基如上所定义被非必须地取代。“卤素”指的是溴、氯、氟或碘取代基。“氟代烷基”指的是如上所限定的烷基基团，即被一个或多个如上所限定的氟基所取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。如上对于烷基的定义，所述氟代烷基的烷基部分可以被非必须地取代。“杂环基”指的是包含2-12个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子的稳定的3至18-元非芳香环基。除非在说明书中另有特别说明，所述杂环基为单环、双环、三环或四环系统，且其可以包括稠合或桥环系统。在杂环基中的杂原子可以被非必须地氧化。如果存在一个或多个氮原子，其被非必须地季胺化。所述杂环基为部分或者全部饱和的。所述杂环基可以通过环上的任意一个原子连接在分子的其余部分上。这种杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、批咯烷基、批唑烷基、奎宁环基(quinuclidinyl)、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-氧-硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂环基”指的是包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂环基烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基团、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-0R\-Rb-SR\-Rb-OC(O)-R\-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)R\-Rb-C(O)0R\-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，1为1或2)、-铲-5(0\0『(其中，{为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，Rb各自独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且Re为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”指的是包含至少一个氮原子的如上所限定的杂环基，其中杂环基连接到分子的其余部分上的点是通过杂环基中的氮原子。如上对于杂环基的描述，N-杂环基被非必须地取代。这些N-杂环基基团的实例包括，但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”指的是如上所限定的杂环基，其包含至少一个杂原子，并且该杂环基与分子其余部分的连接点为通过杂环基中的碳原子。如上对于杂环基的描述，C-杂环基被非必须地取代。这些C-杂环基的实例包括，但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡唑烷基等。“杂环烷基”指的是通式-Re-杂环基的基团，其中，Re为如上所限定的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，所述杂环基在氮原子上非必须地连接到烷基基团上。如上对于亚烷基链的定义，杂环烷基的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂环基的定义，杂环烷基基团的杂环基部分被非必须地取代。“杂芳基”指的是由3-至18-元芳香环基团所衍生的基团，其包含2-17个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子。如在这里使用的，杂芳基可以为单环、双环、三环或四环环状系统，其中，环状系统中的至少一个环为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔理论的环状、离域的(4η+2)π-电子系统。杂芳基包括稠合或桥环系统。杂芳基基团中的杂原子非必须地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其被非必须地季胺化。杂芳基通过环上任一原子连接到分子的其它部分上。杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂基(azepinyl)、吖啶127基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3_苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并苯噻二唑基、苯并[b][l，4]二氧杂庚三烯、苯并[b][l，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊M嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7_二氢-5H-苯并[6，7]环庚[l，2_c]哒嗪、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、氟[3,2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8_亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘酮基(1，6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5，6，6a，7,8,9,10,IOa-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-IH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3_d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5!1-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(S卩，噻吩基)。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂芳基”指的是包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂芳基基团烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、氧代基团、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(0)-Ra、-Rb-N(Ra)2,-Rb-C(0)Ra、-Rb-C(0)ORa、-Rb-C(0)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，1为1或2)、-铲-5(0\0『(其中，{为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，各个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中，各个Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Re为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另有声明，上述取代基各自为未取代的。“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮原子的如上所限定的杂芳基基团，并且其中，杂芳基基团与分子的其余部分连接的点为通过杂芳基基团中的氮原子。如上对于杂芳基的定义，N-杂芳基基团被非必须地取代。“C-杂芳基”指的是如上所限定的杂芳基，并且该杂芳基与分子其余部分的连接点为通过杂芳基中的碳原子。如上对于杂芳基的描述，C-杂芳基被非必须地取代。“杂芳烷基”指的是通式-Re-杂芳基基团，其中，Re为如上所限定的亚烷基链。如果所述杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基在氮原子处连接到烷基上。如上对于亚烷基链的定义，杂芳烷基基团的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂芳基基团的定义，杂芳烷基基团的杂芳基部分被非必须地取代。所述化合物或者它们药学上可接受的盐可以包含一个或多个非对称中心，因而可以引起对映异构体、非对映体和其它立体异构体形式，其根据绝对立体化学可以定义为对于氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。当在此描述的化合物包含烯烃双键或其它几何非对称中心时，且除非另有特别说明，化合物意欲包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)。同样地，也意欲包括所有可能的异构体和它们外消旋且光学纯形式，以及所有互变异构体形式。“立体异构体”指的是由相同的原子通过相同的键键合组成但具有不同的三维结构的化合物，它们是不可相互转换的。因此认为各种立体异构体及其混合物包括“对映异构体”，所述对映异构体指的是分子为彼此的非重叠镜像的两个立体异构体。“互变异构体”指的是分子上一个原子的质子转移到相同分子的另一个原子上。在此出现的化合物可以以互变异构体存在。互变异构体为通过氢原子的迁移可以相互转化的化合物，其伴随有单键和相邻双键的转化。在可能产生互变异构化的溶液中，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切的比率依赖于多个因素，包括温度、溶剂和PH。互变异构体对的一些实例包括“非必须的”或“非必须地”指的是在其后描述的活动或情况可能发生或者不会发生，以及该描述包括当活动或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“非必须地取代的芳基”指的是芳基可能被取代或不被取代，并且该描述同时包括被取代的芳基和没有被取代的芳基。“药学上可接受的盐”同时包括酸和碱加成盐。在此描述的任意一种连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的药学上可接受的盐包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。在此描述的化合物的优选药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”指的是保留了生物有效性和游离碱性能的那些盐，其不为生物学上或其它方面不合需求的，并且其是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成的。也包括用有机酸(例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，以及包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。同样可行的是氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，BergeS.Metal.,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalScience,661-19(1997),^此将其全部内容以引用的方式并入本文)。根据本领域熟练技术人员所熟知的方法和技术，碱化合物的酸加成盐可以通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触以制备盐。“药理学上可接受的碱加成盐”指的是保留生物有效性和游离酸性能的那些盐，其不为生物学上或其它方面不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备的。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺来形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。源于无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。源于有机碱的盐包括，但不限于下列有机碱的盐伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括自然发生取代的胺)；环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二(环己基)胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基还原葡糖胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Bergeetal.，supra。“非类视黄醇化合物”指的是不属于类视黄醇的任何化合物。类视黄醇指的是具有含有三甲基环己烯基环和以极性末端基团封端的多烯链的二萜主链的化合物。类视黄醇的实例包括视黄醛及衍生的亚胺/酰胼/肟、视黄醇及任意的衍生酯、视黄基胺及任意的衍生酰胺、视黄酸及任意衍生酯或酰胺。非类视黄醇化合物可以包括但非必需的内环基(例如，芳香基)。非类视黄醇化合物可以包括非必需的连接有烷氧基苯基的胺基。在这里使用的“治疗”或“医治”或“缓解”或“改善”可以互换使用。这些术语指的是包括但不限于治疗效果和/或预防效果的获得有益的或所需的结果的方法。“治疗效果”指的是使正在治疗的潜在紊乱的消除或改善。同样地，治疗效果是通过与潜在紊乱相关的一种或多种生理特征的消除或改善来实现的，从而在受试者身上观察到病情的改善，即使受试者仍然在遭受潜在紊乱的折磨。至于预防效果，可以将所述组合物施药给具有发展成特定疾病风险的受试者，或者施药给显示疾病的一种或多种生理学特征的受试者，即使还没有对该疾病作出诊断。“药物前体”指的是在生理条件下或通过溶剂分解转化为在此描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“药物前体”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用给受试者时，药物前体可以是无活性的，但是在体内转化为活性化合物，例如，通过水解。所述药物前体化合物通常具有在哺乳动物体内溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard，H.，DesignofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。^tHiguchi,T.等人白勺“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14禾口BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中均提供了药物前体的论述，在此将其全部内容以引用的方式并入本文。术语“药物前体”也是指包括任何共价键合的载体，当将这种药物前体给哺乳动物受试者施用时，其在体内释放活性化合物。在此所述的活性化合物的药物前体可以如下制130备通过改性存在于活性化合物中的官能团以使得变体可以以常规操作或者在体内分裂为母体活性化合物。药物前体包括其中将羟基、氨基或巯基连接到如下所述的任一基团上的化合物，当将活性化合物的药物前体施用给哺乳动物受试者时，所述化合物分裂，分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。药物前体的实例包括，但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的制备在这里描述的反应中所使用的化合物是从市售的化学药品和/或从在化学文献中描述的化合物开始，根据本领域的技术人员熟知的有机合成技术制备的。“市售的化学药品”是从可靠的商业渠道得到的，包括AcrosOrganics(匹兹堡PA),AldrichChemical(密尔沃基WI，包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonPark英国)、AvocadoResearch(兰开夏，英国)、BDHInc.(多伦多，加拿大)、Bionet(康瓦耳，英国)、ChemserviceInc.(WestChesterPA)、CrescentChemicalCo.(HauppaugeNY)、EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(罗切斯特，纽约)、FisherScientificCo.(匹兹堡，PA)、FisonsChemicals(LeicestershireUK)、FrontierScientific(LoganUT)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesaCA)>KeyOrganics()MK^M)^LancasterSynthesis(WindhamNH)>MaybridgeChemicalCo.Ltd.耳，英IS)、ParishChemicalCo.(OremUT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(ffaterburyCN)、Polyorganix(休斯顿，德克萨斯)、PierceChemicalCo.(罗克福德，美国伊利诺斯州)、RiedeldeHaenAG(汉诺威，德国)、SpectrumQualityProduct,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCIAmerica(波特兰，俄勒冈州)、TransWorldChemicals,Inc.(RockvilleMD)和WakoChemicalsUSA,Inc.(RichmondVA)。通过各种参考书和数据库确认本领域技术人员已知的方法。详述用在本文所述的化合物的制备中的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的合适的参考书和专题论文包括，例如，“SyntheticOrganicChemistry”，JohnWiley&Sons，Inc.,纽约；S.R.Sandleretal.,"OrganicFunctionalGroupPreparations，，2ndEd.,AcademicPress,纽约，1983;Η·0.House,"ModernSyntheticReactions，，,2ndEd.,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,加利福利Μ,1972；Τ.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",2ndEd.,JohnWiley&Sons，M^,1992;J.March,"AdvancedOrganicChemistry!Reactions,MechanismsandStructure，，，4thEd.,ffiley-Interscience,纽约，1992。详述用在本文所述的化合物的制备中的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的其它合适的参考书和专题论文包括，例如Fuhrhop，J.和PenzlinG."OrganicSynthesisConcepts,Methods,StartingMaterials，，，Second,RevisedandEnlargedEdition(1994)Johnffiley&SonsISBN:3-527-29074_5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,AnIntermediateText，，(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations"2ndEdition(1999)ffiley-VCH,ISBN:0-471-19031_4;March,J."AdvancedOrganicChemistry!Reactions,Mechanisms,andStructure，，4thEdition(1992)JohnWiley&Sons，ISBN0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"ModernCarbonylChemistry"(2000)ffiley-VCH,ISBN3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups，，(1992)InterscienceISBN0-471-93022-9；Quin,L.Detal.,"AGuidetoOrganophosphorusChemistry"(2000)ffiley-Interscience,ISBN0-471-31824-8；Solomons,Τ.W.G."OrganicChemistry"7thEdition(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471_19095-0；Stowell,J.C.,"IntermediateOrganicChemistry"2ndEdition(1993)ffiley-Interscience,ISBN0-471-57456-2；“IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann'sEncyclopedia”(1999)JohnWiley&Sons，ISBN:3-527-29645_X，8volume;"OrganicReactions，，(1942—2000)JohnWiley&Sons，55volumes；禾口"ChemistryofFunctionalGroups，，JohnWiley&Sons,73volume。具体的或类似的反应物也可以通过美国化学会的化学摘要服务(ChemicalAbstractServiceoftheAmericanChemicalSociety)提供的己知化学药品索弓|进行确认，在大多数公共图书馆和大学图书馆中可以获得这项服务，也可以通过在线数据库获得这项服务(美国化学会，华盛顿，D.C.，可以获得更多信息)。已知的但商业目录上没有出售的化学药品可以通过专门订制化学药品的机构制备，其中，许多标准的化学药品订制机构(例如，上面列出的那些)提供了专门订制合成服务。参考P.H.Stahl&C.G.Wermuth“HandbookofPharmaceuticalSalts”，VerlagHelveticaChimicaActa，Zurich,2002来制备和选择在这里描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的药物盐。在此公开的化合物可以以分步方式制备，包括酚的烷基化和构建连接胺的连接物。烷基化下面的方法A-B描述了多种烷基化的方法。更具体地，方法A说明了通过酚(A-2)的烷基化形成烷氧基中间体(A-3)。烷基化剂(A-I)包含对酚的酸式氢有反应性的(X)部分。例如，X可以为卤素、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟乙酸基等。如图所示，烷基化过程消去了HX分子。可以使用碱以促进酚的去质子化。合适的碱通常为弱碱，如碱金属碳酸盐(如K2CO3)。取决于X，可使用其它试剂(例如，PPh3与DEAD结合)以促进烷基化过程。方法A的开环形成烷氧基中间体(A-5)。方法B说明了通过环氧化物(A-4)方法B侧链形成和改件下面的方法C-P描述了侧链形成和改性的多种方法。一般而言，适当取代的芳基衍生物(例如，烷氧基苯基)可以偶联到一系列的侧链上，其可以进一步被改性以提供在此公开的化合物的最终连接部分和含氮部分。方法C阐述了芳基醛或芳基酮与包含至少-应。所得的缩合中间产物可以进一步被还原为胺(-NH2)方法C-个α-氢的腈试剂之间的醛!R=H，Me，CF3方法D显示了形成基于酮的连接部分的酰化反应tR'基团包含可以被进一步改性的官能团。方法D本领域的技术人员将认识到X=Br,I改性。方法E显示了形成3-碳的侧链连接部分的环氧试剂的开环反应。R'可被进一步方法E方法F显示了基于Sonogashira反应的三键连接部分的形成。通常，钯(0)催化剂与碱共同使用以使芳基卤与乙炔基衍生物偶联。如本文所述，R'可被进一步改性。炔基连接部分也可以被进一步改性，例如，通过氢化反应以提供亚烷基或亚烯基连接部分。方法F适合用于偶联反应的钯催化剂已为本领域的技术人员所知。例如，示例性的钯(0)催化剂包括四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]和四(三(邻甲苯基膦)钯(0)、四(二甲基苯基膦)钯(0)、四(三-对甲氧基苯基膦)钯(0)等。应该理解的是也可以使用钯(II)盐，其原位产生钯(0)催化剂。合适的钯(II)盐包括，例如，二醋酸钯[Pd(OAc)2]、双(三苯基膦)_二醋酸钯等。方法G显示了基于Heck反应的双键连接部分的形成。通常，钯(0)催化剂与碱共同使用以使芳基卤与乙烯基衍生物偶联。如本文所述，R'可被进一步改性。方法G方法H-P说明通过杂原子的侧链部分的连接。方法H说明了一种侧链前体(R'0H)，其在其中消去了水分子的的缩合反应中，通过氧原子连接到芳基衍生物上。R'包括官能团，该官能团可以进一步改性以形成本文公开的化合物的连接部分和含氮部分。方法H根据如下所阐述的方法可以进行其它或另外的改性。方法I方法0方法P反应式I阐述了制备在此公开的化合物的完整合成方法t反应式I在反应式I中，烷氧基中间体通过酚的烷基化形成。通过Sonogashira偶联引入侧链。将胺化合物脱保护，然后氢化炔基化合物得到目标化合物。根据本领域已知的方法，其它含氮部分还可以源自末端胺。除了上述一般性反应式和方法外，本发明也提供了其它示例性的反应方案以阐述在此公开的通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或其任一亚结构的任一化合物的制备方法。眼科疾病和紊乱的治疗在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl值。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中，在给所述的受试者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED5tl值。在另一实施方式中，提供了一种非类视黄醇化合物，其中，该非类视黄醇化合物为一种烷氧基化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，其抑制11-顺式-视黄醇的产生，IC5tl为大约ΙμΜ以下，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。在另一实施方式中，该化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生，IC5tl为约0.ΙμΜ或更低。在另一实施方式中，该化合物抑制11-顺式_视黄醇的产生，IC50为约0.01μM或更低。在另一实施方式中，所述抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物为一种非类视黄醇化合物。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在另一实施方式中，提供了一种调节类视黄醇循环中的发色团量的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的抑制11-顺式_视黄醇产生的化合物。在另一个实施方式中，提供了一种治疗受试者中眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用通式(F)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体其中，Z为一个单键、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C1-C15烷基、碳环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。在另一实施方式中，提供了一种调节类视黄醇循环中的发色团量的方法，该方法包括向受试者施用通式(F)的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者眼睛中积聚的脂褐质色素的方法。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者眼睛中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(Α2Ε)。在另一实施方式中，提供了一种治疗受试者眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。在另一实施方式中，提供了一种治疗受试者眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素。在又一实施方式中，提供了一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，如本文所述，该方法减少了受试者眼睛中积聚的脂褐质色素，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的抑制Ii-顺式_视黄醇产生的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的抑制11-顺式_视黄醇产生的化合物接触。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，其包括向受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(F)的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，其中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间的情况下施用所述药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。在又一实施方式中，提供了一种抑制受试者眼内视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种抑制受试者眼内视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制Ii-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种抑制受试者眼内视网膜中的新生血管形成的方法，其中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间的情况下施用所述药物组合物，从而抑制视网膜中的新生血管形成。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的非类视黄醇化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与本文所述的抑制11-顺式_视黄醇产生的化合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(F)的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的非类视黄醇化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和本文所述的抑制11-顺式-视黄醇产生的化合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基_乙醇胺(A2E)。在另一实施方式中，提供了一种调节类视黄醇循环中的发色团量的方法，该方法包括向受试者施用包含通式(F)的化合物的药物组合物。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者眼睛中积聚的脂褐质色素的方法。在又一实施方式中，提供了一种减少受试者眼睛中积聚的脂褐质色素的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与包含通式(F)的化合物的药物组合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与包含通式(F)的化合物的药物组合物接触。在另一实施方式中，提供了一种抑制视网膜中的视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与包含通式(F)的化合物的药物组合物接触。在另一个实施方式中，提供了一种治疗受试者中眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用通式(F)的化合物，其中，所述通式(F)的化合物选自以下化合物中在此详细描述的可以用于治疗眼科疾病或紊乱的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有在通式(A)-(E)、(I)、(II)、(Ila)、(lib)及其子结构中任意一个所述的结构的化合物和在此所述的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物，可以抑制视觉周期中的一步或多步，例如，通过抑制或阻断视觉周期的反顺异构酶(trans-cisisomerase)(也包括视觉周期的反顺同分异构水解酶(trans-cisisomerohydrolase))的功能性活动。在此描述的化合物可以抑制、阻断或者以某种方式干扰视觉周期中的异构化步骤；在具体的实施方式中，所述化合物抑制全反式视黄基酯的异构化；在某些实施方式中，全反式视黄基酯为全反式_视黄醇的脂肪酸酯，并且该化合物抑制全反式_视黄醇向11-顺式_视黄醇的异构化。该化合物可能结合至异构酶上、或者以某种方式与异构酶(其在本文中和在本领域内也可称作视黄醛异构酶或同分异构水解酶)相互作用，并抑制至少一个视觉周期内的异构酶活性。该化合物可以阻断或抑制全反式-视黄基酯底物结合至异构酶上。另外，或此外，该化合物可能结合至异构酶的催化部位或区域，从而，抑制该酶对全反式_视黄基酯底物异构化的催化能力。基于目前的科学数据，认为至少一种催化全反式_视黄基酯的异构化的异构酶位于RPE细胞的细胞质中。如在此所述，视觉周期的各个步骤、酶、底物、中间体和产物还没有被阐明(参见，例如，Moiseyevetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10212413-18(2004)；Chenetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.471177-84(2006)；Lambetal.supra)。正如在此所述和在本领域内所知的，测定化合物对异构酶活性的影响的方法可以在体外进行(Stecheretal.，JBiolChem274:8577-85(1999)；另也可参见Golczaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)中分离的视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜可以用作异构酶源。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过鼠类体内异构酶测定来测试。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简单的“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。在漂白后Ii-顺式-视黄醛的恢复可以用来评估在体内异构酶的活性(参见，例如，Maedaetal.，J.Neurochem85:944_956(2003)；VanHooseretal.，JBiolChem277:19173-82,2002)。可以进行视网膜电流图(ERG)记录(electroretinographic(ERG)recording),如前所述(Haeseleeretal.,Nat.Neurosci.71079—87(2004)；Sugitomoetal.,J.Toxicol.Sci.22Suppl2:315-25(1997)；Keatingetal.,DocumentaOphthalmologicalOO:77-92(2000))。也可参见Deigneetal.,Science,244968-971(1989)；Gollapallietal.，BiochimBiophysActa.1651:93_101(2003)；Parishetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9514609-13(1998)；Raduetal.,ProcNatlAcadSciUSA101:5928-33(2004))。在某些实施方式中，如本文所述的或者本领域内所公知的异构酶测试中所测定的，用于治疗那些患有这里所述的任意一种眼科疾病或紊乱和/或视网膜疾病或紊乱的受试者或者具有患上述疾病的风险的受试者的化合物具有的IC5tl浓度(异构酶活性的50%被抑制时的化合物浓度)小于大约IyM;在其它一些实施方式中，测定的IC5tl浓度小于大约IOnM；在其它一些实施方式中，测定的IC5tl浓度小于大约50ηΜ；在其它某些实施方式中，测定的IC5tl浓度小于大约IOOnM；在其它某些实施方式中，测定的IC5tl浓度小于大约10μM；在其它一些实施方式中，测定的IC5tl浓度小于大约50μM；在其它某些实施方式中，测定的IC5tl浓度小于大约100μM或大约500μM；在其它实施方式中，测定的IC5tl浓度在大约1μM至10μM之间；在其它实施方式中，测定的IC5tl浓度在大约InM至IOnM之间。当给受试者施药时，如通过抑制导致产生11-顺式视黄醇的异构酶反应所测定的，一种或多种本发明的化合物显示出大约5mg/kg、5mg/kg以下的ED50值。在一些实施方式中，当施药给受试者时，本发明的化合物具有大约lmg/kg的ED5tl值。在其它一些实施方式中，当施药给受试者时，本发明的化合物具有大约0.lmg/kg的ED5tl值。可以在将化合物或其药物组合物施药给受试者约2小时、4小时、6小时、8小时或更长时间后测量ED5tl值。在此描述的化合物可用于治疗患有眼科疾病或紊乱，特别是视网膜疾病或紊乱(例如年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良)的受试者。在一个实施方式中，在此描述的化合物可以抑制(即，防止、减少、减缓、消除或最小化)眼睛中脂褐质色素和脂褐质有关的和/或相关的分子的积聚。在另一实施方式中，所述化合物可以抑制(即，阻止、减少、减缓、消除或最小化)N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)在眼睛中的积聚。所述眼科疾病可能，至少部分地是由于眼睛中的脂褐质色素的积聚和/或A2E的积聚导致的。因此，在某些实施方式中，提供了一种抑制或阻止脂褐质色素和/或A2E在受试者眼睛中的积聚的方法。这些方法包括给受试者施用包含药学上可接受的或合适的赋形剂(即，药学上可接受的或合适的载体)和在此详细描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的组合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物。视网膜色素上皮(RPE)细胞中的脂褐质色素积聚已经证实与包括年龄相关性黄斑变性的致盲性视网膜疾病的进展有关(DeLaeyetal.,Retina15:399_406(1995))。脂褐质微粒为自体荧光(autofluorescent)溶酶体的残余体(也称作老年斑)。脂褐质的主要荧光物质为A2E(发橙色光的荧光体)，其是全反式视黄醛与磷脂酰乙醇胺(21比率)形成的带正电的希夫碱缩合产物(参见，例如，Eldredetal.，Nature361=724-6(1993)；另参见Sparrow，Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4353-54(2003))。人们认为，很多不被吸收的脂褐质色素起源于感光细胞；由于RPE陷入感光细胞每天排出的膜状碎屑中，所以在RPE中发生沉积。人们认为这种化合物的形成没有经过任何酶的催化，而是A2E通过自发的循环反应形成的。此外，A2E具有一旦形成就不会被酶降解的吡啶双类视黄醇(pyridiniumbisretinoid)结构。因而，脂褐质和A2E随着人的眼睛的老化而积聚，而且它们也在称作斯塔加特氏病的黄斑变性幼态形式(juvenileform)和几种其它的先天性的视网膜营养不良中积聚。A2E可以通过不同的机制导致视网膜损害。在低浓度时，A2E抑制在溶酶体中正常的蛋白水解作用(Holzetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40:737-43(1999))。在更高的充足浓度下，A2E可以起到带正电的溶酶体洗涤剂的作用，溶解细胞膜，并可以改变溶酶体的功能，从线粒体中释放出凋亡前体蛋白，并最终杀死RPE细胞(参见，例如，Eldredetal.,supra；Sparrowetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.402988~95(1999)；Holzetal.,supra；Finnemanetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA993842-347(2002)；Suteretal.，J.Biol.Chem.275:39625_30(2000))。A2E为光敏毒性的并且在RPE细胞中引发蓝光诱导的细胞凋亡(参见，例如，Sparrowetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.431222-27(2002))。当在蓝光下曝光时，形成了损害细胞大分子(包括DNA)的A2E的光氧化产物(例如，环氧化物)(Sparrowetal.，J.Biol.Chem.278(20)18207-13(2003))A2E自己产生的单线态氧与A2E反应在碳-碳双键上生成环氧化物(Sparrowetal.，supra)。通过A2E的光致激发的产生的氧活性种导致细胞的氧化损伤，这通常会导致细胞死亡。已经有人描述了通过抑制A2E的直接前体全反式-视黄醛的生物合成阻断A2E形成的间接方法(参见美国专利申请公开第2003/0032078号)。然而，其中描述的方法的实用性有限，因为全反式视黄醛的产生是视觉周期的重要组成部分。其它描述的疗法包括通过使用超氧化物歧化酶拟酶中和由氧化基团物种引起的损伤(参见，例如，美国专利申请公开第2004/0116403号)和用与带负电的磷脂抑制视网膜细胞中A2E诱导的细胞色素C氧化酶(参见，例如美国专利申请公开第2003/0050283号)。在此描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以用于防止、降低、抑制或减少RPE中A2E及A2E相关的和/或衍生的分子的积聚(S卩，沉积)。不限于理论，由于RPE对保持感光细胞的完整性十分关键，防止、降低或抑制对RPE的损害可以抑制视网膜神经细胞，特别是感光细胞的变性(即，增强细胞的存活率或提高或延长细胞活力)。与A2E、A2E_相关的和/或衍生的分子特异性结合或相互作用或影响A2E的形成和积聚的化合物也可以降低、抑制、防止或减少导致视网膜神经细胞(包括感光细胞)损伤、死亡或神经变性，或者以某种方式降低视网膜神经细胞活力的A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子的一种或多种毒性作用。这些毒性作用包括诱导凋亡、单线态氧的自体产生和氧活性种的产生；单线态氧的自体产生形成引起DNA损伤的A2E-环氧化物，从而使细胞DNA损伤并导致细胞损伤；溶解细胞膜；改变溶酶体的功能；和影响凋亡前体蛋白从线粒体中的释放。在其它一些实施方式中，在此描述的化合物可以用于治疗其它眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视锥-视杆营养不良、视网膜脱落、出血性或高血压性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、先天性视网膜营养不良、视神经的损伤(例如物理损伤、过度曝光损伤或激光)、遗传的视神经病变、由于毒剂或由不良的药物反应或维生素缺乏导致的神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱；与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与病毒性感染(巨细胞病毒或单纯疱疹病毒)相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与AIDS相关的视网膜紊乱或其它形式的进行性视网膜萎缩或变性。在其它具体的实施方式中，所述疾病或紊乱由机械损伤、化学或药物引起的损伤、热损伤、辐射损伤、光损伤、激光损伤导致。所述的主题化合物用于治疗遗传性或非遗传性视网膜营养不良。这些方法也用于防止由于环境因素导致的眼部损伤，例如光引起的氧化性视网膜损伤、激光导致的视网膜损伤、“光炸弹损伤”或“光炫目”，包括但不限于近视的屈光不正(参见例如QuinnGEetal.,Nature1999；399113-114；ZadnikKetal.,Nature2000；404143-144；GwiazdaJetal.Nature2000；404144)等。在其它一些实施方式中，这里提供了使用任意一种或多种在此详细描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制视网膜中的新生血管形成(包括但不限于新生血管性青光眼)的方法，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子结构中的任一个所述结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物。在某些其它的实施方式中，提供了使用在此描述的化合物降低视网膜缺氧的方法。这些方法包括在其需要时给受试者施用包含药学上可接受的或合适的赋形剂(即，药学上可接受的或合适的载体)和在此详细描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的组合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子结构中的任一个所述结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物。仅仅通过解释的方式不限于任何理论，以及如在此的进一步详细的描述，暗适应的视杆细胞导致非常高的新陈代谢需求(即，能量消耗(ATP消耗)和氧气消耗)。导致的缺氧可以导致和/或加剧视网膜变性(这种变性在视网膜脉管系统已经受损伤的情况下可能恶化)，所述的视网膜变性包括但不限于如下病症，例如糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、糖尿病性黄斑病变、视网膜血管阻塞(其包括视网膜静脉闭塞和视网膜动脉闭塞)、早产儿视网膜病、与缺血再灌注相关的视网膜损伤和湿型年龄相关性黄斑变性(AMD)。此外，视网膜变性和缺氧可以导致新生血管形成，其反过来可能使视网膜变性的程度恶化。可以施用在这里描述的调整视觉周期的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物以防止、抑制和/或延迟视杆细胞的暗适应，并且可以因而降低新陈代谢的需求，因此缓解了缺氧并抑制了新生血管形成。在这种背景下，氧是保持哺乳动物的视网膜功能的关键代谢物，并且视网膜缺氧可能是许多以局部缺血作为要件的视网膜疾病和紊乱的因素。在大部分具有二维管联接供应给视网膜的哺乳动物(包括人)中，视网膜内部的氧合作用是通过视网膜内的微脉管系统实现的，与向RPE和感光细胞供氧的脉络膜毛细管层相比，其是稀疏的。不同的维管联结供应网络穿过视网膜的厚度产生不均勻的氧张力(Cringleetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.431922-27(2002))。穿过视网膜层的氧的波动与不同的毛细血管密度和各种视网膜神经元和神经胶质的耗氧量差异都有关。局部的氧张力通过调节一系列包括例如血管内皮生长因子(VEGF)的血管活性物质可以显著地影响视网膜及其微脉管系统。(参见，例如Werdichetal.,Exp.EyeRes.79623(2004)；Ardenetal.，Br.J.Ophthalmol.89:764(2005))。人们认为视杆细胞具有体内任何细胞的最高的代谢率(参见，例如，Ardenetal.，supra)。在暗适应的过程中，所述视杆细胞通过cGMP门控性钙通道恢复了它们高细胞质钙浓度，同时挤出钠离子和水。与光适应(即，明适应)条件相比，钠从细胞中的流出为ATP依赖性过程，使得在暗适应(scotopic)(S卩，暗适应(darkadapted))条件下视网膜神经元消耗大约5倍多的氧。因而，在感光细胞的典型暗适应过程中，高代谢需求导致在暗适应视网膜中的氧浓度局部显著降低(Ahmedetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.34516(1993))。不受限于任何理论，在患有例如，中心视网膜静脉阻塞(其中视网膜脉管系统已经受到损伤)的疾病或紊乱的受试者的视网膜中，视网膜缺氧会进一步加剧。缺氧的加剧会增加患威胁视力的视网膜新生血管形成的易感性。新生血管形成是其中灌注了红细胞的新的功能性微血管网络的形成，并且是视网膜变性紊乱的一个特征，所述视网膜变性紊乱包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、湿型AMD和中心视网膜静脉阻塞。防止或抑制视杆细胞的暗适应，从而降低能量的消耗和氧气的消耗(即，降低新陈代谢的需求)，可以抑制或减缓视网膜变性，和/或可以促进包括视杆细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞的视网膜细胞的再生，并且可以缓解缺氧并可以抑制新生血管形成。这里描述了抑制(S卩，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)视网膜细胞(包括在此描述的视网膜神经细胞和RPE细胞)的变性和/或降低(即，以生物学上或统计学上显著的方式防止或减缓、抑制、消除)视网膜局部缺血的方法。这里也提供了抑制(即，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)眼睛中，特别是视网膜中的新生血管形成的方法。这些方法包括在可以防止、抑制或延缓视网膜中的视杆细胞的暗适应的条件和时间下用至少一种在这里描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物与视网膜接触，从而与视网膜细胞(包括视网膜神经细胞，例如视杆细胞和RPE细胞)接触，所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制至少一个视觉周期内的反-顺异构酶(其可以包括抑制全反式_视黄基酯的异构化)。如在此的进一步详细描述，在特别的实施方式中，与视网膜接触的化合物与视网膜中的RPE细胞的异构酶或酶络合物(enzymaticcomplex)相互作用，并抑制、阻断、或者以某种方式干扰异构酶的催化活性。因此，全反式-视黄基酯的异构化被抑制或降低了。可以施用至少一种连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物(或包含至少一种化合物的组合物)给已经发展和已经形成为眼科疾病或紊乱的受试者，或那些具有患有眼科疾病或紊乱风险的受试者，或者显示出例如新生血管形成或视网膜局部缺血紊乱或者具有显示出这些紊乱风险的受试者。在这种背景下，视觉周期(也称作类视黄醇循环)指的是发生在眼睛的感光细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞中的11-顺式和全反式形式的视黄醇/视黄醛之间的一系列由酶和光介导的转化。在脊椎动物的感光细胞中，光子引起11-顺式-亚视黄基生色团向与视觉视蛋白受体配对的全反式-亚视黄基的异构化。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其依次，引发称作光转导(phototransduction)的生物链反应(Filipeketal.,Annu.Rev.Physiol.65851-79(2003))0在吸收光和11_顺式-视黄醛向全反式视黄醛的光致异构化之后，视觉生色团的再生是使感光细胞恢复至其暗适应状态的关键步骤。视色素的再生需要将生色团返转化为11-顺式_构象(参见McBeeetal.，Prog.RetinEyeRes.20469-52(2001))。从视蛋白中释放出发色团并在感光细胞中用视黄醇脱氢酶将其还原。在已知为视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中，产物全反式视黄醇以不溶性脂肪酸酯形式被捕获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishietal.,J.CellBiol.164373-78(2004))。在杆状受体细胞的视觉周期中，视色素分子内的11-顺式-视黄醛发色团(称作视紫质)吸收光的光子并异构化成全反式构型，因而激活光转导级联过程。视紫质为一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其是由七个通过细胞外和细胞质环相互连接的跨膜的螺旋组成的。当全反式形式的类视黄醇仍然共价地连接在色素分子上时，该色素称作变视紫质，其存在不同的形式(例如，变视紫质I和变视紫质II)。接着所述全反式类视黄醇被水解，并且视色素为脱辅蛋白质视蛋白的形式，其在本领域内和在此也称作脱辅基视紫质。这种全反式类视黄醇被传输或者陪伴离开感光细胞并穿过细胞外间隙至RPE细胞中，其中类视黄醇转化为11-顺式异构体。类视黄醇在RPE与感光细胞之间的移动被认为是通过在各种细胞类M巾白勺f月太白勺。etal.,ProgressinRetinalandEyeResearch23307-80(2004)。在存在光的条件下，视紫质在三种形式(视紫质、变视紫质和脱辅基视紫质)间不停的转变。当大部分的视色素是以视紫质的形式(即，与11-顺式视黄醛结合)时，视杆细胞为“暗适应”状态。当视色素大部分为变视紫质形式(即，与全反式视黄醛结合)时，感光细胞的状态称作“光适应”，以及当视色素为脱辅基视紫质(或视蛋白)并且不再具有结合的发色团时，感光细胞的状态称作“视紫质缺失”。感光细胞的所述三种状态各自具有不同的能量需求，并且消耗不同量的ATP和氧。在暗适应状态下，视紫质对阳离子通道不具有调节的效果，所述阳离子通道开放，导致阳离子(Na+/K+和Ca2+)的流入。为了在暗状态过程中使这些阳离子在细胞中保持适当的浓度，感光细胞通过依赖ATP的泵(ATP-cbpendentpump)积极地向细胞外传输阳离子。因而维持这种“暗电流”需要大量的能量，从而导致高代谢需求。在光适应状态下，变视紫质引起导致GMP水解的酶级联过程，其依次，关闭了感光细胞膜中的阳离子特殊通道。在视紫质缺失状态，发色团从变视紫质水解以形成脱辅蛋白质视蛋白(脱辅基视紫质)，其部分地调节了阳离子通道，使得视杆细胞显示比暗适应状态下的感光细胞减弱的电流，导致中度的代谢需求。在正常光的条件下，在暗适应状态下的视杆细胞的发生机率较低，一般为，2%以下，并且，该细胞主要在光适应或视紫质缺失状态，与在暗适应状态下的细胞相比，其将总体上导致相对低的新陈代谢需求。然而，在晚上，由于不存在光适应和RPE细胞中的“暗”视觉周期的持续工作(其用Ii-顺式-视黄醛补足了视杆细胞)，导致暗适应的感光细胞状态的相对发生率显著增加。这种视杆细胞的暗适应的转移导致新陈代谢需求的增加(也就是，增加了ATP和氧的消耗)，最终导致视网膜缺氧并后续引发血管发生。因而，大多数视网膜的缺血性损伤发生在暗态，例如在晚上睡觉时。不限于任何理论，在“暗”的视觉周期内的医疗介入可以防止由暗适应视杆细胞中的高代谢活性引发的视网膜缺氧和新生血管形成。仅举一个例子，通过施用在此描述的任意一种化合物(其为异构酶抑制剂)改变“暗”视觉周期，可以减少或耗尽视紫质(即，11-顺式视黄醛结合)，从而防止或抑制视杆细胞的暗适应。依次可以降低视网膜代谢需求，降低视网膜局部缺血和新生血管形成的夜间风险，而因此抑制或减缓视网膜变性。在一个实施方式中，至少一种在这里描述的化合物(即，在此详细描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物)以统计学上或生物学上显著的方式例如阻止、减缓、抑制、或以某种方式减弱视觉周期异构酶的催化活性，其可以防止、抑制或延缓视杆细胞的暗适应，从而抑制(即，以统计学上或生物学上显著的方式减缓、消除、防止、延缓病情发展，或者减少)眼睛视网膜中的视网膜细胞的变性(或提高视网膜细胞的存活率)。在另一实施方式中，所述连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以防止或抑制视杆细胞的暗适应，从而降低了局部缺血(即，以统计学上或生物学上以显著的方式减少、防止、抑制、减缓局部缺血的发展)。在又一实施方式中，在此描述的任意一种连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以防止视杆细胞的暗适应，从而抑制眼睛视网膜中的新生血管形成。因此，这里提供了抑制视网膜细胞变性、抑制受试者眼睛视网膜中的新生血管形成和减缓受试者眼睛中的局部缺血的方法，其中，这些方法包括在足以防止、抑制或延缓视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用至少一种这里描述的连接有烷氧基苯基的胺化合物。因而这些方法和组合物用于治疗眼科疾病或紊乱，其包括但不限于糖尿病性黄斑病变、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤。这里描述的连接有烷氧基苯基胺衍生化合物(即，在此详细描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物)可以防止(即，延缓、减缓、抑制或降低)视色素发色团的恢复，这可以防止或抑制或延缓视黄醛的形成，并且可以增加视黄基酯的浓度，其扰乱了视觉周期，抑制了视紫质的再生，并且其防止、减缓、延缓或抑制了视杆细胞的暗适应。在某些实施方式中，当在所述化合物的存在下视杆细胞的暗适应被阻止时，就基本防止了暗适应，并且与在没有药物的情况下的视紫质缺失或光适应的细胞的数量或百分率相比，视紫质缺失或光适应的视杆细胞的数量或百分率增加。因此，在某些实施方式中，当视杆细胞的暗适应被阻止时(即，基本被阻止)，仅仅至少2%的视杆细胞为暗适应，这类似于在正常光照条件下，在暗适应状态下的细胞的数量或百分率。在其它某些实施方式中，在施用所述药物后，至少5-10%、10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%或60-70%的视杆细胞为暗适应。在其它一些实施方式中，所述化合物起到延迟暗适应的作用，并且与没有该化合物存在下的视杆细胞的暗适应相比，在该化合物的存在下，视杆细胞的暗适应可以延迟30分钟、1小时、2小时、3小时或4小时。通过对比，当施用连接有烷氧基苯基胺衍生化合物以使得该化合物在光适应的条件下有效地抑制底物的异构化时，该化合物是以使暗适应的视杆细胞的百分率为最小的方式施用的，例如，仅仅2%、5%、10%、20%或25%的视杆细胞为暗适应(参见，例如，美国专利申请公开第2006/0069078号；专利申请第PCT/US2007/002330号)。在至少一种连接有烷氧基苯基胺衍生化合物存在的视网膜中，至少部分地，通过防止视黄醛的形成、降低视黄醛的浓度和/或增加视黄基酯的浓度，可以抑制视杆细胞中的视紫质的再生或者降低(即，以统计学上或生物学上显著的方式抑制、降低或减少)了再生的速率。为了测定视杆细胞中的视紫质再生的浓度，在使化合物与视网膜接触前(即，施用药物前)可以测定视紫质再生的浓度(其也称作第一浓度)。在经过使化合物与视网膜和视网膜中的细胞相互作用足够长的时间后(即，在施用所述化合物之后)，可以测定视紫质再生的浓度(其可以称作第二浓度)。与第一浓度相比，第二浓度的降低表明所述化合物抑制了视紫质的再生。可以在每次施药后或在任意次施药后测量视紫质产生的浓度，在整个治疗方案中的进展表现为所述药物抑制视紫质再生的效果。在某些实施方式中，在此所述的需要治疗的受试者可能患有导致或引起视网膜中视杆细胞再生视紫质的能力减弱的疾病或紊乱。例如，抑制视紫质再生(降低视紫质再生的速率)可能是患有糖尿病的受试者的症状。除了在施用在此描述的连接有烷氧基苯基胺衍生化合物之前和之后测定糖尿病受试者的视紫质再生的浓度外，所述化合物的效果也可以通过如下比较表现出来比较在施用所述化合物的第一受试者(或者第一组或多个受试者)与患有糖尿病但没有施用药物的第二受试者(第二组或多个受试者)的视紫质再生的抑制效果。在另一实施方式中，提供了防止或抑制视网膜中视杆细胞(或者多种视杆细胞)的暗适应的方法，其包括在足以使药物与视网膜细胞(例如RPE细胞)中的异构酶之间发生相互作用的条件和时间下，使视网膜接触至少一种在此描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物(即，在此详细描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(I)、(II)、(Ha)、(IIb)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此所述的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物)。可以测定在所述化合物存在下的视杆细胞中的11-顺式-视黄醛的第一浓度，并与在没有所述化合物的情况下视杆细胞中的11-顺式_视黄醛的第二浓度相比较。当11-顺式-视黄醛的第一浓度小于Ii-顺式-视黄醛的第二浓度时表明防止或抑制了视杆细胞的暗适应。抑制视紫质的再生也可以包括与在没有所述化合物的情况下(即，在施用药物之前)存在于RPE细胞中的11-顺式_视黄基酯的浓度相比，在化合物存在下提高了存在于RPE细胞中的11-顺式-视黄基酯的浓度。可以使用双光子成像技术(two-photonimagingtechnique)观察和分析RPE中的视网膜体结构，其结构被认为是用来存储视黄基酯(参见，例如，Imanishietal.，J.CellBiol.164:373_83(2004)，Epub2004January26)。可以在施用所述化合物之前测定视黄基酯的第一浓度，以及可以在第一次施药后或随后任意次施药后测定视黄基酯的第二浓度，其中，与第一浓度相比，第二浓度的增加表明所述化合物抑制视紫质的再生。根据本领域常用的方法采用梯度HPLC分析视黄基酯(参见，例如，Mataetal.，Neuron36:69-80(2002)；Trevinoetal.J.Exp.Biol.208:4151_57(2005))。为了测量11-顺式和全反式视黄醛，在等度HPLC(参见，例如，Trevinoetal.,supra)分析之前可以使用通过甲酸法(参见，例如，Suzukietal.,Vis.Res.281061-70(1988)；OkajimaandPepperberg,Exp.EyeRes.65:331_40(1997))或通过轻胺法(参见，例如，Groenendijketal.，Biochim.Biophys.Acta.617=430-38(1980))萃取类视黄醇。可以使用分光光度计检测类视黄醇(参见,例如,Maedaetal.，J.Neurochem.85:944_956(2003)；VanHooseretal.，J.Biol.Chem.277:19173_82(2002))。在另外一些实施方式中，这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制视网膜细胞变性(或提高视网膜细胞存活率)、抑制新生血管形成以及降低视网膜的局部缺血、防止或抑制视网膜中视杆细胞的暗适应的方法包括增加感光细胞中的脱辅基视紫质(又称视蛋白)的浓度。视色素的总浓度接近视紫质和脱辅基视紫质的总量，并且总浓度保持恒定。因此，防止、延缓或抑制视杆细胞的暗适应可以改变脱辅基视紫质与视紫质的比率。在特别的实施方式中，与没有施用药物(例如，施用药物之前)的比率相比，通过施用在这里描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物防止、延缓或抑制暗适应可以提高脱辅基视紫质浓度与视紫质浓度的比率。脱辅基视紫质与视紫质的比率的增加(即，统计学上或生物学上的显著增加)表明视紫质缺失的视杆细胞的百分率或数目是增加的，以及暗适应的视杆细胞的百分率或数目是减少的。在整个治疗过程中可以测定脱辅基视紫质与视紫质的比率以检测药物的效果。对化合物防止、延缓或抑制视杆细胞暗适应的能力的测定和表征，可以从动物模型研究中测定。可以在施用药物之前测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第一浓度或第一比率)，并接着在第一次或随后任意次施药后测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第二浓度或第二比率)以测定或证明脱辅基视紫质的浓度大于没有施用药物的动物的视网膜中的脱辅基视紫质的浓度。可以根据本领域内常用和在这里提供的方法测定视杆细胞中的视紫质的浓度(参见，例如，Yanetal.J.Biol.Chem.279:48189_96(2004))。需要这种治疗的受试者可以为人或者可以为非人的灵长类或其它动物(即，兽医用途)，这些受试者已经形成了眼科疾病或紊乱的症状或者处于发展成眼科疾病或紊乱的风险。非人的灵长类和其它动物的实例包括，但不限于农场动物，宠物和动物园动物(例如，马、牛(cow)、水牛(buffalo)、美洲驼、山羊、兔子、猫、狗、黑猩猩(chimpanzee)、猩猩(orangutan)、大猩猩(gorilla)、猴、象、熊、大型猫科动物等)。这里也提供了抑制(降低、减缓、防止)变性和提高视黄醛神经细胞的存活率(或延长细胞活力)的方法，其包括给受试者施用包含药学上可接受的载体和在这里描述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的组合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(I)、(II)、(IIa)和(IIb)和其子结构中的任一个所述的结构的化合物，以及在此列举的具体的连接有烷氧基苯基的胺化合物。视网膜神经细胞包括感光细胞、双极细胞、水平细胞、神经节细胞和无长突细胞。在另一实施方式中，提供了提高成熟视网膜细胞(例如RPE细胞和米勒细胞(MUllerglialcell))的存活率或抑制其变性的方法。在其它一些实施方式中，提供了防止或抑制受试者眼睛中的感光细胞的变性的方法。防止或抑制受试者眼睛中的感光细胞的变性的方法包括使受试者眼睛中的感光细胞功能恢复的方法。这种方法包括给受试者施用包含如在此所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物和药学上接受的载体(例如赋形剂或辅料)的组合物。更具体而言，这些方法包括给受试者施用药学上可接受的赋形剂和在此所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，所述化合物包括在这里所述的具有在通式(I)、(II)、(IIa)和(IIb)或其子结构中所述的任意一种结构的化合物。不限于理论，这里所述的化合物可以抑制眼睛中的类视黄醇循环(即，视觉周期)的异构化步骤和/或可以减慢类视黄醇循环的发色团的量。眼科疾病，至少部分地，是由眼睛中的脂褐质色素积聚和/或由N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的积聚引起的。因此，在某些实施方式中，提供了抑制或防止受试者眼睛中的脂褐质色素和/或A2E的积聚的方法。这些方法包括给受试者施用包含药学上可接受的载体和在此详细描述的连接有烷氧基苯基的胺化合物的组合物，所述化合物包括具有在通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)和(IIb)中所述的结构或其子结构的化合物。可以将连接有烷氧基苯基的胺化合物施用给在眼睛中含有过量的类视黄醇(例如，过量的11-顺式_视黄醇或11-顺式_视黄醛)、过量的在全反式_视黄醛循环中的类视黄醇废物或中间体等的受试者。在施用这里描述的任意一种化合物的过程中或之后，可以使用在此描述的和在本领域内常用的方法测定受试者的一种或多种内源性的类视黄醇的浓度是否改变(以统计学上或生理学上显著的方式增加或减少)。由蛋白质视蛋白和视黄醛(维生素A形式)组成的视紫质位于眼睛视网膜中的感光细胞的细胞膜中，并催化视觉中唯一的光敏感光步骤。所述11-顺式_视黄醛发色团位于蛋白质的囊中，并且当吸收光时异构化成全反式视黄醛。视黄醛的异构化导致视紫质形状的改变，这引发了一个级联反应，该级联反应导致由视神经产生传递至大脑的神经冲动。例如，在美国专利申请公开第2005/0159662号(其公开的内容在此全部以引用的方式并入)中公开了测定脊椎动物的眼睛内源性的类视黄醇浓度以及这种类视黄醇过量或不足的方法。测定受试者的内源性类视黄醇的浓度(其用于确定这种类视黄醇的浓度是否高于正常范围)的其它方法包括，例如，通过受试者的生物样品的类视黄醇高压液相色谱(HPLC)分析。例如可以从受试者的生物样品(其为血液样品(包括血清和血浆))测定类视黄醇浓度。生物样品也可以包括玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下积液或眼泪。例如，血液样本可从受试者获得，而不同的类视黄醇化合物和样本中一种或多种类视黄醇化合物的浓度可以通过正相高压液相色谱法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6毫米X250毫米柱、流速1.4毫升/分钟、10%乙酸乙酯/90%己烷)分离和分析。类视黄醇可以通过例如，采用二极管阵列检测器在波长为325nm处并用惠普化学工作站A.03.03(HPChemstationΑ.03.03)软件检测到。过量的类视黄醇能够被如下确定，例如，用一个正常受试者的样本中通过比较样品中的类视黄醇的轮廓线(即定性的，如具体化合物的识别，和定量的，例如每种具体化合物的浓度)。熟悉这些分析和技术的本领域技术人员将容易理解地是，适当的对照实验也包括在内。正如在此所使用的，内源性类视黄醇(如11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)浓度的增加或过量，是指内源性类视黄醇浓度高于相同种群的年轻脊椎动物健康的眼睛中发现内源性类视黄醇的浓度。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的施用，减少或消除了对内源性类视黄醇的要求。在某些实施方式中，可以比较在给受试者施用任意一次剂量或多次剂量的连接有烷氧基苯基的胺化合物之前或之后内源性类视黄醇的浓度以测定该化合物对受试者体内的内源性类视黄醇浓度的影响。在另一实施方式中，在这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制新生血管形成和减少视网膜的局部缺血的方法包括施用至少一种这里描述的连接有烷氧基苯基的胺化合物，因此导致代谢需求降低，其包括导致视杆细胞中ATP消耗和氧消耗的降低。如在此所述，暗适应视杆细胞的ATP和氧消耗大于光适应或视紫质缺失的视杆细胞的ATP和氧消耗；因此，与暗适应的视杆细胞(例如在施用该化合物或所述化合物接触之前的细胞或者那些没有暴露于所述化合物的细胞)相比，在这里所述的方法中使用所述化合物可以防止、抑制或延迟暗适应而降低视杆细胞的ATP消耗。在这里描述的可以防止或抑制视杆细胞暗适应的方法因而可以缓解视网膜的缺氧(即，以统计学或生物学上显著的方式缓解)。例如，在开始治疗之前，也就是说，在第一次施用所述化合物(或包含所述化合物的组合物，如在此所述)之前，可以测定缺氧的程度(第一程度)。在第一次施药和/或任意的第二次或后续的施药之后测定缺氧的程度(例如，第二程度)以检测或表征在整个治疗方案中的缺氧。与在开始施药之前的缺氧程度相比，第二(或任意的后续的)缺氧程度的降低(缓解)表明所述化合物和治疗方案防止了视杆细胞的暗适应，并可以用于治疗眼科疾病和紊乱。氧的消耗、视网膜的氧合作用和/或视网膜的缺氧可以使用本领域常用的方法测定。例如，视网膜的氧合作用可以通过测量视网膜的黄素蛋白的荧光测定(参见美国专利第4，569，354号)。另一示例性的方法为视网膜血氧定量法，其是测量靠近视神经盘的视网膜的大血管的血液的氧饱和度。这种方法可以用于确认和测定在可以探测的视网膜血管结构变化之前的视网膜缺氧的程度。生物样品可以为从受试者或其它生物源上得到的血液样品(由其可以制备血清和血浆)、活检标本、体液(例如，玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下液或眼泪)、组织外植体(tissueexplant)、器官培养物或任何其它组织或细胞制品。样品可以进一步涉及组织或细胞制品，其中，完整形态或物理状态已经被如下的操作破坏，例如解剖、分离、增溶、分级分离、勻化、生物化学或化学萃取、粉碎、低压冻干、声裂法、或其它用于处理源自受试者或生物源的样品的方法。所述受试者或生物源可以为人或非人的动物、原代细胞培养物(例如，视网膜细胞培养物)、或培养细胞系，包括但不限于，可以包含染色体整合的或附加体的重组核酸序列的遗传性的细胞系、无限增殖的或可无限增殖的细胞系、体细胞杂交细胞系、分化的或可分化的细胞系(differentiatedordifferentiatablecelllines)、变异细胞等。如在此所述，包括视网膜神经细胞、RPE细胞和米勒细胞(MUllerglialcells)的成熟视网膜细胞可以存在于生物样品中或从生物样品中分离出来。例如，可以从原代细胞培养物或长期细胞培养物中得到成熟视网膜细胞，或者成熟视网膜细胞可以存在于从受试者(人或非人的动物)得到的生物样品中或从其中分离出来。视网膜细胞视网膜是神经组织纤薄层，位于眼睛中的玻璃体和脉络膜之间。在视网膜中主要界标是视网膜中央凹、黄斑和视神经盘。视网膜在后极区附近是最厚的，并在周边附近变薄。黄斑位于视网膜后部，包含视网膜中央凹和小凹。小凹包含视锥细胞密度最大的区域，因此它具有视网膜上最敏锐的视觉。小凹包含在视网膜中央凹内，视网膜中央凹是在黄斑内。视网膜的周边部分增加了视野。周边视网膜沿眼睛睫状体向前方延伸，且分为四个区近周边(最后部)、中周边、远周边、和锯齿缘(最前部)。锯齿缘指的是视网膜的末端。在本领域中所理解的和在此处所使用的术语神经元(或神经细胞)表示从神经上皮细胞前体中产生的细胞。成熟的神经元(即完全分化的细胞)显示几项具体的抗原标记。按功能可将神经元分为四组(1)传入神经元(或感觉神经元)，其传送信息到大脑用以意识知觉和运动协调部分；(2)运动神经元，其将指令传递到肌肉和腺体；(3)中间神经元，其负责局部环路；和(4)投射中间神经元，其将信息从大脑的一个区域传递到另一个区域，因此具有长的轴突。中间神经元处理大脑的具体子区域内的信息，并具有相对较短的轴突。一个神经元一般有四个规定的区域细胞体(胞体)；轴突；树突；和突触前末梢。树突主要负责从其它神经细胞传入信息。轴突负载着从细胞体发起的到其它神经元或效应器官的电信号。在突触前末梢，神经元传送信息到另一个细胞(突触后细胞)，其可能是另一个神经元、肌肉细胞或分泌细胞。视网膜是由几种类型的神经细胞组成。如本文所述，可用此方法在体外培养的视网膜神经细胞的类型包括感光细胞、神经节细胞、和中间神经元，如，双极细胞，水平细胞和无长突细胞。感光细胞是专门感光的神经细胞，包括两大类，视杆细胞和视锥细胞。视杆细胞涉及暗适应或弱光下的视觉，而光适应或亮光下的视觉是由视锥细胞引起的。导致失明的许多神经变性疾病(例如AMD)会影响感光细胞。从它们的细胞体延伸，感光细胞形态上有两个不同的区域，内节和外节。外节在感光细胞细胞体最远端，包含将入射光能量转换成电脉冲(光转导)的圆盘状结构。外节由非常细小和脆弱的纤毛附到内节。外节的大小和形状在杆状和锥状之间变化并且由在视网膜中的位置所决定。参见Hogan，“Retina"inHistologyoftheHumanEye:anAtlasandTextBook(Hoganetal.(eds)。WBSaunders；Philadelphia,PA(1971))；EyeandOrbit,8thEd.,Bronetal.，(ChapmanandHall，1997)0神经节细胞是将信息从视网膜中间神经元(包括水平细胞、双极细胞、无长突细胞)传递到大脑的输出神经元。双极细胞根据其形态命名，并从感光细胞接受输入，与无长突细胞连接，并将输出呈放射状地发送到神经节细胞。无长突细胞具有平行于视网膜平面的突起，并典型的抑制向神经节细胞的输出。无长突细胞常常再细分为神经递质或神经调质或肽(如钙网膜蛋白和钙结合蛋白)，并彼此相互作用、与双极细胞互相作用，并与感光细胞相互作用。双极细胞是视网膜中间神经元，其根据形态命名；双极细胞从感光细胞接受输入信号，并将输入信号发送到神经节细胞。水平细胞调制和转化从大量感光细胞得到的视觉信息，并水平整合(而双极细胞通过视网膜呈放射状传递信息)。其它可能在本文所述视网膜培养细胞中出现的视网膜细胞包括胶质细胞，如米勒胶质细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE)。胶质细胞包围着细胞体和轴突。胶质细胞不携带电脉冲而有助于大脑正常功能的保持。米勒胶质细胞，其为视网膜内胶质细胞的主要类型，其提供对视网膜结构的支持，并与视网膜代谢相关(例如，有助于离子浓度的调节、神经递质的降解及一些代谢物的排除(例如，参见Kljavinetal.，J.Neurosci.11:2985(1991))。米勒纤维(也称为视网膜支持纤维)是视网膜的支持神经胶质细胞，其贯穿视网膜的厚度，从内界膜到视杆细胞和视锥细胞基，在此它们形成一行复合连接体。视网膜色素上皮(RPE)细胞构成视网膜的最外层，其通过布鲁赫膜(脉络膜基底膜)从富集血管的脉络膜分离。视网膜色素上皮细胞是一类吞噬上皮细胞，具有一些类似巨噬细胞的功能，其直接处在视网膜感光细胞下方。视网膜色素上皮细胞的背面紧密并列于视杆细胞的端部，而从视杆细胞外节脱落的圆盘状结构被视网膜色素上皮细胞消化和吸收。类似的过程发生在视椎体的圆盘状结构中。视网膜色素上皮细胞还产生、储存和运输帮助感光细胞正常功能和生存的多种要素。视网膜色素上皮细胞的另一项功能是回收维生素A，因为它在被称为视觉循环的光适应与暗适应的过程中，在感光细胞和视网膜色素上皮之间移动。本文所述的是示例性体外长期细胞培养体系，并促使和促进培养成熟视网膜细胞(包括视网膜神经元)在培养基中存活至少2-4周、超过2个月、或达到6个月。细胞培养体系可用于识别和标记连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，该化合物用于在本文所述的治疗和/或预防眼科疾病或紊乱，或防止或抑制脂褐质和/或A2E在眼中积聚的方法。视网膜细胞从非胚胎组织、非致瘤性组织中分离，且没有受到任何方法(如转化或与致癌病毒感染)而使其无限生长分化。细胞培养体系包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可能包括其它成熟视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。例如，血液样本可从受试者获得，而不同的类视黄醇化合物和样本中一种或多种类视黄醇化合物的浓度可以通过正相高压液相色谱法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6毫米X250毫米柱、流速1.4毫升/分钟、10%乙酸乙酯/90%己烷)分离和分析。类视黄醇可以通过例如，采用二极管阵列检测器在波长为325nm处并用惠普化学工作站A.03.03(HPChemstationΑ.03.03)软件检测到。过量的类视黄醇能够被如下确定，例如，通过比较一个正常受试者的样本中类视黄醇的轮廓线(即定性的，如具体化合物的识别，和定量的，例如每种具体化合物的浓度)。熟悉这些分析和技术的本领域技术人员将容易理解地是，适当的对照也包括在内。正如在此所使用的，内源性类视黄醇(如11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)的浓度的增加或过量，是指内源性类视黄醇的浓度高于相同种群的年轻脊椎动物健康的眼睛中发现的内源性类视黄醇的浓度。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的施用，减少或消除了对内源性类视黄醇的要求。确定化合物疗效的体内及体外方法在一个实施方式中，其提供了一种使用在此所述的化合物加强或延长视网膜细胞的存活率(包括视网膜神经细胞的存活率和视网膜色素上皮细胞的存活率)的方法。在此还提供了使用在此所述的的化合物抑制或防止视网膜细胞变性的方法，所述视网膜细胞变性包括视网膜神经细胞(如，感光细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞和神经节细胞)，和其它成熟的视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。这些方法包括在某些实施方式中，施用在此所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物。这种化合物用于增强视网膜细胞的存活率，包括感光细胞存活率和视网膜色素上皮细胞的存活率，抑制或延缓视网膜细胞变性，从而提高视网膜细胞活力，如本文所述这可能导致延缓或停止眼科疾病或紊乱或视网膜损伤的发展。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物对视网膜细胞存活率(和/或视网膜细胞变性)的效果可由细胞培养模型、动物模型和本文所描述的和本领域技术人员使用的其它方161法确定。这些方法检验的非限制性例子包括如下文献中所述的方法=Oglivie等人，Exp.Neurol.161675-856(2000)；美国专利第6，406，840号；W001/81551；W098/12303；美国专利申请第2002/0009713号；W000/40699；美国专利第6，117，675号；美国专利第5，736，516号；W099/29279；W001/83714；W001/42784；美国专利第6，183，735号；美国专利第6，090，624号；W001/09327；美国专利第5，641，750号；美国专利申请公开第2004/0147019号；美国专利申请公开第2005/0059148号。可以用于治疗眼科疾病或紊乱(包括视网膜疾病或紊乱)的在此所述的化合物可以抑制、阻止、减缓或者以某种程度干扰视觉周期(在此和在本领域中又称类视黄醇周期)中的一步或多步。不希望受限于任何特定的理论，连接有烷氧基苯基的胺衍生物可以抑制或阻止视觉周期中的异构化步骤，例如，通过抑制或阻止视觉周期的反顺异构酶的功能性活动。在此所述的化合物可以间接或直接地抑制全反式视黄醇向11-顺式视黄醇转化。该化合物可以结合至异构酶上、或者以某种方式与异构酶相互作用，并抑制至少一种视网膜细胞中的异构酶。在此所述的任意一种化合物也可以直接或间接地抑制或降低视觉周期中涉及的异构酶的活性。该化合物可以阻止或抑制异构酶结合至一种或多种底物上，包括但不限于全反式视黄基酯底物或全反式视黄醇。可选地，或此外，该化合物可以结合至异构酶的催化部位或区域，从而抑制酶对至少一种底物的异构化的催化能力。基于科学数据，认为在视觉周期中，至少一种催化底物的异构化的异构酶位于RPE细胞的细胞质中。如在此所述，视觉周期的各个步骤、酶、底物、中间体和产物还没有被阐明。然而，已经在RPE细胞中细胞质与细胞膜边界处发现的称作RPE65的多肽被假定具有异构酶活性(在本领域中也称作具有异构水解酶活性)(参见，例如，Moiseyevetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10212413-18(2004)；Chenetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:1177_84(2006))，本领域的其它技术人员认为RPE65主要起到全_反式-视黄基酯陪伴分子的作用(参见，例如，Lambetal.supra)0在此将描述示例性方法，并且本领域技术人员将在本文所述的任一化合物的存在下确定视觉循环的异构酶的酶活性浓度。减少异构酶活性的化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱。因此，在此提供了检测异构酶活性抑制作用的方法，该方法包括使包含异构酶的生物样本与在此所述的连接由烷氧基苯基的胺衍生化合物接触(即混合、结合或以某种方式使所述化合物和异构酶相互作用)，然后确定异构酶的酶活性浓度。本领域技术人员将意识到，作为对比，可确定在没有化合物存在下或在已知不会改变异构酶的酶活性的化合物存在下异构酶的活性浓度，并与在所述化合物存在下的活性浓度相比较。该化合物存在下异构酶活性浓度相比该化合物不存在下异构酶活性浓度的降低表明，该化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱，如年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏症。该化合物存在下异构酶活性浓度相比该化合物不存在下异构酶活性浓度的降低表明，该化合物也可用于本文所述的方法以用于抑制或预防暗适应、抑制形成新血管和缓解缺氧，从而用于治疗眼科疾病或紊乱，例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或视网膜缺血再灌注损伤。本文所述的连接有烷氧基苯基的胺化合物通过抑制视紫质的再生而抑制或阻止视视杆细胞的暗适应的能力可由体外测试和/或动物模型体内实验确定。举例来说，抑制再生可在一个化学诱发糖尿病条件的小鼠模型中或在糖尿病小鼠模型中确定(参见，如，Phippsetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.473187-94(2006)；Ramseyetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47=5116-24(2006))测定(如，用分光光度分析)在施用试剂前动物视网膜中视紫质的浓度(第一浓度)并与施用试剂后测定的动物视网膜中视紫质的浓度(第二浓度)相比较。与第一浓度视紫质相比第二浓度视紫质的减少表明，该试剂抑制了视紫质的再生。本领域技术人员可以容易地确定和实施用以确定视紫质的再生是否以统计学意义上或生物学意义上的方式被抑制而设计的适当的对比和研究。确定或表征本文所述的任何一种化合物对哺乳动物(包括人)的暗适应和视杆细胞视紫质再生的作用的方法和技术，可以根据本文所描述和本领域中实践的步骤来完成。例如，在黑暗中光照(即光致褪色)后的视觉刺激对时间的检测可在化合物第一剂量给药前和第一剂量和/或随后的任何剂量给药后一段时间确定。第二种确定视视杆细胞暗适应的防止或抑制的方法包括了至少一个、至少两个、至少三个或更多个的视网膜电图组成部分(electroretinogramcomponent)的波幅测量，其中包括例如，a波和b波。参见，例如，Lamb等，supra；Asi等，DocumentaOphthalmologica79125-39(1992)。通过本文所述的连接有烷氧基苯基的胺化合物抑制视紫质再生包括减少发色团(在PRE细胞中产生并存在的11-顺式-视黄醛)的浓度，因而减少了感光细胞中存在的11-顺式视黄醛的浓度。因此，当使该化合物接触适当条件下的视网膜，且以足够的时间阻止视视杆细胞暗适应和抑制视视杆细胞中视紫质的再生的时候，该化合物引起视视杆细胞中11-顺式-视黄醛浓度的减少(即，统计学意义或生物学意义上的减少)。也就是说，相比化合物第一剂量和/或随后的任何剂量给药后的感光细胞中11-顺式_视黄醛的浓度，施用该化合物前视视杆细胞中11-顺式-视黄醛浓度是较高的。可在施用该化合物前，测定11-顺式视黄醛的第一浓度，在第一剂量或随后的任何剂量施用该化合物后测定11-顺式视黄醛的第二浓度以监测该化合物的效果。与第一浓度相比第二浓度的减少表明，该化合物抑制了视紫质的再生，从而抑制或阻止视视杆细胞的暗适应。确定或表征连接有烷氧基苯基的胺化合物减少视网膜缺氧的能力的示例方法包括测试视网膜的氧合作用，例如，通过磁共振成像(MRI)，以量度氧气压力的变化(参见，例如，Luanetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47320-28(2006))在本领域内还具有并且可以常规实施的方法，其用于测定或表征在此描述的化合物抑制视网膜细胞变性的能力(见，例如，ffenzeletal.,Prog.Retin.EyeRes.24:275_306(2005))。动物模型可以用来表征和确定可用于治疗视网膜疾病和紊乱的化合物。Ambati等人已经描述了一种最近开发的可用于评估视网膜黄斑变性的治疗的动物模型(Nat.Med.91390-97(2003)；Epub20030ct19)。该动物模型是仅有的极少数目前可利用的示例动物模型之一，所述的动物模型用以评价用于治疗(包括预防)视网膜疾病或紊乱的进程或发展的化合物或任何分子。编码ATP结合暗盒转运体(ATP-bingdingcassettetransporter)的ABCR基因位于感光细胞外节的圆盘状结构边缘的动物模型可用于评估化合物的反应。ABCR基因的突变与Stargardt疾病相关，而ABCR杂合体的突变与AMD相关。因此，已产生的ABCR功能部分或全部丧失的动物可被用来表征本文所述的连接有烷氧基苯基的胺化合物。(参见，例如，Mataetal.，Invest.Ophthalmol.Sci.421685-90(2001)；Wengetal.，Cell98:13_23(1999)；Mataetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154_49(2000)；US2003/0032078；美国专利第6，713，300号)。其它动物模型包括使用突变体EL0VL4转基因小鼠以测定视紫质的积聚、电生理学和感光体的变性，或者预防或抑制其积聚或变性(参见，例如，Karanetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:4164-69(2005))。如Luan等所描述，本文所述的任意一种化合物的效果可以在糖尿病性视网膜病的动物模型中测定，或可以在正常的动物模型中测定，在所述动物模型中，该动物已在本文所述的任意一种化合物存在和不存在时进行光适应或暗适应。另一测定试剂减少视网膜缺氧能力的示例方法通过沉积羟基探针测量视网膜缺氧(参见，例如，deGooyeretal.(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:5553_60(2006)))。这种技术也可在使用RhcT/Rho-敲除小鼠的动物模型(参见deGooyer等，supra)中进行，其中至少一种本文所述的化合物施用于至少一中化合物存在和不存在的动物组中，或可在正常的、野生型动物中进行，其中至少一种本文所述的化合物施用于至少一种化合物存在和不存在的动物组。其它动物模型包括测定感光细胞功能的模型，如测量电子视网膜成像(ERG)振荡电位的大鼠模型(参见，例如，Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:5447_52(2006)；Akula等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48:4351_59(2007)；Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.472639-47(2006)；Dembinska等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43:2481_90(2002)；Penn等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.353429~35(1994)；Hancock等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.451002-1008(2004))。正如在此所述和在本领域内所知，可以在体外进行测定化合物对异构酶活性的效果的方法(Stecheretal.,JBiolChem274:8577_85(1999)；另也可参见Golczaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)分离的视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜可以用作异构酶源。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过鼠类体内异构酶测定来测试。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简单的“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。在漂白后11-顺式-视黄醛的恢复可以用来评估在体内异构酶的活性(参见，例如，Maedaetal.，J.Neurochem85:944_956(2003)；VanHooseretal.，JBiolChem27719173-82，2002)。可以进行如前述的视网膜电流图(ERG)记录(electroretinographic(ERG)recording)(Haeseleeretal.,Nat.Neurosci.71079-87(2004)；Sugitomoetal.,J.Toxicol.Sci.22Suppl2315-25(1997)；Keatingetal.,DocumentaOphthalmologica100:77—92(2000))。iii"SJIDeigneetal.,Science,244968-971(1989)；Gollapallietal.,BiochimBiophysActa.165193-101(2003)；Parishetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9514609-13(1998)；Raduetal.,ProcNatlAcadSciUSA101:5928_33(2004))。细胞培养方法，对于本文所述的化合物对于视网膜神经细胞存活的效果的测定也是有用的。示例细胞培养模型描述在本文中并在美国专利申请公开第US2005-0059148号和美国专利申请公开第US2004-0147019号(将它们的全部内容以引用方式并入本文)中详细描述，其用于测定本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物增强或延长神经细胞(特别是视网膜神经细胞和视网膜色素上皮细胞)存活的能力以及抑制、预防、减缓或者阻碍眼或视网膜或其视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞的变性的能力，并确定哪些化合物对于治疗眼科疾病和紊乱有益。细胞培养模型包括成熟视网膜细胞的长期或扩展培养，该成熟视网膜细胞包括视网膜神经细胞(例如，感光细胞、无长突细胞、神经节细胞、水平细胞和双极细胞)。细胞培养体系和生产细胞培养体系的方法提供感光细胞的扩展培养。细胞培养体系还可以包括视网膜色素上皮(RPE)细胞和米勒胶质细胞。视网膜细胞培养体系还可以包括细胞应激物。细胞应激物的存在或应用以对观察到的视网膜疾病或紊乱的病理研究有益的方式，在体外侵染成熟的视网膜细胞(包括视网膜神经细胞)。细胞培养模型提供了体外神经细胞培养体系，该系统将有助于对连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的鉴定和生物测试，该化合物通常适用于治疗神经系统疾病或紊乱，且特别是治疗眼部和脑部的变性疾病。在应激物的存在下，经过一段较长的时间，能够在源自包括视网膜神经元的成熟视网膜组织的体外培养细胞中维持初始存活的能力，使得能够测试细胞与细胞的相互作用、选择和分析刺激神经的化合物和材料，使用用于体外中枢神经系统(CNS)和眼科试验的对照细胞培养体系，和分析对源自一致的视网膜细胞种群中的单个细胞的影响。细胞培养体系和视网膜细胞应激模型包括培养的成熟视网膜细胞，视网膜神经元和视网膜细胞应激物，其可用于筛选和表征连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，该化合物能够诱使或刺激已被疾病破坏的中枢神经系统(CNS)组织的再生。细胞培养体系提供了成熟视网膜细胞培养基，它是成熟视网膜神经细胞和非视网膜神经细胞的混合物。细胞培养体系包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可以包括其它成熟视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。通过把这些不同类型的细胞植入体外细胞培养体系，体系基本上类似于一个“人造器官”，这更近似于视网膜的体内自然状态。对一种或多种从视网膜组织和组织培养中分离(获得)的成熟视网膜细胞类型的活力可维持较长的时间，例如，从2个星期到6个月。视网膜细胞的活力可能根据本文所述的和所属
技术领域：
公知的方法测定。类似于常规神经细胞，视网膜神经细胞在体内并没有进行积极的细胞分裂，因此视网膜神经细胞的细胞分裂不一定是活力的指标。细胞培养体系的优势是能够长时间的培养无长突细胞、感光细胞以及相关的神经节投射神经元和其它成熟视网膜细胞，从而提供一个机会以确定本文所述的为治疗视网膜疾病的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的有效性。视网膜细胞或视网膜组织的生物源可以是哺乳动物(如人类、非人类灵长类动物、有蹄类动物、啮齿目动物、犬科动物、猪、牛或其它类型哺乳动物)、鸟类或其它属可以使用源自分娩后非人类的灵长类动物、分娩后猪或分娩后鸡的包括视网膜神经元的视网膜细胞，但是任何成体或分娩后视网膜组织可以适用于此视网膜细胞培养体系中。在某些情况下，细胞培养体系可提供相当长期的视网膜细胞存活，而不包括从非视网膜组织得到或分离或提纯的细胞。这种细胞培养体系包括单独从眼睛的视网膜分离出的细胞从而基本上不含源自从视网膜中分离出来的眼睛其它部分或区域的各种细胞类型，如睫状体、虹膜、脉络膜和玻璃体。其它细胞培养方法包括添加非视网膜细胞，如睫状体细胞和/或干细胞(可以是也可以不是视网膜干细胞)和/或其它纯化神经胶质细胞。本文所述的体外视网膜细胞培养体系可作为生理学的视网膜模型，其可用于表征视网膜的生理学方面。这个生理学视网膜模型也可用作更广泛的常规神经生物学模型。细胞应激物可以包括在模型细胞培养体系中。本文所述的细胞应激物是视网膜细胞应激物，其不利地影响活力或减少细胞培育体系中一种或多种不同类型的视网膜细胞的活力(包括视网膜神经细胞类型)。所属领域的技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(如，在本文所述的无细胞应激物的细胞培养体系)培养的视网膜细胞相比。作为本文所述的呈现出降低的活力的视网膜细胞意味着视网膜细胞在细胞培养体系中存活的时间减少或降低(减少寿命)和/或视网膜细胞呈现出下降、抑制，或对生物或生化功能的不利影响(如代谢减少或异常；细胞凋亡开始；等等)。视网膜细胞活力的减少可能是由以下现象所指示细胞死亡；细胞结构或形态的改变或变化；细胞凋亡的诱导和/或进程；视网膜神经细胞神经变性疾病(或神经细胞损伤)的开始、增强和/或加速。此处将详细地描述测定细胞活力的方法和技术，而且这些方法和技术是本领域技术人员所熟悉的。这些测定细胞活力的方法和技术可用于监测细胞培养体系中视网膜细胞的健康和状态，且用于测定本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的改变(优选增加、延长、加强、改善)视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞活力或视网膜细胞存活的能力。细胞培养体系中细胞应激物的添加可用于测定连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的除去、抑制、消除或减轻应激物影响的能力。视网膜细胞培养体系可以包括细胞应激物，所述细胞应激物是化学的(例如，A2E，香烟烟雾浓缩物)；生物的(例如，毒素暴露；β-淀粉样蛋白；脂多糖)或非化学的，如物理应激物、环境应激物或机械力(例如，增加压力或曝光)(参见，例如，US2005-0059148)。视网膜细胞应激物模型体系还可以包括细胞应激物，例如但不限于，可以作为疾病或紊乱的风险因子的应激物或可能有助于使疾病或紊乱发展或进展的应激物，其包括但不限于，不同波长和强度的光；Α2Ε；暴露于香烟烟雾冷凝物；氧化应激(如，过氧化氢、硝普盐、Zn++或Fe++的存在或接触有关的应激)；增加压力(例如，大气压力或静水压力)、谷氨酸或谷氨酸激动剂(例如，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基_3_羟基_5_甲基异恶唑-4-丙酸酯(AMPA)；红藻氨酸；使君子氨酸；鹅膏蕈氨酸；喹啉酸，天门冬氨酸酯；反式-1-氨基环戊基-1，3-二羧酸酯(ACPD))；氨基酸(例如，天门冬氨酸、L-半胱氨酸;β-N-甲基胺基-L-丙氨酸)；重金属(如铅)；各种毒素(例如线粒体毒素(如，丙二酸酯，3_硝基丙酸；鱼藤酮、氰化物)；ΜΡΤΡ(1-甲基-4-苯基_1，2，3，6，-四氢吡啶)，其代谢为活性毒性代谢产物MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶))；6-羟基多巴胺；α-突触核蛋白；蛋白激酶C激活剂(如佛波醇豆蔻酸乙酸酯)；生物氨基刺激物(例如，甲基苯丙胺，MDMA(3-4亚甲基二氧基甲基苯丙胺))；或一种或多种应激物的组合。可用的视网膜细胞应激物包括模仿那些影响本文所述的任何一种或多种成熟视网膜细胞的神经变性疾病的应激物。慢性疾病模型特别重要，因为大多数神经变性疾病是慢性的。通过利用这一体外细胞培养体系，在长期疾病的发展过程中最早发生的事件可能会因为长时间的细胞分析而被发现。视网膜细胞应激物可以改变(即以统计学意义上方式的增加或减少)的视网膜细胞的活力，如通过改变视网膜细胞(包括视网膜神经细胞和视网膜色素上皮细胞)的存活率，或通过改变视网膜神经细胞和/或视网膜色素上皮细胞的神经变性病变。优选地，视网膜细胞应激物不利的影响视网膜神经细胞或视网膜色素上皮细胞，以使视网膜神经细胞或视网膜色素上皮细胞存活率下降或受到不利影响(即在应激物的存在下细胞存活的时间减少)或细胞的神经变性病变(或神经细胞损伤)增加或加强。应激物在视网膜细胞培养基中可能只影响单一的视网膜细胞类型，或者应激物可能影响两种、三种、四种或更多不同的细胞类型。例如，应激物可以改变感光细胞的活力和存活率而不影响其它所有主要的细胞类型(如神经节细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞、视网膜色素上皮和米勒胶质细胞)。应激物可缩短视网膜细胞(在体内或体外)的存活时间，提高视网膜细胞的神经变性病变的速度或程度，或以一些其它方式不利地影响视网膜细胞的活力、形态、成熟或寿命。在细胞培养体系中细胞应激物对视网膜细胞活力的影响(在连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物存在和不存在时)可由一种或多种不同的视网膜细胞类型测定。细胞活力的测定可包括在视网膜细胞培养体系制备后，在一段连续的时间间隔或一个特定时间点评价视网膜细胞的结构和/或功能。一种或多种不同类型的视网膜细胞或一种或多种不同类型的视网膜神经细胞的活力或长期存活可以在观察到形态或结构的变化之前根据一种或多种指示减少活力的生化或生物参数而测定，例如的细胞凋亡或代谢功能下降。当在本文所述的条件下将应激物添加到细胞培养基中以维持长期的细胞培养时，化学、生物或物理细胞应激物可减少细胞培养体系中存在的一种或多种类型的视网膜细胞的活力。或者，可以调节一种或多种培养条件，以使应激物对视网膜细胞的作用可以被更容易地观察到。例如，细胞暴露于特定的细胞应激物时细胞培养基中胎牛血清的浓度或百分比可能会减少或消除(参见，例如，US2005-0059148)。或者，在含有特定浓度血清的介质中培养以养护细胞的视网膜细胞可突然暴露在不包含任何的血清浓度的介质。视网膜细胞培养基可持续暴露于细胞应激物一段时间，该时间取决于一种或多种在视网膜细胞培养体系中的视网膜细胞类型的活力的减少。这些细胞从视网膜组织分离后会暴露于立即接触到视网膜细胞面上的细胞应激物。或者，视网膜细胞培养物可在培养物建立或其后的任何时间以后暴露于应激物。当两种或更多种的细胞应激物包含在视网膜细胞培养体系内时，在视网膜细胞体系培养时可同时且以同样长度的时间，或者分别以同样长度的时间或以不同长度的时间在不同时间点，将各个应激物添加到细胞培养体系中。连接有烷氧基苯基的胺化合物可在视网膜细胞培养物暴露于细胞应激物之前添加，可和细胞应激物同时添加，或者可在视网膜细胞培养物暴露于应激物之后添加。感光细胞可通过使用专门与感光细胞特定的蛋白质结合的抗体确定，如视蛋白、外周蛋白等。通过使用圆盘状神经元标记，细胞培养基中的感光细胞也可由免疫细胞化学示踪细胞的子集的形态学而确定，或增强活力培养基的图像对比度而由形态学确定。外段作为感光细胞的部分可由形态学被发现。包括感光细胞的视网膜细胞也可以通过功能分析被检测。例如，电生理学方法和技术可用于测试感光细胞对光的反应。感光细胞在对光的分级反应上显示出特别的动力学。钙敏感的染料也可用于检测含有活性感光细胞的培养基对光的分级反应。为分析应激诱导化合物或潜在神经疗法，视网膜细胞培养基可以被处理用以免疫细胞化学，并且通过使用显微照相和成像技术感光细胞和/或其它视网膜细胞可由手动或由计算机软件计数。在本领域中已知的其它免疫测定(如ELISA，体外)也可用于识别和表征本文所述的细胞培养模型体系的视网膜细胞和视网膜神经细胞。视网膜细胞培养应激模型也可以用于直接和间接的由所关心的生物活性试剂起作用的药理学试剂识别，如本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物。例如，生物活性试剂在一种或多种视网膜细胞应激物的存在下加入到细胞培养体系中可通过加强或减少其它细胞类型的存活率的方式刺激一种细胞类型。细胞/细胞的相互作用和细胞/细胞外部件的相互作用可能在理解疾病和药物作用机制上是重要的。例如，一种神经细胞类型可以分泌影响其它类型的神经细胞的生长或存活的营养因素(参见，例如，W099/29279)。在另一实施方式，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物植入包括本文所述的视网膜细胞培养应激模型体系的筛分分析物中，以确定化合物是否和/或在何种浓度或程度上增加多个视网膜细胞的活力(即以统计学意义或生物学意义的方式的增加)。本领域的技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(例如，本文所述的不存在该化合物的细胞培养体系)中培养的视网膜细胞相比，本文所述的视网膜细胞显示出活力的增加意味着在细胞培养体系中视网膜细胞存活的时间增加(增加寿命)和/或视网膜细胞维持生物或生化功能(正常的新陈代谢和细胞器官的功能、细胞凋亡的缺乏，等等)。视网膜细胞活力的增加可能由如下现象指示细胞死亡的推迟或者已死亡或正在死亡的细胞数量的减少；结构和/或形态的维持；细胞凋亡的缺乏或推迟启动；延迟、抑制、放慢进展和/或消除视网膜神经细胞的神经变性病变；或推迟或消除或阻止神经细胞损伤的影响。确定的视网膜细胞活力的方法和技术以及由此视网膜细胞是否展示出增加的活力在此更详细的描述，且对于本领域的技术人员是已知的。在某些实施方式中，提供了确定连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物是否提高了感光细胞的存活率的方法。一种方法包括将本文所述的连接有烷氧基苯基的胺化合物在一定条件下接触视网膜细胞培养体系，并持续一定时间足以允许视网膜神经细胞和化合物相互作用。增强的存活率(存活时间的延长)的测量可根据本文所述的和本领域已知的方法，包括检测视紫质的表达。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物提高视网膜细胞活力和/或加强、促进、或延长细胞的存活率(即延长包括视网膜神经细胞的视网膜细胞生存的时间)；和/或损害、抑制或妨碍由本文所述的应激直接或间接导致的退化的能力，可由本领域技术人员已知多种方法中的任何一种来确定。例如，在化合物存在和不存在的情况下细胞形态的变化可通过视觉检查确定，如通过光学显微镜、共聚焦显微镜或本领域已知的其它显微镜方法确定。例如，细胞的存活率也可以通过生存的和/或非生存的细胞计数确定。免疫化学或免疫组织化学技术(如固定细胞染色或流式细胞计数)可用于鉴别和评价细胞骨架结构(例如，通过使用特别针对细胞骨架蛋白(如胶质纤维酸性蛋白、纤维粘连蛋白、肌动蛋白、波形蛋白、微管蛋白等)的抗体)或评价本文所述的细胞标记物的表达。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物对细胞的完整性、形态和/或存活率的影响也可通过测定神经细胞多肽的磷酸化状态来确定，神经细胞多肽例如，细胞骨架多肽(参见，例如，Sharmaetal.,J.Biol.Chem.274:9600-06(1999)；Lietal.，J.Neurosci.20:6055_62(2000))。细胞存活率或细胞死亡也可根据本文所述的和本领域已知测量细胞凋亡的方法(例如，膜联蛋白V结合、DNA片段化测验、半胱天冬酶活化、标记分析，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)等)确定。在脊椎动物的眼睛，例如，哺乳动物的眼睛中，A2E的形成是一个光依赖过程且其积聚导致在眼睛中产生一些不利影响。这包括视网膜色素上皮(RPE)膜的脱稳定化，细胞为蓝光损伤的敏化和磷脂的受损劣化。被分子氧(环氧乙烷)氧化的A2E的产物(和A2E相关的分子)显示出了在培养的视网膜色素上皮细胞中诱导DNA的损伤。所有这些因素导致视敏度度逐渐下降，并最终失明。如果在视觉过程中减少视黄醛的形成是可能的，那么这种减少将导致眼睛中A2E的量的减少。不被理论所限制的，降低A2E的积聚可能会减少或168延迟视网膜色素上皮和视网膜的退化过程，因此可以减缓或防止在干性AMD和斯塔加特氏病中的视力丧失。在另一实施方式中，提供了治疗和/或预防变性疾病和紊乱(包括本文所述的视网膜神经变性疾病和眼科疾病，以及视网膜疾病和紊乱)的方法。需要接受这种治疗的受试者可以是人类或非人类灵长类动物或其它动物，这些受试者已经显现视网膜变性疾病的症状，或有发展成视网膜变性疾病的风险。本文所描述的方法提供了通过向受试者施用包含药学上可接受的载体和连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物(即，具有通式(I)、(II)、(IIa)和(IIb)和其子结构中的任意一种结构的化合物)的组合物来治疗(包括防止或预防)眼科疾病或紊乱。如本文所述，提供了一种方法，该方法提高神经细胞(如包括感光细胞存活的视网膜神经细胞)和/或通过施用本文所述的包含连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的药物组合物来抑制视网膜神经细胞变性的方法。在连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物存在下一种或多种视网膜细胞类型的增强的存活率(或延长或增长存活)表明，该化合物可以是治疗变性疾病的有效试剂，尤其是视网膜疾病或紊乱，并包括视网膜神经变性疾病或紊乱。细胞存活率和增强的细胞存活率可以根据本文所述的和本领域技术人员已知的方法确定，包括活力测试和检测视网膜细胞标记蛋白的表达测试。为了确定感光细胞增强的存活率，可以检测视蛋白，例如，包括由视杆表达的视紫质蛋白。在另一实施方式，受试者由于斯塔加特氏病或斯塔加特氏黄斑变性而被治疗。在与ABCA4(也称为ABCR)转运体突变有关的斯塔加特氏病中，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素A2E的形成的原因，这是对视网膜细胞有毒性的，且导致视网膜变性而因此失明。在另一个实施方式中，受试者由于年龄相关性黄斑变性(AMD)而被治疗。在不同实施方式中，年龄相关性黄斑变性可为干型或湿型。在年龄相关性黄斑变性中，当疾病晚期的并发症导致新的血管在黄斑下生长或黄斑萎缩时，通常发生失明。不被任何特定的理论所限制，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)和A2E相关的分子形成的原因，这是对视网膜色素上皮和视网膜细胞有毒性的，且导致视网膜变性而最终失明。用本文所述的化合物和方法进行处置、治疗、预防、改善症状，或减缓、抑制或停止发展的视网膜神经变性疾病或紊乱，是一种导致或以视网膜神经细胞损失为特征的疾病或紊乱，它造成了视力损害。这样的疾病或紊乱包括但不限于年龄相关性黄斑变性(包括干型和湿型黄斑变性)和斯塔加特氏黄斑营养不良。本文所述的年龄相关性黄斑变性述及的是一种影响黄斑区(视网膜中央区域)且导致中央视力下降和失明的疾病。年龄相关性黄斑变性通常发生在55岁以上年龄的患者身上。年龄相关性黄斑变性的病因可能既包括环境影响也包括遗传因素(参见，例如，Lyengaretal.,Am.J.Hum.Genet.7420-39(2004)(Epub2003December19)；Kenealyetal.,Mol.Vis.10:57-61(2004)；Gorinetal.，Mol.Vis.5:29(1999))。罕见的，黄斑变性也发生在年轻人身上，包括儿童和婴儿，且通常，这些疾病是基因突变的结果。少年黄斑变性的类型包括斯塔加特氏病(参见，例如，Glazeretal.,Ophthalmol.Clin.NorthAm.1593-100，viii(2002)；Wengetal.，Cell98:13_23(1999))；多恩蜂巢状视网膜营养不良(参见，例如，Kermanietal.，Hum.Genet.104:77_82(1999))；Sorsby眼底营养不良，MalattiaLevintinese，黄点状眼底和常染色体显性出血性黄斑营养不良(又参见Seddonetal.,Ophthalmology108:2060-67(2001)；Yatesetal.，J.Med.Genet.37:83_7(2000)；Jaaksonetal.，Hum.Mutat.22:395_403(2003))。视网膜色素上皮地图状萎缩是非新生血管性干型年龄相关性黄斑变性的晚期形式，并与脉络膜、视网膜色素上皮和视网膜的萎缩有关。斯塔加特氏黄斑变性是一种隐性遗传性疾病，其是一种儿童的遗传性失明疾病。斯塔加特氏病的主要病理缺陷也是有毒的脂褐质色素(如A2E)在视网膜色素上皮(RPE)细胞中的积聚。这积聚似乎是斯塔加特氏病患者中发现的感光细胞死亡和严重的视力丧失的原因。本文所述的化合物可能通过在视觉周期中抑制异构酶而降低Ii-顺式-视黄醛(IlcRAL或视黄醛)的合成和视紫质的再生。视紫质的光激活导致其全反式视黄醛的释放，全反式视黄醛构成了A2E生物合成的第一反应物。用连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物治疗可以抑制脂褐质的积聚，从而延缓斯塔加特氏病和AMD患者视力丧失的发作，且没有将连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物治疗排除的毒性。本文所述的化合物可用于其它形式的与脂褐质积聚相关的视网膜或黄斑变性有效的治疗。给受试者施用连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以防止对视网膜细胞有毒性且引起视网膜变性的脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)的形成。在一些实施方式中，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的施用可以减少生产废物(如脂褐质色素A2E(和A2E相关分子))，改善了AMD(例如，干型)和斯塔加特氏病的发展，并减少或延缓视力丧失(例如，脉络膜新生血管和/或脉络膜视网膜萎缩)。在以前的研究中，给患者施用13-顺式-维生素A酸(爱优痛(Accutane)或异维生素A酸(Isotretinoin))(通常用于治疗痤疮的药物和11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂)以防止视网膜色素上皮中的A2E积聚。然而，这个建议疗法的主要缺点是13-顺式-维生素A酸可以很容易异构化为全反式维生素A酸。全反式维生素A酸是一个强有力的致畸化合物，其会不利地影响细胞的增殖和发展。维生素A酸还积聚在肝脏中并可能是肝脏疾病的成因。在另一些实施方式中，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物被施用于受试者，如具有眼中的ABCA4转运体突变的人。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物也可以施用于老年患者。正如本文所述的，老年人患者通常是至少45岁，或至少50岁，或至少60岁，或至少65岁。在与ABCA4转运体的突变有关的斯塔加特氏病中，已经提出全反式视黄醛的积聚是对视网膜细胞是有毒性的并导致视网膜变性而因此最终失明的脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)形成的原因。不被理论所限制的，本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以是在视觉周期中所涉及的异构酶的强抑制剂。用本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物治疗患者可以阻止或减缓A2E(和A2E相关分子)的形成，并对正常视力具有保护性能。在其它一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可用于治疗其它眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼玻璃膜炎、视网膜损伤、视神经病变；以及与其它神经变性疾病相关的视网膜紊乱，所述神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、帕金森氏病或其它影响脑细胞的神经变性疾病；与病毒性感染或其它条件有关的视网膜紊乱，如艾滋病。视网膜紊乱还包括视网膜的光损害，这与增加光照(即过度曝光)有关，例如，在手术过程中偶然的强烈的或激烈的光线照射；强烈的、激烈的，或长期的暴露于日光，如在沙漠或雪地的地形；在战斗中，例如，在观察了照明弹或爆炸或激光装置等时。视网膜疾病可为变性或非变性性质。视网膜变性疾病的非限制例子包括年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏黄斑营养不良。非变性的视网膜疾病的例子包括但不限于出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病、或视网膜缺血再灌注损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化相关的视网膜紊乱、与帕金森氏病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与过度曝光相关的视网膜紊乱和与艾滋病相关的视网膜紊乱。在其它一些实施方式中，至少一种本文所述的化合物可用于处理、治疗、预防、改善症状，或减缓、抑制或制止某些眼科疾病和紊乱的进展，所述眼科疾病和紊乱包括但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、糖尿病性黄斑水肿、视网膜缺血、视网膜缺血再灌注损伤和视网膜血管阻塞(包括静脉阻塞和动脉阻塞)。糖尿病性视网膜病是人类失明的主要原因，是糖尿病的一种并发症。当糖尿病损害视网膜内部的血管时会出现糖尿病性视网膜病。非增殖性视网膜病变是普通(通常是温和)形式，一般不会妨碍视力。异常仅限于视网膜，只有当涉及黄斑时，视力才会受到损伤。如果不治疗，视网膜病会发展为增殖性视网膜病变，这是更为严重的糖尿病性视网膜病。当新的血管在视网膜中和其周围增殖时，发生增殖性视网膜病变。因此，可能发生出血进入玻璃体、视网膜水肿和/或视网膜脱落，而导致失明。可使用本文所述的方法、组合物治疗的其它眼科疾病和紊乱包括与视网膜内缺血相关、由视网膜内缺血导致加剧或由其引起的疾病、紊乱和条件。视网膜缺血包括内视网膜和外视网膜缺血。视网膜缺血可由脉络膜或视网膜血管疾病引起，如中央或分支视网膜视力阻塞、胶原血管疾病和血小板减少性紫癜。视网膜脉管炎和阻塞与视网膜静脉周围炎和系统性红斑狼疮一起出现。视网膜缺血可能与视网膜血管阻塞有关。在美国，分支和中央视网膜静脉闭塞是糖尿病性视网膜病变后第二大常见的视网膜血管疾病。约7%至10%的一只眼睛有视网膜静脉闭塞症的患者最终双边染疾。视野丧失通常由黄斑水肿、缺血、或在血管内皮生长因子的释放诱导的盘状物或视网膜新血管化后导致的玻璃体出血。在连接视网膜动静脉通道的地点(动脉和静脉有一个共同的外膜套的区域)的动脉硬化因通过的动脉导致视网膜静脉壁的收缩。收缩导致血栓形成和随后的静脉阻塞。阻塞的静脉可导致在静脉流经区域的血-视网膜屏障崩溃后继发的黄斑水肿和出血继发，带有静脉血流紊乱的循环中断，内皮细胞损伤和局部缺血。临床上，缺血性视网膜区域出现称为棉絮状渗出点的羽毛状白色斑块。富缺血性分支视网膜静脉闭塞引起急性中央和侧中央视野损失，与所涉及的视网膜象限位置相对应。由于缺血导致的视网膜血管新生形成可能导致玻璃体出血以及亚急性或急性视力丧失。可能发生两种中心视网膜静脉阻塞，缺血型和非缺血型，其取决于普遍的视网膜缺血是否存在。即使在非缺血型中心视网膜静脉阻塞中，黄斑仍可能缺血。大约25%中心视网膜静脉阻塞是缺血型的。中心视网膜静脉阻塞的诊断通常可以根据特征检眼镜检查结果作出，其包括所有四个象限的视网膜出血、静脉扩张、静脉扭曲和棉絮状渗出点。黄斑水肿和中心凹缺血可导致视力丧失。细胞外液增加间质的压力，这可能导致视网膜毛细血管闭合(即片状缺血性视网膜白化)或睫状体视网膜动脉阻塞的区域。缺血性中心视网膜静脉阻塞的患者更可能出现视力丧失的突发发作，并低于20/200的视觉灵敏度，相对传入性瞳孔缺陷，富视网膜内出血，和荧光血管造影的普遍非灌注。缺血性中心视网膜静脉阻塞的自然历史与不良后果相关最终大约三分之二有缺血性中心视网膜静脉阻塞的受试者将有眼睛新生血管形成，而三分之一的患者将有新生血管形成性青光眼。后一种情况是严重的青光眼类型，可能导致快速视野和视觉丧失、次生上皮侵蚀的角膜上皮水肿和诱发细菌性角膜炎、严重的疼痛、恶心和呕吐，以及最终的眼球痨病(在全眼球没有光感的萎缩)。本文提到的患者(或受试者)可以是任何哺乳动物，包括人类，可能受神经变性疾病或症状(包括眼科疾病或紊乱)的困扰，或可能是探测无病。因此，治疗可以是向已有疾病的受试者给药，或者治疗可以是向有发展为疾病或症状风险的受试者的预防性给药。处理或治疗是指任何在治疗或改进损伤、病状或症状的成功标记，包括任何客观或主观的参数，如消除；减轻；使症状消失或使损伤、病状或症状对患者而言是更可容忍的；减缓变性或衰退的速度；使变细的终点不太虚弱；或改善受试者的身心。症状的治疗或缓和可以根据客观或主观的参数，包括身体检查的结果。因此，术语“治疗”包括本文所述的化合物或试剂的施用以治疗疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或疼痛性事件，并防止或延迟、缓解或吸收或抑制与疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、疼痛性事件或其它紊乱相关症状或病状的发展。术语“疗效”是指减少、消除或预防受试者的疾病、该病的症状或该病的后遗症。治疗还包括经过一段时间后测量(例如，几个星期或几个月内测试)恢复或改善脊椎动物视觉系统中视网膜神经细胞的功能(包括感光细胞功能)，例如，如视觉灵敏度和视野测试等。治疗还包括稳定疾病进程(即放缓、减少或停止的眼科疾病及相关症状的进程)，并最小化脊椎动物视觉系统的其它变性。治疗还包括预防，是指将连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物施用于受试者以防止脊椎动物受试者的视觉系统的变性或进一步的变性或者恶化或进一步恶化，并防止或抑制疾病和/或相关症状的发展和后遗症。医疗和眼科领域技术人员用以确定和评价疾病状态和/或监测并评估治疗方案而使用的各种方法和技能包括，例如，荧光素血管造影、眼底照相、吲哚青绿染料跟踪脉络膜循环系统、眼底检查法、光学相干断层扫描(OCT)和视敏度测试。荧光血管造影包括静脉注射荧光染料，然后观察任何染料渗漏，因为它流过眼睛。吲哚青绿染料的静脉注射也可用于确定在眼内的血管是否受到损害，特别是在正好位于视网膜后的脉络膜循环系统。眼底摄影可用于检查视神经、黄斑、血管、视网膜和玻璃体。微血管瘤是糖尿病性视网膜病变的可见病变，其可以于疾病早期在眼底的数码影像中发现(参见，例如，美国专利申请公开No.2007/0002275)。眼底镜可用于检查视网膜和玻璃体。眼底检查法通常随瞳孔放大执行，以得到眼内的最佳视野。可使用两种类型的检眼镜直接和间接的。直接检眼镜通常用于查看视神经和中心视网膜。外围或整个视网膜可通过使用间接检眼镜查看。光学相干断层扫描(OCT)可得到高分辨率、高速、非侵入性身体组织的横截面图像。OCT是非侵入性的，并提供了组织破坏早期迹象的微观检测。受试者或患者是指任何施用本文所述的组合物的脊椎动物或哺乳类动物患者或受试者。术语“脊椎动物”或“哺乳动物”包括人类和非人类的灵长类动物，和实验动物如兔子、大鼠、小鼠和其它动物，如家养宠物(如猫，狗，马)、农场动物和动物园动物。需要用本文所述的方法治疗的受试者可按照在医疗领域公认的筛查方法确定，其用来确定与本文所述的眼科疾病或情况相关的风险因子或症状，或者确定受试者中现有的眼科疾病状态或情况。这些以及其它常规方法使临床医生选择需要使用本文所述的方法和配方治疗的患者。药物组合物在某些实施方式中，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可作为纯化学品施用。在其它的实施方式中，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可与药学上合适的或可接受的载体(也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)化合，该载体/赋形剂基于所选择的施用途径和如下文献中所述的标准制药实践进行选择，如，在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,21stEd.MackPub.Co.，Easton,PA(2005))，其全部公开的内容在此以引用的方式并入本文。因此，此处提供了一种药物组合物，其包括一种或多种连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物或其立体异构体、药物前体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物、氮氧化物或其同构体的结晶形式，和一种或多种药学上可接受的载体，以及非必须的，其它治疗和/或预防性成分。如果载体(或赋形剂)与组合物的其它成分兼容且不对组合物的受体(即，受试者)有害，载体就是可接受的或合适的。药学上可接受或合适的组合物中包括眼科合适的或可接受的组合物。因此，另一个实施方式提供了包括药学上可接受的赋形剂和具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)结构的化合物的药物组合物因此，在一个实施方式中，提供了具有通式(I)结构的化合物；通式(I)该化合物为互变异构体或者互变异构体的混合物，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或其药物前体，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、_NR7R8或碳环基；或者R1与R2形成氧代基团；R3和R4各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R5为烷基、碳环烷基、杂环烷基，或者杂芳烷基，其中，所述杂环基包括至少一个氧原子，所述杂芳基为单环的；R6为氢或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或_C(=0)R9；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-C(R9)(Rltl)-或-0-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR6,-NR11R12或碳环基；或者R9和Rltl形成氧代基团；R11和R12各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(=0)R13；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13是烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基。多个实施方式进一步提供了包括药学上可接受的赋形剂和通式(II)、(IIa)和(lib)中的任意一个通式的化合物的药物组合物通式(II)通式(IIa)通式(IIb)其中R1^R2,R3、R4、R5、R9、R10,R14,R15,R16,R17和R18各自如在前面和此处所限定。在另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和通式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体通式(Α)其中，Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2—起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η为0、1、2、3、或4；且满足R5不为2_(环丙基)_1_乙基或未取代的正烷基。药物组合物(例如，用于口服或用于通过注射、或组合装置给药，或用于作为滴眼液的应用)可能是液体或固体形式。液体药物组合物可以包括，例如，以下所述的一种或多种无菌稀释剂如注射用水、盐溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂和张度调节剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠外给药制剂可以封闭在用玻璃或塑料制备的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。生理盐水通常用作赋形剂，且可注射药物组合物或经眼睛给药的组合物优选是无菌的。至少一种连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可对人或其它非人的脊椎动物施用。在某些实施方式中，化合物基本上是纯的，因为其包含小于约5%或小于约1%，或小于约0.的其它有机小分子，例如，如在合成方法的一个或多个步骤中产生的中间体污染物或副产品。在其它一些实施方式中，可施用一种或多种连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的组合。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以由任何适当的方式给受试者给药，包括，例如，口服、胃肠外、眼内、静脉注射、腹膜内、鼻内(或其它输送到例如鼻、咽喉和支气管的粘膜的方法)、或通过眼睛局部施用、或通过眼内或眼周装置。局部给药的方式可以包括，例如，眼药水、眼内注射、或眼周注射。眼周注射通常涉及将异构化合成抑制剂，即连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物注射到结膜下或Termon空间(覆盖眼睛的纤维组织下方)内。眼内注射通常涉及将连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物注射到玻璃体内。在某些实施方式中，给药是非侵入性的，如通过眼药水或口服剂型，或作为联合装置。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以使用药学上可接受的(适当的)载体或媒质及本领域内常规技术配制成给药剂型。药学上可接受或合适的载体包括眼科合适的或可接受的载体。载体根据连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的溶解度选择。适合眼科的组合物包括那些可在眼睛局部施用的组合物，如眼药水、注射剂等。在眼药水的情况下，该制剂还可选的包括，例如，眼科相容剂，如，如氯化钠、浓缩甘油等的等渗剂；缓冲剂，如磷酸钠、醋酸钠等；表面活性剂，如聚乙二醇山梨糖醇单油酸酯(也称为Polysorbate80)、聚烃氧基硬脂酸酯40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等；稳定剂，如柠檬酸钠、依地酸钠等；防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等；及其它成分。可以采用的防腐剂浓度为，例如，约0.001到约1.0%重量/体积。制剂的pH值是在眼科配方可以接受的范围内，如pH值约为4到8。对注射剂来说，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以以如下形式提供在注射等级盐溶液中、以可注射脂质体溶液、缓释聚合物体系等的形式。眼内和眼周注射对本领域技术人员而言是已知的，并在许多出版物中有所描述，包括，例如，Spaeth，Ed.,OphthalmicSurgeryPrinciplesofPractice,W.B.SandersCo.，Philadelphia,Pa.,85-87,1990。对于通过粘膜途径给药包括至少一种所述化合物的组合物，其包括给药到鼻腔，咽喉和肺气管，该组合物可以以气溶胶形式给药。该化合物可以液体或粉末形式进行粘膜内输送。例如，该组合物可以通过具有合适的推进剂的加压气溶胶容器给药，如碳氢化合物推进剂(例如，丙烷、丁烷、异丁烯)。组合物可通过非加压输送系统给药，如喷雾器或雾化ο适合口服剂型包括，例如，片剂，丸剂，药囊，或硬或软明胶、甲基纤维素或其它合适的容易在消化道分解的材料的胶囊剂。适合的无毒固体载体可使用，包括，例如，制药等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,2IstEd.MackPub.Co.，Easton,PA(2005))。本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可配制成持续或缓慢释放的制剂。这种组合物通常可使用众所周知的技术制备和并通过例如，口腔、眼周、眼内、直肠或皮下植入施用，或通过在预期目标位置植入施用。持续释放制剂可以包含分散在载体母质中和/或包含在由速率控制膜包围的储集层中的试剂。这种制剂内使用的赋形剂为生物相容性的，且也可以是可生物降解的；优选该制剂提供相对恒定水平的活性成分释放。持续释放制剂中活性化合物的量取决于植入的位置、释放的速率和预期时间、以及要治疗或预防的病症的性质。通过眼部途径给药的药物或组合物的全身药物吸收对本领域技术人员而言是已知的(参见，例如，Leeetal.，Int.J.Pharm.233:1_18(2002))。在一个实施方式中，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物通过眼睛局部给药方法给药(参见，例如，Curr.DrugMetab.4213-22(2003))。组合物可以为眼药水、膏或软膏等形式，如水性眼药水、水性眼科悬浮液、非水性眼药水和非水性眼科悬浮液、凝胶、眼膏等。为制备凝胶，可以使用例如，聚羧乙烯、176甲基纤维素、海藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯顺丁烯二酸酐聚合物等。包括至少一种本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的组合物的剂量可有所不同，这取决于受试者(如人)的病症(即疾病的阶段)、一般健康状况、年龄以及其它医疗领域技术人员用于确定剂量的因素。当组合物用作眼药水，例如，每单位剂量一至数滴，优选是1或2滴(每滴约50μ1)，每日可用约1次至约6次。药物组合物可以由医疗领域技术人员所确定的适于所治疗(或预防)疾病的方式施用。用药的适当剂量和合适时间和频率将取决于如下因素受试者的病症、受试者疾病的种类和严重程度、有效成分的具体形式以及给药方法。一般情况下，适当的剂量和治疗方案提供了足量的组合物以提供治疗和/或预防效果(例如，改善临床结果，如更快速的全部或部分缓和，或更长的时间无疾病和/或总存活期，或症状严重程度的缓解)。对于预防性用途，剂量应足以防止、延缓与视网膜神经细胞的神经变性病变和/或其它成熟视网膜细胞(例如RPE细胞)变性相关的疾病的发病，或降低其严重程度。最佳剂量通常可利用试验模型和/或临床试验确定。最佳剂量取决于受试者的身体质量、体重或血液量。连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的剂量可以根据受试者的临床状态、病症和年龄以及剂型等适当选择。在眼药水的情况下，连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可施用，例如，单次剂量从约0.Olmg、约0.Img或约Img至约25mg、至约50mg、至约90mg。根据需要，眼药水每天可以施用一次或多次。在注射的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.OOOlmg,约0.OOlmg、约0.Olmg或约0.Img至约10mg、至约25mg、至约50mg或至约90mg的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，每周一次到七次。在其它的实施方式，约1.0到约30mg连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，可每周施用一次到七次。口服剂量通常可以是从1.0到IOOOmg范围，每天一次到四次、或更多。示例性的口服剂量为10至250mg范围内，每天一至三次。如果组合物是液体配方，该组合物每单位体积载体包含在具体质量或重量(例如，从1.0到IOOOmg)的至少0.的活性化合物，例如，从约2%到约60%。在某些实施方式中，至少一种本文所述的连接有烷氧基苯基的胺化合物可在可以抑制或阻止视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用。在一些实施方式中，在睡觉前至少30分钟(半小时)、60分钟(一小时)、90分钟(1.5小时)或120分钟(2小时)将这种化合物施用于受试者。在一些实施方式中，可在受试者晚上睡觉之前施用这种化合物。在其它一些实施方式中，通过将受试者置于移除光线的环境中，如将受试者置于黑暗的房间或通过在受试者的眼睛上用眼罩，可在白天或在正常光照条件下阻止或移除光刺激。当光刺激以这种方式或其它本领域中考虑的手段消除时，可以在睡觉前施用试剂。用以防止或抑制视杆细胞的暗适应而施用的化合物的剂量可以根据受试者的临床状态、病症和年龄以及剂型等适当选择。在眼药水的情况下，化合物(或包含化合物的组合物)可施用，例如，单次剂量从约0.Olmg、约0.Img或约Img至约25mg、至约50mg、到约90mg。在注射剂的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.OOOlmg、约0.OOlmg、约0.Olmg或约0.Img至约10mg、至约25mg、至约50mg、至约90mg的化合物，其在睡觉前或将受试者移除所有光源前，每星期施用一到七天间的任何天数。在其它一些实施方式中对于由眼药水或注射剂施用化合物，其剂量为I-IOmg之间(化合物)/公斤(受试者的体重)(即，例如，对80kg的受试者，每剂量总量80-800mg)。在其它一些实施方式，约1.0到约30mg化合物可每周施用一次到七次。口服剂量通常可以是从约1.0到约IOOOmg范围，施用次数为每星期一到七天间的任何天数。示例性的口服剂量为约10至约800mg，每天睡前一次。在其它一些实施方式中，该组合物可以通过玻璃体内给药的方式给药。同时提供的还有本文所述的化合物和药物组合物的制造方法。包含药学上可接受的赋形剂或载体和至少一种本文所述的连接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的组合物可如下制备根据本文所述的或本领域中实践的任何一种方法合成得到该化合物，然后将该化合物与药学上可接受的载体一起配制成制剂。组合物的制剂将是适当的，并取决于几个因素，包括但不限于给药途径、剂量以及化合物的稳定性。在本发明公开内容的启示下，对于本领域的技术人员，其它的实施方式和用途将是显而易见的。下面的例子只是提供各种实施方式的举例说明，不得以任何方式解释为限制本发明。实施例除非另有说明，使用的试剂和溶剂为从商业供应商得到的，并直接使用。无水溶剂被用于普遍认为对水分敏感的合成转换。除非另有说明，在硅胶上进行快速柱层析和薄层层析(TLC)。用Biotage仪器进行梯度快速柱层析。质子和碳核磁共振谱由Varian400/54频谱仪得到，质子谱在400MHz，碳谱在125MHz。光谱以ppm(δ)给出，且偶联常数J以赫兹(Hz)给出。对于质子谱和碳谱，将残余质子化溶剂用作参考峰。使用GeminiC18柱(150X4.6mm,5μ，Phenomenex)在220nm检测并使用标准溶剂梯度程序得到RPHPLC分析。方法1A=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈方法2A=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈使用ChiralpakIA柱(4.6謹x25(kim，5μ)和二极管阵列检测器(diodearraydetection)得到手性HPLC分析。使用的洗脱液为95%的庚烷，5%的乙醇0.乙磺酸。流速为lmL/min；柱温为25°C。以下实施例1-196描述了本文所述的化合物的制备。实施例13-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照下面反应式1中表示的方法制备3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙-1-胺反应式1步骤1:将3-碘代苯酚(1)(1.lg，5mmol)、溴化物2(2.lmL，15mmol)和碳酸钾(2.07g,15mmol)分散于丙酮(20mL)中，将混合物加热回流过夜。混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。混合物在EtOAc和水之间分配，并且将有机层用10%氢氧化钠水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(030%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到透明油状的醚3。收率(1.08g,68%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.26(m，2H)，7·03(t,J=8.OHz,1Η)，6·92(dq,J=8.4,2.4Hz,1Η)，3·74(d,J=6.4Ηζ,2Η)，1.60-1.77(m,6Η),0.95-1.28(m,5Η)。步骤2炔4的制备在氩气气氛下，通过漏斗向DMF(200mL)中的炔丙基溴(50g80%的甲苯溶液，336mmol)的冰冷混合物中加入邻苯二甲酰亚胺钾(64.7g，350mmol)。用另外的DMF(50mL)冲洗漏斗。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在通过硅藻土过滤从混合物中除去固体之后，滤液在减压下浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配，合并有机层，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，并用MgSO4干燥。溶液在减压下浓缩以得到米色固体。产物在水中悬浮、超声分散并通过过滤收集得到的固体。真空干燥后，用己烷研磨固体，通过过滤收集并干燥以得到浅米色固体炔4。收率(49.7g，80%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.85-7.93(m,4Η)，4.38(d,J=6.OHz，2Η)，3.26-3.34(m,1H)。将碘化物3(1.0(^，3.16_01)、炔4(0.6438，3.5_01)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.042g，0.06mmol)、碘化铜(I)(0.011g，0.06mmol)、三-(邻-甲苯基)膦(0.037g,0.12mmol)和三乙胺(3mL)分散于THF(IOmL)中，将混合物脱气(真空/氩气)并在氩气气氛下55°C搅拌16小时。混合物在减压下浓缩并用少量二氯甲烷稀释。用快速柱层析(540%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到浅黄色油状的邻苯二甲酰亚胺5。收率(0.7g,59%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.85-7.93(m,4H)，7.20-7.24(m，1H)，6.90-6.96(m,3H)，4.60(s，2H),3.74(d,J=5.6Hz，2H)，1.60-1.76(m，6H),0.94-1.26(m,5H)。步骤3向邻苯二甲酰亚胺5(0.7g，1.85mmol)的EtOH(IOmL)溶液中加入一水合胼(0.5mL)并在55°C搅拌混合物6小时。混合物冷却至室温然后过滤。滤液在减压下浓缩且残余物悬浮在Et0Ac(50mL)中并且通过过滤收集产物以得到胺6，其在随后的步骤中使用而无需进一步纯化。步骤4在氩气气氛下，向胺6(前面步骤)的EtOH(IOmL)溶液中加入10%Pd/c(0.lg)。用氢气填充烧瓶并且在氢气球下搅拌混合物过夜。用0.45μm过滤器过滤混合物并在减压下浓缩滤液。用快速柱层析(80100%梯度(91,EtOAcMeOH中的7MNH3)-己烷)纯化以得到透明油状的实施例1的化合物。收率(0.192g，两步骤共42%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t,J=8.0Hz，1H)，6·73—6.78(m，3H)，3·79(d，J=5.6Ηζ，2Η)，2·47-2.55(m,2Η)，1.71-1.75(m,1Η)，1.55-1.63(m,2Η)，1.26-1.40(m,9H)，0.84-0.87(m,5H)。实施例23-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-I-胺的制备按照反应式2中表示的方法制备3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙胺反应式2步骤1将酚1(0.66g，3mmol)、醇7(0.49mL，3.lmmol、和PPh3(0.865g，3.3mmol)溶于THF(7mL)中，在氩气气氛和快速搅拌下，向溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.44mL，3.3mmol)。在室温搅拌混合物2.5小时。浓缩混合物。用快速柱层析(550%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到透明油状的醚8。收率(0.995g，定量)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.24-7.26(m，2H)，7·01-7.06(m,1H)，6·91-6.94(m,1Η)，3·81(d,J=6.0Ηζ，2Η)，1.70-1.73(m,1Η)，1.25-1.38(m,8Η)，0.84-0.87(m,6H)。步骤2用实施例1描述的方法使醚8和炔4进行偶联反应以得到淡黄色固体的邻苯二甲酰亚胺9。收率(0.77g，69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·85-7.93(m，4H)，7.20-7.24(m，1Η)，6.91-6.96(m，3H)，4.60(s，2H)，3.80(d，J=6.0Hz，2H)，1.69-1.71(m，1H)，1.23-1.37(m,8H)，0.82-0.85(m,6H)。步骤3用实施例1中使用的方法用胼使邻苯二甲酰亚胺9脱保护以得到胺10，其在随后的步骤中使用而无需进一步纯化。步骤4:用实施例1中使用的方法对炔10加氢以得到实施例2的化合物。收率(0.291g,两步骤共56%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t,J=8.OHz,1H),6.67-6.71(m，3H),3.70(d,J=6.0Ηζ，2Η),2.47-2.52(m，8H)，1.55-1.80(m，8H)，1.12-1.32(m,5H)，0.96-1.06(m,2H)。实施例33-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-I-胺的制备按照在实施例1中使用的方法制备3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙胺。步骤1用1-溴-2-乙基丁烷使酚1烷基化以得到透明油状的1-(2_乙基丁氧基)-3-碘代苯。收率(1.29g，85%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)7·24-7.28(m,2Η)，7·04(t，J=8·0，1Η)，6.94(dq,J=8.0，0.8，1H)，3.83(d，J=5.6，2H)，1.55-1.59(m,1H)，1.28-1.44(m,4H)，0.86(t，J=7.2，6H)。*步骤2使l-(2-乙基丁氧基)-3_碘代苯与炔4发生偶联反应以得到浅橙色固体的2-(3-(3-(2_乙基丁氧基)苯基)丙-2-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.80g,53%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)7·85-7.93(m，4H)，7·22(dd,J=9.2,7.6Hz,1Η)，6.92-6.96(m,3Η)，4.60(s,2Η)，3.81(d，J=6.0Hz，2H)，1.53-1.59(m,1H)，1.30-1.43(m,4H)，0·85(t,J=7.2Hz，6H)。步骤3用胼使2-(3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_炔基)异吲哚啉_1，3_二酮脱保护以得到3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-炔基-1-胺，其在随后的步骤中使用而无需进一步纯化。步骤4:使3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_炔基胺加氢以得到透明油状的实施例3的化合物。收率(0.320g，两步骤共63%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)7.13(t，J=7.6Hz,1H)，6.69-6.73(m,3H)，3.81(d，J=6.OHz，2H)，2.47-2.55(m,4H)，1.55-1.62(m,3H)，1.33-1.45(m,6H),0.87(t,J=7.6Hz，6H)。实施例43-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照下面反应式3中表示的方法制备3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-ι-醇反应式3步骤1除了在0°C加入偶氮二羧酸二乙酯，以及反应在室温下搅拌过夜以外，按照实施例2中的流程进行3-羟基苯甲醛(11)(2.3g,18.9mmol)与环己基甲醇(12)(2.Ig,18.9mmol)的偶联反应。反应混合物在减压下浓缩并且用乙醚(IOOmL)研磨残余物。通过过滤除去白色沉淀。重复研磨和过滤。滤液用二氧化硅再过滤(洗脱液10%EtOAc-己烷)并在减压下浓缩以得到浅黄色油状物。用快速柱层析(020%梯度EtOAc-己烷)纯化随后通过不纯馏分的制备TLC(25%EtOAc-己烷)以得到淡黄色油状的醚13。收率(1.6g,39%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.95(s，1H)，7.45-7.5(m，2H)，7.38-7.39(m，1H)，7·22-7.25(m,1H)，3.82(d,J=6.4Hz，2H)，1.74-1.81(m,2H)，1.58-1.73(m，4H)，1.10-1.28(m,3H)，0.98-1.08(m,2H)。PPh3,DEAD13THF步骤2在氩气气氛下，向_78°C的乙腈(0.578mL,10.99mmol)的无水THF(20mL)溶液中滴加LDA溶液(5.85mL2MTHF溶液，11.73mmol)。所得到的混合物在_78°C搅拌1小时。滴加入醛13(1.6g，7.3mmol)的THF(20mL)溶液。30分钟内反应混合物升温至室温。反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc萃取混合物。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(2060%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到黄色油状的醇14。收率(1.3g,68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·27-7.31(m，1H)，6·92-6.95(m，2H)，6·85-6.88(m，1Η)，5·00(t,J=6.4Hz,1Η)，3·76(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·77(d,J=1.6Hz,1Η)，2·75(s,1Η)，1.82-1.89(m,2Η)，1.68-1.82(m,4Η)，1.14-1.36(m,4Η)，1.01-1.10(m,2H)。步骤3在氩气气氛下，向冰冷的腈14(1.3g,5mmol)的干燥THF(20mL)溶液中滴加LiAlH4(5mL2M的THF溶液，IOmmol)。反应混合物在0°C搅拌30分钟。通过加入Na2SO4饱和水溶液直至停止气体逸出从而淬灭反应。混合物通过硅藻土过滤并且用THF冲洗硅藻土。溶液在减压下浓缩。用快速柱层析(510%MeOH-EtOAc中的7MNH3)纯化以得到无色油状的实施例4的化合物。收率(0.705g,53%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t，J=8.OHz,1H)，6·95(t,J=L6Hz,1Η)，6·90(d,J=7.6Hz,1Η)，6·77(ddd,J=8.0，2.4,0.8Hz,1Η)，4·90(dd,J=8.8,3.2Hz,1Η)，3.75(d,J=6.4Ηζ，2Η)，3，12(brs，2H)，3.06(ddd，J=12.4，6.0，4.0Hz，1Η)，2.90-2.96(m，lH)，1.82-1.89(m，3H)，1.67-1.81(m，6H)，1.15-1.34(m,3H)，0.99-1.09(m,2H)。实施例53-氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮的制备由3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇开始，按照下面反应式4表示的方法制备3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮反应式4步骤1向3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.300g,1.14mmol)的THF(5mL)溶液中加入Boc2O(0.249g，1.14mmol)。反应混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。产物15在随后的步骤中使用而无需纯化。步骤2向化合物15(约1.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯铬酸吡啶盐183(0.295g，1.Hmmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后加入硅藻土并搅拌混合物。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。用快速柱层析(EtOAc-己烷)纯化以得到酮16，其在随后的步骤中使用而无需纯化。步骤3向酮16(约1.14mmol)的EtOAc溶液中加入HCl(2.7ml,4.2M的EtOAc溶液，11.4mm0l)。在室温下搅拌以得到白色沉淀，其通过过滤收集并真空干燥。在冷却至4°C后从滤液回收第二批沉淀以得到白色粉末状的实施例5的化合物的盐酸盐。收率(0.190g，三步骤共56%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.04(brs，3H)，7.52(dt，J=7.6，1.2Hz,1H)，7·44(t,J=8.OHz,1Η)，7.40(dd,J=2.4，1.6Hz,1Η)，7.22，(ddd,J=8.0，2.4,0.8Ηζ，1Η)，3·83(d,J=6.0Hz，2Η)，3.41(t，J=6.4Ηζ，2Η)，3·11(t，J=6.4Ηζ，2Η)，1.78-1.81(m,2Η)，1.62-1.74(m,4Η)，1.10-1.30(m,3H)，0.99-1.09(m,2H)。实施例61-氨基_3-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-2-醇的制备按照反应式5中表示的方法制备1-氨基_3-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-2-醇反应式5步骤1除了反应在室温搅拌过夜以外，按照实施例2的流程进行3-溴苯酚(17)(5.Og,28.9mmol)与环己基甲醇(12)(3.3g，28.9mmol)的偶联反应。反应混合物在减压下浓缩然后用20%的乙醚-己烷研磨。过滤悬浮液并且滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(100%己烷)纯化以得到透明液状的醚18。收率(5.03g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.20(t,J=8.OHz,1Η)，7·10(t,J=2.OHz,1Η)，7·06-7.09(m,1Η)，6·91(dq,J=8·4，0.8Hz,1Η)，3·76(d,J=6.4Ηζ，2Η)，1.60-2.47(m，6H)，1.11-1.27(m，3H)，0·95-1.05(m,2H)。步骤2将醚18(2.5g，9.29mmol)置于圆底烧瓶内并在40°C的真空烘箱中干燥3小时，然后在N2下冷却。加入无水THF(20mL)并将溶液冷却至_78°C，5分钟内滴加n-BuLi(6.4mL1.6M己烷溶液，10.2mmol)。在_78°C搅拌混合物10分钟后，加入BF3-乙醚络合物(1.3mL,10.35mmol)，随后在11分钟内分批滴加表氯醇(0.73mL，9.31mmol)的THF(5mL)溶液。在_78°C搅拌反应混合物45分钟，然后通过滴加水(5mL)淬灭反应。升至室温后，混合物在MTBE和水之间分配，并且有机层用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。用快速柱层析(EtOAc己烧18，预先吸附在二氧化硅凝胶上)纯化以得到氯代醇19(约90%的纯度)。收率(1.Ilg,42%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t，J=7.9Hz,1H)，6.72-6.77(m，3H)，5.14(d，J=5.5Hz，1H)，3.83-3.87(m，1H)，3.72(d，J=6.3Hz，2H)，3.53(dd,J=11.0,4.5Hz,1H)，3.43(dd,J=11.0,5.5Hz,1H)，2.75(dd,J=13.5,5.3Hz,1H),2.62(dd,J=13.5,7.4Hz,1H)，1.62-1.79(m，6H)，1.12-1.28(m，3H)，0·84-1.06(m,2H)。步骤3在队下，向氯代醇19(1.Ilg,3.92mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入NaN3(1.28g，19.6mmol)和NaI(0.147g，2.26mmol)。在75°C加热混合物过夜。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并用水、5%LiCl水溶液和盐水洗涤。溶液用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。产物在40°C的真空烘箱中干燥2小时以得到棕色油状的叠氮化物20，其无需纯化而直接使用。收率(1.llg，97%粗制)。步骤4在N2下，向叠氮化物20(1.llg，3.84mmol)的THF(30mL)溶液中加入PPh3(1.Olg,3.85mmol)和水(IOmL)。在50°C加热反应混合物24小时。冷却至室温后，将混合物在10%NaHCOyK溶液和二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷再次萃取水层，合并有机相并且用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(100%的二氯甲烷，随后85141(二氯甲烷EtOHNH4OH)纯化以得到无色油状物，其在40°C真空烘箱中干燥过夜以得到浅黄色油状的实施例6的化合物，其通过静置形成无定形白色固体。收率(0.70g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t，J=7.9Hz,1Η)，6·68-6.74(m，3H)，3.71(d,J=6.5Ηζ,2Η)，3.50-3.52(m,1Η)，2.62(dd,J=13.3，5.7Hz,1H)，2.49-2.52(m,1H)，2·45-2.47(m,1H)，2·37(dd,J=12.7,6.8Hz,1Η)，1.62-1.80(m,6Η)，1.16-1.26(m,3Η),0.99-1.05(m,2Η)。实施例72-(3_(环己基甲氧基)苯氧基)乙胺的制备按照反应式6中表示的方法制备2-(3_(环己基甲氧基)苯氧基)乙胺反应式6步骤1将酚21(1.74g，11.44mmol)、醇22(2.25g,11.77mmol)和PPh3(3.30g,12.58mmol)溶于无水THF(60mL)中，向溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(2.30g,13.2mmol)的THF(20mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物15分钟然后在减压下浓缩。将己烷加入粘性固体中以形成悬浮液。缓慢加入EtOAc直至固体变为细小沉淀，并通过过滤将其除去。滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(1070%梯度EtOAc-己烷，以CH2Cl2的浓缩液形式载入)纯化以得到醚23。收率(1.30g,38%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.86(m,2H)，7·71-7.74(m，2H)，7·23(t,J=8.OHz,1Η)，6·75(dq,J=8.4,0.8Hz,1Η)，6·66(dq,J=8.0,0.8Hz,1Η)，6·62(t,J=2.4Hz,1Η)，4·19(t,J=6Ηζ，2Η)，4·10(t,J=6Ηζ，2Η)，2.26(s，3H)。步骤2将醚23(1.34g，4.llmmol)溶解在热Et0H(30mL)中。冷却至室温后，加入含有NaOEt的EtOH(2mL2.68M溶液，5.36mmol)并且在氩气气氛下在室温搅拌混合物35分钟。再加入含NaOEt的EtOH溶液(2.68M，0.60mL,1.6mmol)并且再搅拌混合物35分钟。加入NaHSO4水溶液(3.OmL)、饱和NH4Cl水溶液(IOmL)和盐水(50mL)。用EtOAc萃取混合物，且萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用快速柱层析(10100%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到酚24。收率(0.4921g,42%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.86(m,2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.07(t,J=8.OHz,1H)，δ6.39-6.46(m,3H)，5.35(brs,1H),4.19(t,J=5.2Hz，2H),4.09(t,J=5.2Hz，2H)。步骤3向冰冷的PPh3(0.498g，1.90mmol)的无水THF溶液(3mL)中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.3508g，2.0mmol)的THF(2mL)溶液。搅拌冰冷的混合物10分钟。加入环己基甲醇(0.1182g，1.04mmol)的THF(2mL)溶液，随后加入酚24(0.2841g，0.9993mmol)的THF(2mL)溶液。混合物升温至室温，再加入环己基甲醇(0.1194g,1.308mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.354g，2.0mmol)并短暂地搅拌混合物。反应混合物在减压下浓缩。用快速柱层析(10100%梯度EtOAc-己烧，以CH2Cl2W浓缩液形式载入，重复两次)纯化以得到醚25。收率(0.1983g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·78-7.81(m，2H)，7·63-7.76(m，2H)，7.04(t,J=8.0Ηζ，1Η)，6·35-6.41(m，3Η)，4·13(t，J=5.6Ηζ，2Η)，4·03(t,J=5.6Hz,2H)，3·62(d,J=6.4Hz，2H)，1.59-1.79(m,5H)，1.07-1.27(m，4H)，0·85-0.99(m,2Η)。步骤4在室温下，向醚25(0.1443g，0.379mmol)的EtOH溶液(5mL)中加入水合胼(0.1128g，2.26mmol)。混合物加热回流2小时。反应混合物在减压下浓缩并且用己烷研磨残余物。用硅藻土通过过滤除去沉淀并且滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(75100%(551己烷EtOAcMeOH中的7MNH3)己烷)纯化以得到无色油状的实施例7的化合物。收率(0.0337，g,36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.10-7.14(m,1Η)，6.43-6.47(m,3Η)，3.86(t,J=6.0Hz,2H)，3.72(d,J=6.4Hz,2H)，2.82(d,J=5.6Hz,2H)，1.61-1.75(m,5H)，1.48(brs，2H)，1.10-1.28(m,4H)，0.95-1.05(m,2H)。实施例82-(3_(苄氧基)苯氧基)乙胺的制备按照在实施例7中使用的方法制备2-(3-(苄氧基)苯氧基)乙胺。步骤1向乙酸酯23(3.IOg,9.50mmol)的Me0H(20mL)悬浮液中加入6MHCl水溶液(IOmL)。在室温下搅拌混合物10分钟然后在60°C加热15分钟。再加入MeOH(IOmL)并且加热混合物直至全部物质溶解。再加入6MHCl(5mL)，开始加热，并在60°C加热混合物15分钟。冷却后，混合物在减压下浓缩。向混合物中加入水(约50mL)并通过过滤收集得到的沉淀，用水和己烷洗涤，然后在真空干燥器中干燥以得到酚24。收率(2.27g,84%)。步骤2除了反应混合物在在室温搅拌1小时然后在60°C搅拌1小时以外，酚24与苯甲醇按照在实施例2中使用的方法进行偶联反应。混合物在减压下浓缩。向残余物中加入己烷以形成悬浮液。缓慢加入EtOAc直至粘性固体转变为沉淀，其通过过滤除去并且滤液在减压下浓缩。用层析法(1040%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到含有苯甲醇的2-(2-(3-(苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。用己烷研磨粗制混合物并通过过滤收集产物以得到细小晶体粉末的2-(2-(3-(苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3_二酮。收率(0.7110g,65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·86-7.87(m，2H)，7·71-7.74(m，2Η)，7·29-7.42(m,5H),7.14(t，J=8.OHz,1Η),6.48-6.57(m，3Η)，5·01(s，2Η)，4·21(t，J=5.6Ηζ，2Η)，4·10(t,J=6.0Ηζ，2Η)。步骤3除了在60°C加热反应混合物23小时以外，按照在实施例7中使用的方法使2-(2-(3-(苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。离析出无色油状的实施例8的化合物。收率(0.3913g,85%)=1HNMR(400MHζ,CDCl3)δ7.31-7.45(m,5Η)，7.18(t,J=8.OHz,1Η)，6·52-6.61(m，3H)，5·05(s，2H)，3·96(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·06(t,J=6.0Ηζ，2Η)，1.34(brs，2H)。实施例92-(3_(环庚基甲氧基)苯氧基)乙胺的制备按照在实施例7使用的方法制备2-(3_(环庚基甲氧基)苯氧基)乙胺。步骤1向冰冷的环庚烷羧酸(83g，0.58mol)的THF(350mL)溶液中滴加BH3-THF(700mLIMTHF溶液，0.70mol)。在0°C搅拌反应混合物30分钟。升温至室温后，通过初始滴加然后快速加入MeOH(300mL)淬灭反应。混合物在减压下浓缩。将残余物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配，盐水洗涤，MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过蒸馏(96°C，19Torr)纯化以得到纯环庚基甲醇。收率(58.3g,78%).1HNMR(DMS0-d6)4.36(dt，J=3.5，1.9Hz,1H)，3·13(t，J=6.0Hz，2H)，1.34-1.69(m,11H)，1.02-1.10(m，2H)。步骤2除了反应混合物在室温搅拌10分钟然后在60°C搅拌1小时以外，按照在实施例2中使用的方法进行酚24与环庚基甲醇的偶联反应。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩，然后加入10%的EtOAc-己烷。混合物经超声和搅拌，并通过过滤除去沉淀。滤液在减压下浓缩。用层析法(20%EtOAc-己烷)纯化以得到2-(2-(3-(环庚基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.3465g，51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.87(m,2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.11(t，J=8.OHz，1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t，J=4·4Hz,2H)，4.10(t,J=5.2Hz,2H),3.67(d,J=6.0Hz，2H)，1·79-1.95(m，3H)，1·42-1.71(m，8H)，1.20-1.34(m,2H)。步骤3除了反应混合物在60°C加热16小时以外，按照在实施例7中使用的方法使2-(2-(3-(环庚基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。离析出无色油状的实施例9的化合物。收率(0.3913g,85%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t,J=8.OHz,1Η)，6·47-6.51(m，3H)，3·97(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·71(d,J=6.8Ηζ，2Η)，3·06(t,J=5.2Ηζ,2Η)，1.82-2.0(m,3Η)，1.24-1.73(m,12Η)。实施例101-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照反应式7中描述的方法制备1_((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环己醇反应式7步骤1环己烯基甲醇(26)的制备在氩气气氛下，向0°C的1-环己烯-1-羧酸(5.Og,39.7mmol)的乙醚(IOOmL)溶液中滴加LiAlH4溶液(22mL2MTHF溶液，44.Ommo1)。在反应混合物升温至室温后，搅拌过夜。在搅拌的同时滴加水(IOmL)以淬灭混合物。分离有机层，用MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到环己烯基甲醇(26)。收率(3.6g，82%粗制)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)4.71(t,J=5.6Hz,1H)，3.31(t,J=5.6Hz，2H)，2.98(t,J=2.OHz,1H)，1.68-1.77(m,4H)，1.11-1.38(m,4H)。步骤2向环己烯基甲醇(26)(1.76g,15.69mmol)和Na2CO3(5.05g，47.6mmol)的二氯甲烷悬浮液(20mL)中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(最多77%，4.58g，<20.4mmol)。发生气体析出。再加入二氯甲烷(IOmL)并且反应搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配。有机相合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到环氧化物27。收率(1.59g,79%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(d,J=12.4Hz,1H)，3·57(d,J=12Hz,1Η)，3.42(d，J=6.4，1Η)，3.25(d，J=3.2，1Η)，1.65-2.O(m，4Η)，1.41-1.52(m，2Η)，1.22-1.32(m，2H)。步骤3除了在室温搅拌反应混合物1小时以外，环氧化物27和3-溴苯酚按照在实施例2中使用的方法进行偶联反应。反应混合物在减压下浓缩。向残余物中加入己烷。混合物经超声分散和搅拌，并且过滤掉沉淀。在减压下浓缩之后，用快速柱层析(20%EtOAc-己烷)纯化以得到环氧化物28。收率(1.3649g,68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.15(m,3H)，6.83-6.86(m,1H)，3.93(q,J=10.4Hz,2H)，3.19(d,J=3.2Hz,1H)，1.56-2.04(m,4H)，1.42-1.54(m,2H)，1.23-1.38(m,2H)。步骤4除了以20分钟间隔加入两等份的LiAlH4(l.25当量)并搅拌混合物45分钟以外，按照在实施例4中使用的方法将环氧化物28还原为醇29。按照实施例4中的方法提供粗制化合物，其经过快速柱层析(1030%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到醇29。收率(1.0589g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·08-7.16(m，3H)，6·84-6.86(m，1H)，3·79(s，2Η)，2.04(s，1H)，1.49-2.03(m,10H)。步骤5:N-烯丙基-2，2，2_三氟乙酰胺(30)的制备向冰冷的三氟乙酸乙酯(15mL，142.2mmol)的THF溶液(40mL)中加入烯丙基胺(12mL，57.Immo1)。反应升温至室温然后搅拌55分钟。混合物在减压下浓缩之后，残余物在真空中干燥以得到乙酰胺30。收率(18.79g,98%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(brs，1H)，5·79-5.89(m，1H)，5·23-5.29(m，2H)，3·98(t,J=5.6Hz，2H)。醇29(1.0589g,3.71mmol)、N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺(30)(0.6505g，4.25mmol)、三-(邻甲苯基)膦(0.0631g，0.207mmol)、Pd(OAc)2(0.0558g，0.249mmol)、Et3N(3mL，21.5mmol)和无水DMF(IOmL)的混合物通过用氩气鼓泡脱气并在90°C加热20小时。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩。向残余物中加入EtOAc并过滤掉所得沉淀。在减压下浓缩滤液。用快速柱层析(1070%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到醇31。收率(0.8051g，61%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.25(m，1H)，6.96(d，J=7.6Hz,1H)，6.92(t，J=1.6Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.55(d，J=16Hz，1H)，6.46(bs，1H)，6.13-6.20(m,1H)，4.09-4.15(m,2H)，3.81(s，2H)，2.10(s,1H)，1.49-2.04(m,10H)。步骤6:将醇31(0.8051g，2.25mmol)的EtOH溶液(IOmL)用真空/氩气脱气然后加入10%Pd/C(0.1049g)。混合物再次脱气然后置于大气压的H2下。重复该流程然后在室温下搅拌反应混合物2小时。用滤纸通过过滤除去固体并且滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(1050%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到酰胺32。(收率0.7023g，87%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.29(m,1H)，6·75-7.19(m，3H)，6·18(brs,1H)，3·80(s,2H)，3.39(q，J=6.8Hz，2H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)，2.09(s，1H)，1.90-1.97(m，2H)，1.51-1.75(m,10H)。步骤7向酰胺32(0.7023g，1.95mmol)的MeOH溶液(16mL)中加入K2C03(1.3911g，10.07mmol)。加入水(7mL)直至全部物质溶解。在室温和氩气气氛下搅拌混合物15小时。混合物在减压下浓缩并且将残余物在EtOAc和盐水之间分配。有机相合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。用快速柱层析(992Et0Ac己烷7MNH3的MeOH溶液)纯化以提供实施例10的化合物。收率(0.3192g,62%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t,J=8Hz,1H)，6·69-6.74(m，3H)，4，30(brs,1H)，3.66(s，2H)，2·47-2.55(m，4H)，1.38-1.63(m,12H)，1，30(brs，2H)。实施例11l-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环庚醇的制备按照反应式8中描述的方法制备1_((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环庚醇反应式8步骤1向环庚酮(2.88g,25.68mmol)和碘化三甲基氧化锍(2.88g,27.22mmol)的DMS0(15mL)悬浮液中加入叔氧丁基钾(27mL，1M，THF的溶液，27.Ommol)。在室温和氩气气氛下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩混合物并在25%EtOAc-己烷和盐水之间分配。有机相合并，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，并在减压下浓缩以得到环氧化物34。收率(2.86g,88%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2·58(s，2H)，1·26-1.72(m，12H)。步骤2在120°C加热无溶剂的环氧化物34(1.033g，8.185mmol)、K2CO3(1.6135g，11.67mmol)和3-溴苯酚(1.6665g，9.632mmol)的悬浮液23小时。冷却至室温后，混合物在EtOAc和水之间分配。有机相合并，用10%的NaOH水溶液洗涤两次，MgSO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(20-40%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到醇35(其含有约10%的3_溴苯酚)。收率(1.59g，65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.16(m,3H),6.84-6.87(m,1H)，3.76(s，2H)，2.09(s,1H)，1.43-1.84(m,12H)。步骤3除了加热18小时以外，按照在实施例10中使用的方法进行醇35与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺(30)的偶联反应。用快速柱层析(20-50%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到浅黄色固体的酰胺36。收率(0.81g,63%).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J=7.6Hz,1H)，6·96(d,J=8Hz,1H)，6·92(t,J=2Hz,1H)，6·84(dd,J=7.6,2.OHz,1Η)，6.55(d,J=15.6Hz,1H)，6·49(brs,1H)，6·17(dt,J=15.6,6.8Hz,1H)，4·14(t,J=6Hz,2H)，3.78(s，2H)，2.16(s,1H)，1.41-1.85(m,12H)。步骤4除了使其反应80分钟以外，按照在实施例10中使用的方法使酰胺36氢化。用快速柱层析(20-50%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到酰胺37，其通过静置结晶得到白色晶体。收率(0.7850g,97%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=7·6Ηζ，1Η)，6.75-6.79(m,3H),6.20(brs，1Η)，3·76(s，2Η)，3·39(q，J=6.8Hz,2H),2.67(t,J=7.6Hz，2H)，2·14(s，1H)，1.42-1.95(m,14H).[1016]步骤5除了使其反应22.5小时以外，按照在实施例10中使用的方法使酰胺37脱保护。用快速柱层析(5:5:IEtOAc己烷7MNH3的MeOH溶液)纯化以得到无色油状的实施例11的化合物，其随着干燥而结晶形成白色晶体。收率(0.2715g，47%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13(t,J=8Hz，1H)，6·73—6.89(m，3H)，4，32(brs，lH)，3.65(s，2H)，2.47-2.55(m,4H)，1.32-1.72(m,16H)。实施例121-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备步骤1除了醇27用作限量试剂并且搅拌混合物64小时以外，按照在实施例2中使用的方法使3-羟基苯甲醛(11)与醇27进行偶联反应。用快速柱层析(10-30%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的3-(7_氧杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-苯甲醛。收率(0.90g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9·98(s，1H)，7·40-7.48(m，3H)，7·19-7.22(m，1Η)，4.07(d,J=10.4Hz,1H)，4·03(d,J=10.4Hz,1Η)，3.22(t,J=3.6Hz,1Η)，1.90-2.04(m,4Η)，1.48-1.51(m,2Η)，1.24-1.40(m,2Η)。步骤2:在氩气气氛下，向-78°C的乙腈(240uL，4.6mmol)的THF溶液中加入LDA溶液(2.2mL2M庚烷/THF/乙基苯的溶液，4.4mmol)。在_78°C搅拌得到的混合物30分钟。在单独的烧瓶中，在氩气气氛下，将3-(7_氧杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基)苯甲醛(0.90g,4.lmmol)的THF溶液冷却至_78°C。滴加入上述新制得的乙腈锂溶液。在_78°C搅拌反应混合物30分钟，然后升温至室温过夜。通过加入盐水淬灭混合物随后加入IMHCl(4mL)。分层且用EtOAc萃取水层。有机相合并，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(10-75%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的3-(3-(7_氧杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基)苯基)-3-羟基丙烷-腈。收率(0.340g，32%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J=8.OHz,1H)，6.88-6.91(m,3H),5.01(brs,1H)，3.92-4.02(m,2H)，3.01(d，J=2.OHz,1Η)，2.76(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.34(brs,1Η)，1.84-2.05(m,4Η)，1.42-1.56(m,2Η)，1.24-1.40(m,2H)。步骤3:向冰冷的3-(3-(7-氧杂双环[4.1.0]庚基甲氧基)苯基)_3_羟基丙腈(0.340g,1.3讓ol)的THF混合物中加入LiAlH4(1.95mL2MTHF的溶液，3.9mmol)。升温至室温后，反应搅拌2小时。用冰使混合物冷却并通过加入Na2SO4饱和水溶液(0.5mL)和NH3(ImL7MMeOH溶液)而淬灭。搅拌15分钟后，混合物用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(2:2:IEtOAc己烷7MNH3的MeOH溶液)纯化以得到油状的实施例12的化合物。收率(0.240g,66%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.6Hz,1Η)，6.87(d,J=2.OHz,1Η),6.83(d,J=7.6Ηζ，1Η)，6.73-6.75(m，1Η)，4.61(t，J=6.4Hz,1Η),4.31(brs,1Η)，3.67(s,2Η)，3.28(brs，1Η)，2.57-2.65(m,2H)，1.38-1.63(m,12H)，1.18-1.22(m，2H)。实施例131-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环庚醇的制备按照在反应式9中使用的方法制备1-((3-(3_氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环庚醇反应式9步骤1在氩气气氛下，向-78°C的醇35(550mg，1.83mmol)的THF溶液中滴加n-BuLi(1.8ml2.5M己烷溶液，4.Ommol)。搅拌反应混合物25分钟后，加入DMF(0.6ml，7.3mmol)。在-78V搅拌得到的混合物1小时。加入IMHCl水溶液(2mL)和随后的EtOAc(50ml)0分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(5，30，50%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到无色油状的醛38。收率(0.160g,35%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s，1H)，7·41-7.47(m，3Η)，7·20-7.23(m,1Η)，3·84(s，2H)，1.42-1.83(m,12H)。步骤2向_78°C的LDA溶液(3.3mL2MTHF的溶液，6.6mmol)的THF(IOmL)中加入乙腈(0.34mL，6.6mmol)。在_78°C搅拌30分钟后，加入醛38(0.16g，0.65mmol)的THF(5mL)溶液。得到的混合物搅拌45分钟然后用NH4OAc水溶液淬灭。升温至室温后，用EtOAc萃取混合物。有机相合并，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(10，30，50，75%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到无色油状的醇39。收率(0.14g,75%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J=8.OHz,1Η)，6·89-6.99(m，3Η)，5·02(t,J=7.2Hz,1Η)，3·78(s，2H)，2.77(d,J=5.6Ηζ,2Η),2.32(brs，lH)，2.11(brs，1Η)，1·42-1.85(m，12Η)。步骤3除了在0°C搅拌反应混合物1.5小时以外，按照在实施例12中使用的方法还原醇39。混合物淬灭后，加入NH3(3mL7MMeOH溶液)和EtOAc，并且混合物用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用层析法(2:2:IEtOAc己烷7MNH3-MeOH)纯化以得到无色油状的实施例13的化合物。收率(0.090g,64%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.28(m,1H)，7.05(brs,1H)，6.95(t,J=7.2Hz,1H)，6.82(t,J=7.2Hz,1H)，4.97(t,J=8.8Hz,1H)，3.81(s，2H)，2.98-3.20(m,2H)，1.42-2.07(m,18H)。实施例143-(3_(环庚基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例10中描述的方法制备3-(3_(环庚基甲氧基)苯基)丙-1-胺。步骤1按照在实施例10中使用的方法进行环庚基甲醇与3-溴苯酚的偶联反应。在减压浓缩后加入己烷。搅拌混合物并超声分散，通过过滤除去沉淀并用己烷洗涤固体。合并滤液，在减压下浓缩。用快速柱层析(10-50%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到((3-溴苯氧基)甲基)环庚烧。(收率1.0697g，56%)=1HWR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t，J=8.4，1H)，7.06-7.04(m,2H)，6.82(dq,J=8·0，1·2，1H)，3·70(d,J=6·4，2Η)，1.91-1.98(m,1Η)，1.81-1.88(m,2Η)，1.42-1.72(m,8H)，1.24-1.34(m,2H)。步骤2除了将混合物加热23小时以外，按照在实施例10中使用的方法进行((3_溴苯氧基)甲基)环庚烷与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺的偶联反应。冷却至室温后，减压下浓缩反应混合物并在EtOAc和水之间分配。有机相合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(10%EtOAc-己烷)纯化以得到(E)-N-(3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.7015g，52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t，J=7.6Hz,1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.81(dd，J=8.4，1.6Hz,1H)，6.56(d,J=15.6Hz,1H)，6.39(brs,1H)，6.12-6.19(m,1H)，4.13(t，J=6.0Hz，2H)，3.73(d,J=9.6Hz，2H)，1.92-2.10(m,1H)，1.82-1.90(m,2H)，1.42-1.76(m，8H)，1.24-1.36(m,2H)。步骤3按照在实施例10中使用的方法进行(E)-N-(3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺的氢化。氢化后，用二氧化硅凝胶(EtOAc淋洗)通过过滤除去固体并减压浓缩。用快速柱层析(0-50%EtOAc-己烷)纯化以得到N-(3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.55g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J=7.6Hz,1H)，6·71-6.76(m，3H)，6·19(brs,1H)，3·69-3.73(m，2Η)，3·89(q,J=6.8Ηζ，2Η)，2.65(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.82-2.10(m，4H)，1.44-1.74(m，8H)，1.20-1.34(m,3H)。步骤4除了MeOH水混合物为41以外，按照实施例10在中使用的方法进行N-(3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺的脱保护反应。在进行萃取后，将残余物溶解在己烷中，用硅藻土过滤并在减压下浓缩。分离出纯的实施例14的化合物而无需进一步处理。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J=7.6Hz,1H)，6.70-6.76(m,3H)，3.71(d，J=6.8Hz，2H)，2·74(t,J=7.2Hz，2H)，2.62(t,J=8Hz，2H)，1.43-2.02(m,15H)，1.23-1.33(m,2H)。实施例153-氨基-l-(3-(环庚基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照在实施例12中使用的方法制备3-氨基-1-(3-(环庚基甲氧基)苯基)丙-ι-醇[1044]步骤1向环庚基甲醇(5.244g,40.9mmol)、三苯基膦(10.73g,40.9mmol)和3-羟基苯甲醛(11)(5.Og,40.9mmol)的THF(50mL)冰冷溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(9.097g，44.99mmol)。反应混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物在减压下浓缩，且将残余物在20%的乙醚-己烷中悬浮。通过过滤除去固体，然后减压下浓缩混合物。用快速柱层析(5%EtOAc-己烷)纯化以得到无色油状的3-(环庚基甲氧基)苯甲醛。收率(3.9g，41%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9·95(s，1H)，7·46—7.51(m，2H)，7·39—7.40(m，1H)，7.25(dt,J=6.8，2.6Hz,1H)，3.81(d,J=6.8Hz,2H)，1.88-1.93(m,1H)，1.76-1.82(m,2H)，1.22-1.68(m,10H)。步骤2:向-781的0^(1011^2M庚烷/THF/乙基苯溶液，20.09mmol)的THF(30mL)溶液中约2分钟内滴加乙腈(0.97!^，18.41讓01)。搅拌15分钟后，加入3-(环庚基甲氧基)苯甲醛(3.89g，16.74mmol)的THF(20mL)溶液。2小时内反应升温至0°C然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭。混合物用EtOAc萃取两次。有机相合并，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(20%EtOAc-己烷)纯化以得到无色油状的3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)-3-轻基丙腈。收率(2.102g,46%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.22(t,J=8.OHz,1Η)，6·95(d,J=2.4Ηζ，1Η)，6·93(d,J=8.0Hz，1Η)，6.81(ddd，J=8.4,2.4,0.8Ηζ，1Η)，5.89(d,J=4.4Hz,1Η)，4·83(dt,J=6.4,4.8Hz,1Η)，3.71(d,J=6.8Ηζ，2Η)，2·86(dd,J=16.8,5.OHz,1Η)，2·78(dd,J=16.4,6.6Hz,1Η)，1.86-1.92(m,1Η)，1.76-1.82(m,2Η)，1.61-1.67(m,2Η)，1.37-1.59(m,6H)，1.20-1.30(m,2H)。*步骤3除了反应在室温搅拌1小时以外，按照在实施例4中使用的方法还原3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈。混合物用饱和Na2SO4水溶液淬灭，Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。层析法(10%7MNH3WMeOH-二氯甲烷溶液)纯化以得到无色油状的实施例15的化合物。收率(1.23g,58%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16(t,J=8.OHz,1Η)，6·85(d,J=2.8Hz,1Η)，6·84(d,J=8.OHz,1Η)，6·71(ddd,J=8.4,2.8,0.8Hz,1Η)，4.60(t,J=6.4Hz,1Η),3.70(d,J=6.8Hz，2Η)，2.56-2.65(m，2Η)，1.85-1.91(m，1Η)，1.75-1.81(m,2Η)，1.37-1.68(m,10Η)，1.20-1.29(m,2H)。实施例163-氨基-l-(3-(环庚基甲氧基)苯基)丙-1-酮的制备按照在实施例5中使用的方法制备3-氨基-1-(3-(环庚基甲氧基)苯基)丙-ι-酮。步骤1除了反应混合物搅拌过夜以外，按照在实施例5中使用的方法进行3-氨基-1-(3-(环庚基甲氧基)苯基)丙-1-醇的保护。混合物在减压下浓缩后，用快速柱层析(30%EtOAc-己烷)纯化以得到透明油状的叔丁基3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基甲酸酯。收率(0.552g,81%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17(t,J=7.6Hz,1H)，6.83-6.85(m,2H)，6.71-6.75(m,2H)，5.13(brs，1H)，4.49(t，J=6.4Hz,1H)，3.71(d,J=6.4Hz,2H)，2.94(m,2H)，1.86-1.91(m,1H)，1.76-1.82(m,2H)，1.61-1.66(m,4H)，1.37-1.59(m,6H)，1.35(s,9H)，1.20-1.29(m,2H)。步骤2向叔丁基3-(3_(环庚基甲氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基甲酸酯(0.550g，1.46mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入硅藻土(约3_4g)和氯铬酸吡啶盐(0.377g，1.75mm0l)。在室温搅拌过夜后，通过过滤除去固体且滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(5%EtOAc-己烷)纯化以得到透明油状的叔丁基3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯。收率(0.50g,91%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.49(d,J=7.6Hz,1Η)，7.41(d,J=8.OHz,1Η)，7.39(dd,J=4·4，2.2Hz,1Η)，7.18(dd,J=7·6，2.4Hz,1Η)，6.78(t,J=5.6Hz,1Η)，3·80(d,J=6.4Ηζ，2Η)，3·24(dt,J=6.6,6.0Ηζ，2Η)，3·10(t,J=6.8Ηζ,2Η)，1.86-1.97(m,1Η)，1.77-1.83(m,2Η)，1.16-1.68(m,19Η)。*步骤3用HCl气体对叔丁基3-(3-(环庚基甲氧基)苯基)_3_氧代丙基氨基甲酸酯(0.495g，1.318mmol)的EtOAc(约20mL)冰冷溶液进行鼓泡1_2分钟。反应混合物升温至室温。搅拌过夜后，混合物用乙醚(约30mL)稀释。过滤收集白色固体，用乙醚和己烷洗涤并真空干燥4小时。离析出白色固体状的实施例16的化合物。收率(0.285g，69%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ8.05(brs,3H),7.52(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)，7.44(t,J=8.OHz，1H)，7.40(t,J=2.4Hz,1H)，7.23(ddd,J=8·4，2.8，1.2Hz,1H)，3.81(d,J=6.4Hz,2H)，3.41(t,J=6.4Hz,2H),3.10(q,J=5.6Hz，2H)，1.88-1.95(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.61-1.69(m,2H)，1.38-1.59(m,6H)，1.22-1.31(m,2H)。*实施例173-氨基-1-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例4和20中采用的方法制备3-氨基-l-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇。步骤1按照实施例4中采用的方法进行3-羟基苯甲醛与4-庚醇的偶联反应。用快速柱层析(5%EtOAc-己烷)纯化以得到浅黄色油状的3-(2_丙基戊氧基)苯甲醛。收率(1.55g，54%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.95(s,1Η),7.46-7.51(m,2Η),7.40-7.41(m,1Η)，7.25(dt,J=6.8，2.8Hz,1Η)，3.90(d,J=5.6Ηζ,2Η)，1.74-1.79(m,1Η)，1.27-1.43(m，8H)，0·86(t,J=7.0Ηζ，6Η)。步骤2按照实施例20中采用的方法进行3-(2-丙基戊氧基)苯甲醛与乙腈的反应。用快速柱层析(20%EtOAc-己烷)纯化以得到透明油状的3-羟基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙腈。收率(1.05g，59%)=1HNMR(DMS0-d6)δ7.21(t,J=8.OHz,1Η),6.92-6.95(m,2Η)，6.81(ddd,J=8.0,2.4,0.8Hz,1Η)，5/87(brs，1Η)，4.82(t，J=6.4Hz,1H)，3.81(d，J=5.6Hz,1H),2.86(dd,J=16.8，5.0Hz，1H)，2.77(dd,J=17.2,6.8Hz,1H)，1.74(quint.,J=5.6Hz,1H)，1.26-1.40(m,8H),0.84-0.87(m，6H)。步骤3按照实施例15中的方法进行3-羟基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)_丙腈的还原及所得产物的纯化。离析出透明油状的3-氨基-l-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇。收率(0.515g，50%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6.85-6.89(m,2H),6.76(ddd,J=10.8,3.2，1.2Hz,1H)，4·64(t,J=8.4Ηζ，2Η)，3·83(d,J=7.2Hz，2H)，3.37-3.42(m,1H)，2.60-2.70(m,2H)，1.75-1.78(m,1H)，1.64(q,J=8.8Hz,2H)，1.28-1.45(m,8H)，0.87-0.92(m,6H)。*实施例18l-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)环庚醇的制备按照反应式10中描述的方法制备1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)环庚醇反应式10步骤1:将环氧化物34(300mg，2.4mmol)、酚24(0.750g，2.64mmol)、Cs2CO3(0.860g，2.64mmol)和DMSO(ImL)的混合物在120°C加热16小时。冷却至室温后，加入IMHCl水溶液(2.6mL)。反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(5，30，50%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的化合物40。收率(0.130g,13%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.85-7.88(m,2Η)，7.71-7.74(m，2H)，7.14(t,J=8.OHz,1Η)，6.47-6.50(m，3H)，4.22(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4.12(t,J=5.6Ηζ,2Η)，3.73(s,2Η)，1.25-2.05(m,13Η)。步骤2向化合物40(0.110g，0.27mmol)的EtOH(IOml)混合物中加入水合胼(lml，17.7mmol)。在室温搅拌得到的混合物4小时。减压浓缩之后，残余物在EtOAc和水之间分配。有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(55IEtOAc己烷7MNH3WMeOH溶液)纯化以得到固体状的实施例18的化合物。收率(0.040g，53%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t，J=10.4Hz,1Η)，6.44-6.52(m，3H)，4.36(s,1H)，3.87(t,J=7.6Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.83(t,J=7.6Hz,1H)，1.32-1.74(m,15H)。实施例19N-(3-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3-羟基丙基)_乙酰胺的制备[1071]按照反应式11中表示的方法制备N-(3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙基)乙酰胺反应式11在室温下向3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.91g，3.5mmol)的THF(3ml)溶液中加入三乙胺(730ul，5.3mmol)和乙酸酐(39mg，3.8mmol)的THF(2mL)溶液。反应在室温下搅拌2小时，然后在EtOAc和水之间分配。有机层合并，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到白色蜡状固体的实施例19的化合物。收率(0.IOOg,9%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.75(t,J=4.8Hz，1H)，7·17(t，J=7·6，1H)，6.82-6.84(m，2H)，6.73(dd,J=8.0，1.6Hz,1H)，5.16(d,J=4.4Hz,1H)，4.49(dt,J=6.4,4.8Hz,1H),3.72(d,J=6.OHz，2H)，2.99-3.08(m，2H)，1.73-1.81(m，5H)，1.61-1.71(m,6H)，1.08-1.28(m,3H)，0.96-1.06(m,2H).*实施例204-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇的制备按照反应式12中表示的方法制备4-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇反应式12步骤1按照在实施例11中使用的方法进行庚-4-酮(41)与三甲基碘化亚砜的反应以得到环氧化物42。该化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。步骤2按照在实施例18中使用的方法进行环氧化物42与3_溴苯酚(17)的反应。冷却至室温后，反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相合并，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(5，20，30，50%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的溴化物43。收率(0.670g,57%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24(t,J=10.8Hz,1Η)，7.10-7.16(m,2Η)，6.94-6.98(m,1Η)，4.38(s,1H)，3.74(s,2H)，1.44-1.49(m,4H)，1.22-1.39(m,4H),0.87(t,J=9.6Hz，6H)。步骤3除了与n-BuLi的初始反应时间为45分钟以外，按照在实施例13中使用的方法进行溴化物43的羰基化。用快速柱层析(3，19，30，50%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的醛44。收率(0.250g,45%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.99(s,1Η)，7.74-7.55(m,3Η)，7.28-7.32(m,1H)，4.45(s,1H)，3.81(s，2H)，1.47-1.50(m,4H)，1.30-1.39(m，4H),0.87(t,J=9.6Hz，6H)。步骤4按照在实施例13中使用的方法进行醛44与乙腈的反应。用快速柱层析(7，30，50，75%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的腈45。收率(0.105g,36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.26(t,J=10.4Hz,1Η)，6·96-7.00(m，2H)，6·84(dd,J=10.8,2.4Hz,1Η),5.94(d,J=6.0Hz,1Η),4.87(q,J=8.4Hz，1Η)，4.40(s，1Η)，3.72(s，2Η)，2.83-2.89(m,2Η)，1.46-1.51(m,4Η)，1.30-1.41(m,4H)，0.87(t，J=9.2Hz,6H)。步骤5除了在升温至室温后搅拌反应1.5小时以外，按照在实施例12中使用的方法进行腈45的还原。加入饱和Na2SO4水溶液淬灭反应混合物。加入NH3-MeOH(3mL7M溶液)，混合物经固体Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。用快速柱层析(EtOAc己烷(7MMeOH中的NH3)441.2)纯化以得到油状的实施例20的化合物。收率(0.080g，79%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.20(t，J=10.4Hz，1H)，6·86-6.90(m，2H)，6·74-6.80(m，1Η)，4.63(d,J=8.8Hz,1H)，4.34(s,1H)，3.70(s,2H)，3.37-3.42(m,2H)，2.62-2.67(m,1H)，1.22-1.67(m,12H),0.87(t,J=9.2Hz，6H)。[1087]实施例214-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇的制备按照实施例32和反应式16中描述的方法以及按照在实施例18中使用的方法制备4-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇。步骤1:按照在实施例18中使用的方法进行2，2-二丙基环氧乙烷(0.36g，2.8mmol)与化合物58(0.5g，1.78mmol)的偶联反应，以得到2-(3-(3-(2-羟基-2-丙基戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其直接用于随后的反应而无需纯化。步骤2按照在实施例18中使用的方法进行2-(3-(3-(2-羟基_2_丙基戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到无色油状的4-((3-(3_氨基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇。收率(0.28g，两步骤共56%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.16(t，J=8.4Hz，1H)，6·74-6.79(m，3H)，5·47(s，1H)，3·76(s，2H)，2·73(t，J=7·6Ηζ，2Η)，2.63(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.78-1.86(m,2Η)，1.55-1.60(m，4H)，1.32-1.42(m，4H)，0·92(t,J=7.2Hz，6H)。实施例223-氨基-l-(3-((l-羟基环己基)甲氧基)苯基)丙-1-酮的制备按照反应式13中描述的方法制备3-氨基-l-(3-((l-羟基环己基)甲氧基)苯基)丙-ι-酮。反应式13实施例233-氨基-1-(3-((1-羟基环庚基)甲氧基)苯基)丙-1-酮的制备按照实施例5中描述的方法制备3-氨基-l-(3-((l-羟基环庚基)甲氧基)苯基)丙-1-酮。步骤1将实施例20的化合物进行保护得到叔丁基3-羟基-3-(3-(2_羟基_2_丙基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯，其在随后的步骤中使用而无需纯化。[1104]步骤2:将叔丁基3-羟基-3-(3-(2-羟基-2-丙基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯氧化得到无色油状的叔丁基3-(3-(2-羟基-2-丙基戊氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯。收率(0.058g，两步骤共86%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=2.OHz,1Η)，7.39(t,J=8.OHz,1Η)，7.19(dd,J=8.0，2.OHz,1Η)，3.85(s,2Η)，3.42(t,J=4.2Ηζ，2Η)，3.18(t,J=6.4Ηζ，2Η)，1.57-2.0(m，4H)，1.35-1.41(m,13Η)，0.84-0.97(m，6H)。步骤3由叔丁基3-(3-(2_羟基-2-丙基戊氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯的脱保护反应得到白色固体状的实施例23的化合物。收率(0.03g，65%)=1H匪R(400MHz，MeOD)δ7.60(d,J=8.OHz，1H)，7.54(t,J=2.OHz，1H)，7.44(t,J=8.OHz，1H)，7.23-7.26(m,1H)，3.85(s,2H)，3.24-3.45(m,4H)，1.56-1.64(m,4H)，1.35-1.44(m,4H),0.93(t,J=7.6Hz，6H)。实施例243-氨基-1-(3-(2-羟基-2-丙基戊氧基)苯基)丙酮的制备按照实施例5中描述的方法制备3-氨基-1-(3-(2-羟基_2_丙基戊氧基)苯基)丙-1-酮。步骤1将1-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环庚醇进行保护得到叔丁基3-羟基-3-(3-((1-羟基环庚基)甲氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯，其在随后的步骤中使用而无需纯化。步骤2将叔丁基3-羟基-3-(3-((1-羟基环庚基)甲氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯氧化得到无色油状的叔丁基3-(3-((1_羟基环庚基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯。收率(0.095g，两步骤共89%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.51-7.57(m,2Η),7.39(t,J=8.4Hz,1H)，7.19(dd,J=7.2，1.6Hz,1H)，3.82(s，2H)，3.42(t,J=6.4Hz，2H)，3.17(t，J=6.8Hz，2H)，1.48-1.86(m，12H)，1.41(s，9H)。步骤3:由叔丁基3-(3-((l-羟基环庚基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯的脱保护反应得到白色固体状的实施例24的化合物。收率(0.05g，66%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.55-7.62(m，2Η)，7·44(t,J=8.OHz,1Η)，7·19(ddd,J=8.0,2.4，0.8Hz,1Η)，3.82(s,2Η)，3.43(t,J=5.6Ηζ,2Η)，3.32(t,J=5.6Ηζ,2Η)，1.44-1.88(m,12Η)。实施例252-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例2和18中描述的方法制备2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)乙胺。步骤1按照实施例18中采用的方法进行2-丙基戊基甲烷磺酸酯(0.2g，1.Immol)和化合物24(0.28g，l.lmmol)的偶联反应以得到无色油状的2-(2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.21g,53%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.88(m,2H)，7.68-7.74(m,2H),7.10(t,J=8.OHz,1Η)，6.40-6.48(m,3H)，4.19(t,J=6.0Ηζ，2Η)，4·10(dd,J=6.0Ηζ，2Η)，3·76(d,J=6.0Hz，2H)，1.70-1.80(m,1H)，1.50-1.80(m,8H)，0.86-0.92(m,6H)。步骤2按照实施例18中使用的方法进行2-(2-(3-(2_丙基戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到无色油状的实施例25的化合物。收率(0.Ilg,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0)δ7.11(t，J=8.0Hz，1Η)，6.42-6.48(m，3Η)，3.85(t，J=5·6Hz，2H)，3·78(d，J=6.0Hz，2H)，2.81(t，J=6.0Hz，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.48(brs,2H)，1.20-1.40(m，8H)，0.85(t,J=7.2Hz，6H)。实施例26l-((3_(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照实施例18中描述的方法制备1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)环己步骤1:1-氧杂螺[2.5]辛烷(0.34g,3mmol)和酚24(0.28g,lmmol)按照实施例18中描述的方法进行偶联反应以得到2-(2-(3-((1_羟基环己基)甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其在随后的反应中直接使用而无需纯化。步骤2:按照实施例18中描述的方法进行2-(2-(3-((1_羟基环己基)甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到无色油状的1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)环己醇。收率(0.22g，两步骤共83%)=1HNMR(400MHz，MeOD)7.13(t，J=8.OHz,1Η)，6·48-6.55(m，3Η)，5·47(d,J=L2Hz,1H)，3·79(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·74(d,J=1.2Ηζ,2Η)，3.33(m,2Η)，1.44-1.76(m,10Η)，1.24-1.36(m,2Η)。实施例274-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)庚-4-醇的制备按照实施例18中描述的方法制备4-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)庚-4-醇。实施例28(R)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备202[1132]按照反应式14中表示的方法制备(R)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-ι-醇反应式14步骤1向3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(3.76g，14.3mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入二异丙基乙胺(3.OmL，17.2mmol)和9-芴基甲氧基羰基氯化物(4.09g，15.8mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。反应混合物搅拌30分钟然后减压浓缩。用快速柱层析(20-70%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的醇46。收率(5.02g，72%)1HwrGOOMHz,DMS0-d6)δ7.90(d,J=10.0Hz，2H)，7.70(d，J=10.0Hz，2H)，7.42(t，J=9·6Ηζ，1Η)，7·18-7.36(m，4H)，6·75-6.89(m，3H)，5·21(d，J=6.OHz,1H),4.53(q,J=6.4Hz，1H)，4.20-4.32(m，3H)，3.74(d，J=8.0Hz，2H)，3.06(q，J=9.2Hz，2H)，1.69-1.82(m,8H)，0.98-1.30(m,6H)。步骤2向醇46的CH2Cl2(50mL)溶液中加入MnO2(18.2g，209mmol)并且室温下混合物搅拌过夜。再加入MnO2(5.02g,57.8mmol)和CH2Cl2(40mL)并继续搅拌64小时。从混合物中过滤除去固体并且滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(10-50%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的酮47。收率(3.49g,70%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.85(d,J=7.6Ηζ,2Η)，7.64(d,J=7.6Ηζ,2Η)，7.49(d,J=7.6Hz,1Η)，7.36-7.41(m,3Η)，7.26-31(m,3Η)，7.15-7.20(m,1H)，4.26(d,J=6.8Hz,2H)，4.14-4.18(m,1H)，3.79(q,J=6.OHz，2H)，3.26-3.34(m，2H),3.14(t，J=6.4Hz，2H)，1.60-1.84(m，6H)，0·91-1.26(m，6H)。步骤3:(_)-B-氯二异松菔基硼烷溶液((-)-DIP-Cl)的制备在氩气气氛下1.5分钟内，向(-)-α-菔烯(7.42g，54.56mmol)的己烷(5mL)冰冷溶液中加入氯硼烷-二甲硫复合物(2.55mL,24.46mmol)。混合物搅拌2.5分钟然后3分钟内升温至室温。反应混合物在30°C加热2.5小时。得到的溶液约为1.5M。向-25°C的酮47(1.23g，2.53mmol)和二异丙基乙胺(0.IlOmL,0.63mmol)的THF(IOmL)溶液中加入(-)-DIP-Cl溶液(3.OmL1.5M如上制备的溶液，4.5mmol)。11分钟内反应混合物升温至0°C，然后45分钟内升至室温。在室温搅拌2小时后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机相合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(10-70%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到醇48。收率(0.896g,73%)。步骤4向醇48(0.896g，1.85mmol)的THF(IOmL)溶液中加入1，8_二氮杂双环[5.4.0]-i^一碳-7-烯(0.31mL,2.07mmol)。室温下搅拌混合物30分钟后减压浓缩。用快速柱层析(50104002080梯度己烷7MNH3WMeOH溶液EtOAc)纯化以得到油状的实施例21的化合物。收率(0.280g,58%)=1HNMR数据与实施例4的化合物相同。手性HPLC:96.9%主要对映异构体(AUC),tE=29.485分钟(次要对映异构体3.1%,tE=37.007分钟)。[a]D=+19.66(26.7°C,c=1.125g/100mL在EtOH中)。绝对立体化学的鉴定通过在反应式15中表示的方法鉴定实施例28的化合物的绝对立体化学，其中实施例28的化合物和(R)_3-氨基-1-苯基丙-1-醇由共同的中间体(酚53)合成。(R)-3_氨基-1-苯基丙-1-醇的旋光度与文献(Mitchell，D.Communications,1995，25(8)，1231-1238.)中报道的数值一致。反应式15步骤1;5分钟内向-50V的叔氧丁基钾(26mL1.OMTHF的溶液，26mmol)的THF(IOmL)溶液中加入乙腈(1.25mL，23.75mmol)，然后混合物搅拌45分钟。3-5分钟内加入醛49(4.1^，19.93讓01)的THF(IOmL)溶液。反应在_50°C搅拌10分钟后升温至0°C并搅拌25分钟。加入30%的NH4Cl水溶液(30mL)并且将混合物升温至室温。用MTBE萃取混合物，并且有机相合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。用快速柱层析(10-70%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的腈50。收率(2.78g,57%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.21-7.25(m,1Η)，7.04(d,J=8.8Hz,1Η)，6·99(t,J=6.4Hz,1Η)，6·91(dd,J=8.4，2.OHz,1Η)，5·90(dd,J=4.4,2.OHz,1Η)，5·43(t,J=2.8Hz,1Η)，4·82(q,J=5.2Hz,1Η)，3.74(t,J=9.2Hz,1Η)，3.49-3.53(m,1Η)，2.73-2.88(m,2Η)，1.49-1.88(m,6Η)。步骤2向腈50(2.78g，ll.25mmol)的乙醚(50mL)的冰冷溶液中加入LiAlH4溶液(IOmL2.OMTHF中，20mmol)，并搅拌反应10分钟。缓慢加入饱和Na2SO4水溶液淬灭反应混合物，然后在0°C搅拌直至形成白色沉淀(40分钟)。溶液用MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到油状的3-氨基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苯基)丙-1-醇。该物质在下一步合成步骤中使用而无需纯化。收率(2.878，定量)。向3-氨基-1-(3-(四氢-2H-吡喃_2_基氧)苯基)丙醇(2.87g，11.25mmol)的THF(20mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(2.7mL，22.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌50分钟后减压浓缩。用快速柱层析(10-50%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的三氟乙酰胺51。收率(3.05g，两步骤共78%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.32(brs，1H)，7.18-7.22(m,1H),6.96(t,J=6.4Hz,1H)，6.91(dd,J=7.6,3.6Hz,1H)，6.84(dd,J=8.4,2.OHz，1H)，5·41(d,J=2.8Hz,1Η)，5.29(dd,J=4.4,2.OHz，1Η)，4·48-4.56(m,1Η)，3.71-3.77(m,1Η)，3.49-3.54(m,1Η)，3.22(q,J=5.2Hz,2H)，1.48-1.87(m,8H)。步骤3向三氟乙酰胺51(3.05g，8.78mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入MnO2(20.18g,232mmol)并且混合物在室温下搅拌67小时。过滤除去固体并且滤液在减压下浓缩以得到油状的酮52。该物质在下一步合成步骤中使用而无需纯化。收率(2.4737g，82%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.40(brs,1H),7.53-7.58(m,2H),7.43(t,J=6.4Hz,1Η)，7.26-7.29(m,1Η),5.54(t,J=3.64Hz,1Η)，3.69-3.74(m,1Η)，3.28-3.56(m,3Η)，3.27(t,J=7.2Hz，2H)，1.50-1.87(m,6H)。步骤4:向酮52(1.95g，5.65mmol)的THF(12mL)冰冷溶液中加入二异丙基乙胺(0.25mL,1.44mmol)和(-)-DIP-Cl(如上制备；6.OmL1.67M己烷的溶液，10.2mmol)。反应混合物在0°C搅拌2小时，然后加入(_)-DIP-Cl(2.OmL,3.3mmol)。反应混合物搅拌15分钟后再加入(-)_DIP-C1(2.0mL，3.3mmol)。再搅拌一个小时后，再加入(-)-DIP-C1(1.OmL，1.7mmol)并继续搅拌15分钟。反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(10-100%梯度EtOAc-己烷；30-80%梯度EtOAc-己烷)纯化两次以得到油状的酚53。收率(1.23g，83%)"HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(brs,1H),7.22(t,J=6.4Hz,1Η)，6·82-6.87(m，2H)，6·76(dd,J=8.0,3.6Hz，1Η)，5·49(s,1Η)，4·79-4.83(m,1Η)，3.59-3.66(m,1Η)，3.37-3.44(m,1Η)，2.48(d,J=2.4Hz,1Η)，1.92-1.99(m,2Η)。步骤5向酚53(0.2004g，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(0.1278g，0.93mmol)和(溴甲基)环己烷(0.1547g，0.87mmol)。混合物在50°C搅拌25分钟后在60°C搅拌4小时20分钟。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩。用快速柱层析(10-50%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的(R)-N-(3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.0683g,25%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(brs,1H),7.24(t,J=6.4Hz,1H)，6.79-6.87(m,3H)，4.80-4.81(m,1H)，3.73(d,J=6.4Hz,2H)，3.57-3.64(m,1H)，3.34-3.40(m,1H)，2.63(s,1H)，1.68-2.01(m,8H)，1.17-1.34(m,3H)，0.99-1.09(m,2H).步骤6:向(R)-N-(3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.0683g,0.19mmol)^MeOH-H2O(2l，6mL)溶液中加入K2CO3(1.22mmol)并且在室温下搅拌混合物10分钟。然后在50°C加热反应1小时。冷却至室温后，混合物在减压下浓缩。用快速柱层析(50104002080梯度己烷7MNH3&Me0H溶液EtOAc)纯化以得到油状的实施例28的化合物。收率(0.0353g，71%)=1HNMR与实施例4一致。[a]D=+17.15(23.8°C,c=1.765g/100mL在EtOH中)。由酚53制各(R)-3-氨某-1-苯某丙醇步骤1向酚53(0.3506g，l.33mmol)的CH2Cl2(IOmL)冰冷溶液中加入二异丙基乙胺(0.7mL,4.Ommo1)和三氟甲烷硫酸酐(0.23mL,1.37mmol)的CH2Cl2(0.75mL)溶液。在0°C搅拌反应混合物1.5小时。混合物在CH2Cl2和水之间分配，并且合并有机相，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，用硅藻土过滤并且滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(10-80%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的三氟甲磺酸盐54。收率(0.4423g,84%).步骤2向三氟甲磺酸盐54(0.4380g，l.Immo1)的DMF(6mL)溶液中缓慢加入三乙胺(0.8mL，5.7mmol)，然后缓慢加入甲酸(0.17mL，4.4mmol)并且搅拌混合物3分钟。加入1,3-二(二苯膦基)丙烷(dppp，0.0319g，0.077mmol)和乙酸钯(0.0185g,0.082mmol)并使混合物脱气三次(真空/氩气循环)。反应在60°C加热2小时，20分钟后在减压下浓缩。用快速柱层析(10-70%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-苯基丙基)乙酰胺。收率(0.2348g，86%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(brs,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33(ddd，J=8.4，2.8,0.8Hz,1H)，5.59(d,J=4.8Hz,1H)，4.66(dt,J=8.0,4.4Hz,1H)，3.19-3.28(m,2H)，1.71-1.86(m，2H)。按照反应式15合成实施例28的化合物的方法进行(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-苯基丙基)乙酰胺的脱保护反应。用快速柱层析(50104002080梯度己烷7MNH3WMeOH溶液EtOAc)纯化以得到油状的(R)_3_氨基-1-苯基丙-1-醇。收率(0.1035，72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.38(m，4H)，7.21-7.25(m，1H)，4.94(dd，J=8·8，3·2Hz，1H)，3·05-3.10(m，1H)，2·91-2.97(m，1H)，2·62(brs，3Η)，1.82-1.89(m，1H)，1.70-1.79(m,1H)。或者，按照以下方法制备(R)_3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。向3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈(6.20kg,23.9mol)的THF(17.9L)溶液中加入硼烷-二甲硫醚复合物(2.80L，31.3mol)同时保持温度低于67°C并且蒸馏除去二甲硫醚/THF。一旦完成加入，则连续进行二甲硫醚/THF的蒸馏直至收集6L。除去的体积再用6LTHF补充。反应混合物加热回流(6668°C)直至通过HPLC确定反应完成(通常2小时)。反应混合物冷却至15°C并且通过加入8.IL3N的盐酸淬灭反应同时保持温度低于50°C。得到的混合物冷却至环境温度同时搅拌1824小时。通过分几份加入2.IL50%的氢氧化钠水溶液调节反应混合物的pH至12，用9L水稀释，并用25L的MTBE萃取。用20LIN氢氧化钠水溶液、20L5%的氯化钠水溶液和IOL25%的氯化钠水溶液洗涤有机相。MTBE溶液用Ikg无水硫酸钠干燥并过滤除去干燥剂。再使用6L的MTBE以帮助过滤。将(R)-苦杏仁酸(3.60kg，23.7mol)加入到混合滤液中并将混合物加热至50°C。一旦观察到澄清均勻溶液则冷却混合物。在40°C加入种晶(6.0g)。混合物进一步冷却至10°C，过滤收集产物并用两份3L的MTBE洗涤。产物在30_35°C真空烘箱中干燥以获得3.60kg(36.4%)白色结晶固体的(R)_3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙醇苦杏仁酸酯。通过加热至5560°C，(R)_3-氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇苦杏仁酸酯(3.60kg)溶解在25.2L水/2-丙醇(91)中。缓慢冷却溶液并在5052°C加入5.5g种晶。混合物冷却至10°C，过滤收集产物并用两份3.6L的水/2-丙醇(91)洗涤。白色结晶固体在3035°C真空烘箱中干燥以得到3.40kg(91.6%)的(R)_3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇苦杏仁酸酯。(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇苦杏仁酸酯(3.25kg，7.82mol)的17L乙酸异丙酯(iPrOAc)溶液用IN氢氧化钠水溶液(17L和8.5L)萃取两次随后用25%的氯化钠水溶液(8.5L)萃取并用300g无水硫酸钠干燥。过滤该溶液除去干燥剂并用0.45微米二级滤网精过滤。再使用iPrOAc(6.0L)辅助过滤。混合的滤液升温至40°C并且加入含有氯化氢的2-丙醇(4.52M，2.10L,9.49mol)同时保持温度在40至50°C。再加入IlL的iPrOAc并且混合物冷却至05°C。过滤收集产物，用两份1.7LiPrOAc洗涤，并在真空烘箱(3545°C)中干燥以获得2.IOkg(89.4%)(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇盐酸盐。实施例29(S)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照在实施例28中使用的方法制备(S)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。步骤1用如实施例28中描述的⑴-B-氯二异松菔基硼烷还原酮47以得到(S)-(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基甲酸酯。收率(1.33g,98%)。步骤2:按照在实施例28中使用的方法从(S)-(9H_芴-9-基)甲基3_(3_(环己基甲氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基甲酸酯除去9-芴甲氧羰基(Fmoc)保护基以得到油状的实施例29的化合物。收率(0.397g，55%)。1HNMR数据与实施例4的化合物一致。手性HPLC96.6%主要对映异构体(AUC)，tE=36.289分钟(次要对映异构体3.4%，tK=29.036分钟)。[a]D=-21.05(26.4°C,c=1.18g/100mL在EtOH中)。实施例303-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)戊-3-醇的制备按照实施例13中描述的方法制备3-((3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)戊-3-醇。步骤1在密封压力管中将2，2-二乙基环氧乙烷(6.5g60%粗制，40mmol)、3_溴苯酚(5.7g,33mmol)和碳酸铯(12.0g,37mmol)在无水DMSO(20mL)中混合，并且在120C搅拌加热反应2天。用乙醚从水中萃取粗制品。有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压真空浓缩。用快速柱层析(0-20%梯度EtOAc/己烷)纯化以得到无色油状的3-((3_溴苯氧基)甲基)戊-3-醇。收率(7.Ig,79%)匪R(400MHz,CDCl3)δ7.19(t，J=8.OHz,1Η)，7·05-7.12(m，2H)，6·90-6.94(m,1Η)，4·31(s，1Η)，3·71(s，2H)，1.41-1.55(m,4Η)，0·80(t,J=7.6Ηζ，6Η)。步骤2按照在实施例13中使用的方法进行3-((3-溴苯氧基)甲基)戊_3_醇的羰基化。用快速柱层析(10、30、50、65%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的3-(2-乙基-2-羟基丁氧基)苯甲醛。收率(0.19g，23%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.40-7.47(m,3H)，7.18-7.22(m,1H)，3.88(s,2H)，1.63-1.69(m,4H)，0.93(t，J=7.6Hz,6H)。步骤3按照在实施例13中使用的方法进行3-(2-乙基_2_羟基丁氧基)苯甲醛与乙腈的反应。用快速柱层析(30，40，50，75%阶梯梯度EtOAc-己烷)纯化以得到油状的3-(3-(2-乙基-2-羟基丁氧基)苯基)-3-羟基丙腈。收率(0.17g,79%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J=8.OHz,1H)，6.96-6.98(m，2H)，6.88-6.91(m,1H)，5.02(t，J=6.4Hz,1H)，3.83(s，2H)，2.76(d,J=6.8Hz，2H)，1.62-1.68(m，4H)，0.92(t,J=7.6Hz，6H)。步骤4按照在实施例13中使用的方法进行3-(3-(2_乙基_2_羟基丁氧基)苯基)-3-羟基丙腈的还原。加入饱和Na2SO4水溶液淬灭反应混合物。加入NH3-MeOH(4mL7M的溶液)，混合物用固体Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到油状的实施例30的化合物。收率(0.034g，22%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.22(t,J=10.04Hz,1H),6.90-6.96(m,2H)，6.81(dd，J=8.4，1.6Hz,1H)，4.07(t,J=6.4Hz,1H)，3.80(s，2H)，3.54-3.57(m,2H)，1.56-1.70(m，6H)，0.91(t，J=8.0Hz，6H)。实施例313-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)戊-3-醇的制备以在实施例18中使用的方法制备3-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)戊-3-醇。步骤1按照在实施例18中使用的方法进行2，2-二乙基环氧乙烷(0.34g，3mmol)和化合物24(0.28g，lmmol)的偶联反应以得到2-(2_(3-(2_乙基-2-羟基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其直接用于随后的反应而无需纯化。收率(0.16g，42%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.57(m，3H)，7·16(t,J=8.OHz，1Η)，6·49-6.58(m,3Η)，4.16(t，J=4.8Ηζ，2Η)，3.86(q，J=5.2Hz，2Η)，3.80(s，2Η)，1.60-1.66(m，4Η)，0.89-0.93(m,6Η)。步骤2按照在实施例18中使用的方法进行2-(2-(3-(2-乙基_2_羟基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到无色油状的实施例31的化合物。收率(0.08g,86%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.14(t，J=6.8Hz,1H)，6·51-6.53(m,3H)，3.98(t,J=5.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，1.60-1.66(m，4H)，0.90(t,J=7.6Hz，6H)。实施例323-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)戊-3-醇的制备按照反应式16中表示的方法制备3-((3-(3_氨基丙基)苯氧基)甲基)戊_3_醇。反应式16步骤1通过用氩气鼓泡使2-(3-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃(5.70g，22.2mmol)、2_烯丙基异吲哚啉-1，3-二酮(4.15g,22.2mmol)和三-(邻甲苯基)膦(0.1723g，0.57mmol)的无水DMF(50mL)溶液脱气，然后置于真空/氩气下清洗三次。加入三乙胺(7mL)且混合物清洗两次。加入Pd(OAc)2(C).1447g,0.65mmol)且混合物清洗三次。在90°C加热5小时后，反应冷却至室温。混合物在减压下浓缩然后用EtOAc研磨。过滤除去固体并且滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(10-50%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到灰色固体状的烯丙基胺56。收率(5.59g,69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·84-7.87(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7·19(t,J=8.OHz,1Η)，7.05(t,J=2.OHz,1Η)，6·97(d,J=7.8Ηζ,1Η)，6.91-6.93(m，lH)，6.61(d，J=15.8Hz，1Η)，6.24(dt，J=15.8，6.5Hz，1Η)，5.40(t，J=3.1Hz,1H),4.43(dd,J=6.5，1.2Hz，1H)，3.85—3.91(m，1H)，3.56—3.61(m，1H)，1.94-2.12(m,1H)，1.81-1.85(m,2H)，1.55-1.72(m,4H)。步骤2将烯丙基胺56(5.59g，15.4mmol)的EtOH(40mL)和THF(20mL)的悬浮液用真空/氩气清洗三次，然后加入10%Pd/C(0.29g)。将混合物置于在真空下然后在氢气(气球)下4.5小时。移除氢气气球且混合物搅拌过夜。混合物置于真空下然后置于大气下。用滤纸通过过滤除去固体并且滤液在减压下浓缩以得到油状的邻苯二甲酰亚胺57。使用该物质而无需纯化。收率(5.52g,98%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.83(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.15(t,J=7.8Hz,1H)，6.88(t,J=2.OHz,1H)，6.80-6.85(m,2H)，5.39(t,J=3.IHz,1H)，3.87-3.93(m,1H)，3.69-3.76(m,2H)，3.57-3.62(m,1H)，2.65(m,2H)，1.97-2.06(m,2H)，1.82-1.86(m,2H)，1.57-1.69(m,4H)。步骤3向邻苯二甲酰亚胺57(5.52g，15.Immol)的丙酮-水(4l，50mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.34g，1.8mm0l)。在室温下搅拌混合物2小时。在减压下除去挥发性物质后，再加水稀释水性悬浮液。过滤收集沉淀并用水和己烷洗涤。真空过夜干燥酚58从而分离出白色固体。收率(3.98g，93%)=1HNMR(400MHz，⑶Cl3)δ7.81-7.84(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.10(t,J=7.8Hz,1Η)，6.75(m,1Η)，6.68(t,J=1.8Hz,1Η),6.60-6.62(m,1Η),5.06(s,1Η),3.74(t,J=7.ΟΗζ，2Η)，2.64(t，J=7.4Ηζ,2Η)，1.99-2.04(m,2Η)。步骤4:按照实施例18中表述的方法进行2-(3_(3-羟基苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮和2,2-二乙基环氧乙烷的反应以得到2-(3-(3-(2_乙基-2-羟基丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.88(m，4H)，7.06(t，J=6.8Ηζ，1Η)，6·72-6.76(m，2Η)，6.61(d，J=8.4Ηζ，1Η)，3·74(s，2H)，3.69(t,J=6.4Hz,2Η)，2·63(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.95-2.05(m，2H)，1.61-1.66(m，4H)，0·91(t，J=7.6Ηζ，6Η)。步骤5采用水合胼按照实施例18中描述的方法进行2-(3-(3-(2_乙基_2_羟基丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到实施例32的化合物。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.13(t,J=6.8Hz,1H)，6.69-6.73(m，3H)，4.28(brs,1H)，3.66(s,2H),2.99(t,J=4.8Hz，2H)，2.47-2.55(m，4H)，1.45-1.51(m，4H)，0·80(t,J=7.6Hz，6H)。实施例333-(3_(异戊氧基)苯基)丙-I-胺的制备按照反应式17中表示的方法制备3-(3_(异戊氧基)苯基)丙-1-胺反应式17步骤1将酚58(lg，3.6mmol)、异戊醇(0.3mL，3.7mmol)和三苯基膦(1.02g，3.8mmol)分散于THF(5mL)中，向混合物中加入DEAD(0.75mL，4.2mmol)的THF(5mL)溶液。混合物在室温搅拌24小时并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-10%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到黄色油状的醚60。收率(0.418g,33%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.87(m,2H)，7.68-7.74(m,2H)，7.10-7.17(m,1H)，6.72-6.80(m,2H)，6.65-6.69(m,1H)，3.95(t，J=6.8，2H)，3.75(t，J=7.0，2H)，2.65(t，J=7.8，2H)，2.00-2.09(m,2H)，1.80-1.90(m,1H)，1.62-1.70(m,2H)，0.92-1.01(m,6H)。步骤2向邻苯二甲酰亚胺60(0.410g，1.2mmol)的EtOH(IOmL)溶液中加入一水合胼(0.2mL)并且在55°C搅拌混合物6小时。混合物冷却至室温并过滤。滤液在减压下浓缩且将残余物在水中悬浮并用DCM萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-10%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)纯化以得到黄色油状的实施例33的化合物。收率(0.260g,98%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·15-7.21(m，1H)，6·70-6.78(m，3H)，3·95(t，J=6.6，2Η)，2.51-2.59(m,4H)，1.75-1.83(m,3H)，1.59-1.66(m,5H)，0.92-0.98(m,6H).13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.9，143.6，129.2，120.4,114.5，111.5,65.6,40.6,37.5,33.8，32.5,31.5,24.6,22.5.MS:222[M+1]+。实施例343-氨基-l-(3-(环丁基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照反应式18中表示的方法制备3-氨基-1-(3-(环丁基甲氧基)苯基)丙-ι-醇。反应式18步骤1将3-羟基苯甲醛(11)(1.5g，12.2mmol)、环丁基甲基溴(2.19g，14.7mmol)和碳酸铯(5.98g，18.4mmol)分散于NMP(15mL)中，将混合物在60°C加热过夜。混合物冷却至室温然后倒入冰水中。该混合物用EtOAc萃取，且有机层用水然后是盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-10%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到透明油状的醚61。收率(1.7g，49%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97s，1H)，7·43-7.46(m，2H)，7·38-7.46(m，2H)，7·39(d，J=2.0，1H)，7.16-7.20(m，1H)，3.99(d，J=6·8，2Η)，2.72-2.83(m,1H)，2.12-2.20(m,1H)，1.83-2.02(m,5H)。步骤2在搅拌下在5分钟的时间内，向冷却至-500C^t-BuOK(l.308g,IOmmol)的THF(IOmL)悬浮液中滴加乙腈(0.51mL，9.8mmol)。得到的混合物在_50°C搅拌30分钟，随后在10分钟的时间内缓慢加入61(1.lg,mmol)的THF(IOmL)溶液。升温至0°C并再搅拌3小时，期间发现反应已完成。缓慢加入冰水淬灭反应并且用EtOAc萃取混合物。有机相合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。溶液在减压下浓缩。用快速柱层析(0-20%梯度EtOAc-己烧)纯化以得到腈62。收率(1.07g，52%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.32(m,1H)，6.93-6.97(m，2H)，6.86-6.90(d，J=8.0Hz,1H),5.01(m,1H),3.94(d,J=11.6Hz,2H)，2.70-2.82(m,3H)，2.30-2.33(m,1H)，2.10-2.20(m,2H)，1.80-2.00(m,4H)。步骤3向腈61(1.07g，4.6mmol)的EtOH(IOmL)溶液中加入浓NH4OH(ImL)随后加入新洗涤的阮内镍(Raney-Ni)(IOOmg)。得到的混合物在氢气气球下40°C搅拌4小时。用硅藻土过滤混合物并用EtOAc洗涤。混合的滤液在减压下浓缩。用快速柱层析(0-15%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)纯化以得到透明油状的实施例34的化合物。收率(0.4g，38%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19(t,J=7·6Hz，1Η)，6·85-6.90(m，2Η)，6·75(dd，J=5.6,4.0Hz,1Η),4.60(t,J=6.4Hz，1Η)，3.91(d，J=6.8Hz，2Η)，2.58-2.65(m，3Η)，2·03-2.10(m，2H)，1.79-1.95(m，4H)，1.58-1.65(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ158.6，148.3，128.9，117.8，112.4，111.7，71.3，71.2，42.2，34.0，24.4，18.1。MS236[M+l]+。实施例353-氨基-l-(3-(环戊基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例71中描述的方法制备3-氨基-1-(3-(环戊基甲氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛(11)(8.46g，69.3mmol)与环戊烷甲醇(5.Og,69.3mmol)进行偶联以得到无色油状的3-(环戊基甲氧基)苯甲醛。收率(0.87g，7%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H)，7·42-7.44(m，2H)，7·37-7.39(m,1Η)，7·14-7.20(m,1Η)，3.88(d,J=7.2Ηζ,2Η)，2.37(dddd,J=8Hz,1Η)，1.78-1.90(m,2Η)，1.54-1.70(m,4H)，1.30-1.42(m,2H)。步骤2:使乙腈与3_(环戊基甲氧基)苯甲醛发生醇醛缩合反应以得到无色油状的3-(3-(环戊基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(0.4g，38%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.28(m,1H)，6.88-6.94(m,2H)，6.82-6.88(m,1H),4.95(t,J=6.4Hz,1H)，3.81(d,J=6.4Hz,2H)，2.83(brs,1H)，2.71(d,J=6.4Hz,2H)，2.33(dddd,J=7.2Hz,1H)，1.76-1.88(m,2H)，1.50-1.68(m,4H)，1.28-1.40(m,2H)。步骤3将3-(3_(环戊基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈还原得到无色油状的实施例35的化合物。收率(0.086g，21%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.OHz,1Η)，6·94-6.97(m,1Η)，6·88-6.92(m,1Η)，6·74-6.89(m,1Η)，4·90(dd,J=8.8,3.2Ηζ,1Η)，3.75(d,J=6.4Ηζ,2Η)，3.02-3.09(m,1Η)，3，02(brs,3Η)，2.87-2.96(m,1Η)，2.28-2.40(m,1H)，1.68-1.88(m,4H)，1.51-1.68(m,4H)，1.29-1.40(m,2H)。实施例362-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)乙胺的制备以如下描述的方法制备2-(3-(2_乙基丁氧基)苯氧基)乙胺。步骤1按照在实施例18中使用的方法进行2-乙基丁基4-甲基苯磺酸酯(0.5g，1.95mmol)与化合物24(0.5g，lmmol)的偶联反应以得到无色油状的2-(2_(3_(2-乙基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.2g，31%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.86(m,2H)，7.68-7.72(m,2H),7.10(t,J=7.2Hz,1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t,J=5.6Hz,2H),4.08-4.12(m,2H),3.78(d,J=5.6Hz，2Η)，1.59-1.66(m，1Η)，1.38-1.50(m,4H),0.90(t,J=7.6Hz，6H)。步骤2按照在实施例18中使用的方法进行2-(2-(3-(2_乙基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到无色油状的实施例36的化合物。收率(0.2g，31%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t，J=8.OHz,1Η)，6·20-6.48(m,3Η)，3.86(t,J=6.0Hz，2Η)，3.80(d,J=5.2Ηζ,2Η)，2.82(t,J=5.6Ηζ,2Η)，1.46-1.61(m,3Η)，1.32-1.46(m，4H)，0.86(t,J=7.4Hz，6H)。实施例373-氨基-l-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照如实施例34中描述的方法制备3-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙醇。实施例383-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例33中描述的方法制备3-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯基)丙胺。[1225]步骤1:使2-甲氧基苄基醇与酚58发生Mitsunobu偶联反应以得到无色油状的2-(3-(3-(2_甲氧基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.26g，61%).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.84(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7·24-7.31(m，1H)，7·14(t，J=8.0Hz，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.82-6.85(m,1H)，6.74-6.80(m,2H)，5.06(s，2H)，3·81(s，3H)，3·74(t，J=7.2Hz，2H)，2.66(t,J=7.6Hz,2H)，1.98-2.07(m,2H)。步骤2进行2-(3-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的胼脱保护反应以得到黄色油状的实施例38的化合物。收率(0.137g,81%).1HNMR(400MHz，DMS0)δ7.34-7.38(m,1H)，7.27-7.33(m,1H)，7·14(t，J=8.OHz,1Η)，7.00-7.03(m,1Η)，6.91-6.96(m,1H)，6.78-6.82(m,1H)，6.72-6.78(m,2H)，4.99(s,2H)，3.78(s,3H)，2.45-2.55(m,4H)，1.58(dddd,J=7.2，2H)，1.33(brs,2H)。实施例394-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丁酰胺的制备按照反应式19中表示的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丁酰胺反应式19步骤1将2-[3-(3_羟基苯基)丙基]异吲哚_1，3_二酮(58)(5g，17.5mmol)、4_溴丁酸乙酯(3.0mL,21mmol)和碳酸铯(6.2g,35mmol)分散于NMP(IOmL)中，混合物升温至70°C并保持12小时。混合物冷却至室温然后倒入冰水中。用EtOAc萃取，并且有机层用水然后盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-10%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到透明油状的醚63。收率(5.6g,81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.83(m，2H)，7.69-7.71(m，2H)，7.11-7.16(m，1H)，6.77(d，J=7.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.65(d，J=8.0Hz,1H),4.14(q,J=7.2Ηζ，2Η)，3·97(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3·74(t,J=6.8Hz，2H)，2.63(t,J=7.6Hz，2H)，2·50(t,J=7.2Hz，2H)，2·00-2.12(m，4H)，1.26(t,J=7.2Hz,3H)。步骤2向邻苯二甲酰亚胺63(5.6g，14mmol)的Et0H(20mL)溶液中加入一水合胼(ImL)并且混合物在55°C搅拌6小时。混合物冷却至室温并过滤。滤液在减压下浓缩，且残余物在水中悬浮并用DCM萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-10%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)纯化以得到黄色油状的胺64。收率(3.07g，粗制)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，6.77(d，J=7.2Hz，1H)，6·69—6.73(m，2H)，4.14(q,J=7.2Hz，2H)，3·99(t,J=6.0Hz，2H)，2·70-2.80(m，2H)，2·62(t,J=7.4Hz,2H)，2·51(t，J=7.2Hz，2H)，2·07-2.12(m，2H)，1.72-1.80(m,2H)，1.26(t,J=7.2Hz，3H)。步骤3向胺64(3.Og,11.3mmol)的DCM(IOOmL)溶液中加入三乙胺(5mL，40mmol)。再加入(Boc)20(2.8mL，15mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水淬灭混合物并用DCM萃取。有机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用快速柱层析(020%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的Boc保护的胺65。收率(3.412g,83%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.20(m,1H)，6·75(d,J=7.6Hz,1Η)，6.69-6.73(m，2H)，4.14(q,J=7.2Ηζ，2Η)，3.99(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3.13-3.16(m,2Η)，2.60(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2.51(t，J=7.2Hz，2Η)，2.08-2.13(m，2Η)，1.77-1.82(m，2Η)，1.44(s，9H)，1.26(t,J=7.2Hz，3H)。步骤4向酯65(3.4g,12.8mmol)的THF(80mL)和MeOH(20mL)溶液中加入INNaOH(2.5mL，25.7mmol)并且室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，加入冷稀HCl小心中和混合物至PH为6。用DCM萃取后，有机层用水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制的酸66直接用于进一步转换。收率(3.lg，粗制)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m，1H)，6.70-6.77(m,3H)，4.04(t，J=6.0Hz，2H)，3.13-3.15(m,2H)，2.55-2.63(m,2H)，2.08-2.14(m,2H)，1.76-1.83(m,2H)，1.45(s,9H)。步骤5将酸66(1.Og,2.96mmol),HOBt(0.725g，3.3mmol)禾口EDCI(0.915g,6mmol)分散于DCM(40mL)中，混合物在室温搅拌2小时。向其中加入含有氨水的甲醇(5mL，2M)并且再搅拌反应混合物3小时，在此期间发现反应已完成。加入水淬灭混合物并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-2%梯度DCM-甲醇)纯化以得到黄色油状的酰胺67。收率(0.66g，66%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6.70-6.75(m,3H),3.92(t,J=6.4Hz,2H)，2.88-2.93(m,2H)，2.49-2.51(m,2H)，2.21(t,J=7.6Hz,2H)，1.88-1.92(m,2H)，1.63-1.67(m,2H)，1.37(s,9H)。步骤6向化合物67(0.66g，2.Ommol)的THF(IOmL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(5mL，4M)，并且得到的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将得到的固体用乙醚研磨和干燥以得到黄色固体状的实施例39化合物的盐酸盐。收率(0.360g，66%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17-7.21(m，1Η)，6·73-6.77(m，3Η)，3·91(t，J=6·4Ηζ，2Η)，2.75(t,J=7.6Hz,2H)，2.58(t,J=7.6Hz,2H)，2.21(t,J=7.6Hz,2H)，1.85-1.92(m,2H)，1.79-1.85(m，2H).13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ174.2，159.1,142.9，129.8，120.9，115.0，112.4,67.2,38.7,32.3,31.8,29.0,25.2.MS:237[Μ+1]+。[1239]实施例403-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙-I-胺的制备按照实施例33中描述的方法制备3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙胺。步骤1由酚58与2-甲氧基乙醇的Mitsunobu反应得到透明油状的2-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.225g，19%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.81-7.84(m,2H),7.67-7.72(m,2H),7.10-7.16(m,1H)，6.76-6.80(m，2H)，6.67-6.72(m,1H)，4.07-4.11(m，2H)，3.70-3.76(m，4H)，3.45(s，3H)，2.55(t,J=7.6Hz,2H)，1.98-2.05(m,2H)。步骤2由2-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解得到米色半固体状的实施例77的化合物。收率(0.24g，94%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.19(m,1Η)，6·72-6.78(m，3H)，4·04-4.07(m，2Η)，3·64(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3.30(s，3H)，2.48-2.60(m,4Η)，1.58-1.68(m,2Η)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ158.9，144.3，129.7，121.1，114.9，111.9，70.9，67.1，58.6,41.4,35.1,33.O0MS210[M+1]+。实施例413-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例33中描述的方法制备3-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙胺。步骤1由酚58和4-甲氧基丁醇的Mitsunobu反应得到黄色油状的2-(3-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.840g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·80-7.85(m，2H)，7·68-7.72(m，2H)，7·11-7.17(m，1H)，6.72-6.79(m，2H)，6.65(dd，J=8.2，2.4Hz，1H)，3.95(t，J=6.2Hz，2H)，3.75(t，J=6.8Hz，2H)，3.44(t,J=6.4Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.65(t,J=7.2Hz，2H)，1.98-2.06(m,2H)，1.70-1.86(m,4H)。步骤2由2-(3-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解得到浅黄色油状的实施例41的化合物。收率(0.36g，59%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7·13-7.18(m，1H)，6·69-6.76(m，3H)，3·94(t，J=6·4Ηζ，2Η)，3.37(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3.23(s，3H)，2.48-2.58(m，4H)，1.63-1.76(m,2Η)，1.58-1.67(m,4Η)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ158.6，143.9，129.1，120.4,114.4，111.5,71.5,66.9，57.8,41.2,35.1,32.6,25.7,25.6。MS:238[M+1]+。实施例423-(3-(4_(苄氧基)丁氧基)苯基)丙-1-胺的制备216按照实施例33中描述的方法制备3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)丙胺。步骤1由酚58与4-苄氧基丁醇的Mitsunobu反应得到黄色油状的2-(3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.830g，54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.85(m，2H)，7·70-7.74(m，2H)，7·28-7.35(m，5H)，7.10-7.16(m,1H),6.77(d,J=8.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.65(dd，J=7.6，2.4Hz，1H)，4.52(s，2H)，3·94(t,J=6.0Hz，2H)，3·74(t,J=7.2Hz，2H)，3·55(t,J=6.4Hz，2H)，2.63(t,J=7.6Hz,2H)，2.00-2.08(m,2H)，1.82-1.90(m,2H)，1.76-1.81(m,2H)。步骤2:由2-(3-(3-(4_(苄氧基)丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解得到黄色油状的实施例42的化合物。收率(0.34g，50%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.24-7.37(m，5H)，7·12-7.18(m,1Η)，6·68-6.75(m，3H)，4·46(s,2Η),3.95(t,J=6·0Ηζ，2Η)，3·48(t，J=6.ΟΗζ，2Η)，2.51-2.56(m，2Η)，1.55-1.80(m，6Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.6，143.9，138.7，129.1，128.2，127.4，127.3，120.4，114.4，111.5,71.8,69.3,66.9,41.1,325.0,32.6,25.8,25.7。MS:314[Μ+1]+。实施例434-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)丁-I-醇的制备按照如下描述的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丁-1-醇。在EtOH中使用10%Pd/C进行实施例42的化合物的脱苄基反应得到米色固体状的实施例43的化合物。收率(0.120g,51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6·71-6.75(m，3H)，3·93(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·42(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·50-2.58(m，4H)，1.69-1.76(m，2H)，1.52-1.58(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，129.2，120.4，114.5，111.5,67.1,60.4,41.2,35.0,32.6,29.0,25.5。MS:224[M+1]+。实施例443-(3_(戊氧基)苯基)丙-I-胺的制备按照实施例59中描述的方法制备3-(3-(戊氧基)苯基)丙胺。步骤1由酚58与溴戊烷的烷基化反应得到黄色油状的2-(3-(3_(戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.549g,46%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.84(m,2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·11-7.16(m,1Η)，6·76(d,J=7.6Hz,1Η)，6·73(s,1Η)，6·66(dd,J=7.8,2.2Hz，lH)，3.91(t，J=6.8Ηζ，2Η)，3·74(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·65(t,J=7.6Ηζ,2Η)，2·01-2.07(m，2H)，1.73-1.78(m,2Η)，1.34-1.48(m，4H)，0·92(t,J=7.2Hz，3H)。步骤2由2-(3-(3-(戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解得到黄色油状的实施例44的化合物。收率(0.220g,59%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16-7.20(m,1H)，6·76(d,J=7.6Hz,1H)，6·71-6.74(m，2H)，3·94(t,J=6.4Hz，2H)，2.73(t,J=6·8Hz，2H)，2·62(t，J=7.6Hz，2Η)，1.74-1.81(m，4Η)，1.34-1.47(m，4Η)，0.93(t,J=7.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.1，144.3，129.6，120.9，114.9，111.9,67.6,41.6,35.4,33.1,28.9,28.2,22.4，14.4。MS:222[M+1]+。实施例453-氨基-1-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例4中描述的方法制备3-氨基-1-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙醇。步骤1由2-乙基丁-1-醇与环己基甲醇3-羟基苯甲醛的偶联反应得到3-(2-乙基丁氧基)苯甲醛。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.13-7.19(m,1H)，3·90(d,J=6.0Hz，2H)，1.63-1.73(m,1H)，1.42-1.52(m，4H)，0·93(t,J=6.0Ηζ，6Η)。步骤2在LDA的存在下由3-(2_乙基丁氧基)苯甲醛与乙腈的反应得到3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)-3_羟基丙腈·1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22(t,J=7.2Hz,1H)，6·92-6.96(m，2H)，6·81-6.83(m,1H)，5.89(brs,1H)，4·83(brs,1H)，3·82(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.73-2.90(m,2Η)，1.56-1.64(m,1Η)，1.31-1.44(m,4Η),0.87(t,J=7.6Ηζ,6Η)。步骤3用氢化铝锂还原3-(3_(2-乙基丁氧基)苯基)_3_羟基丙腈以得到无色油状的实施例45的化合物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.20(t,J=7.6Hz,1H)，6.88-6.92(m,2H),6.78(d,J=8.OHz,1Η),4.68(t,J=6.OHz,1Η),3.86(d,J=7.2Ηζ,2Η)，2.68-2.79(m,2Η)，1.78-1.90(m,2Η)，1.58-1.66(m,1Η)，1·43-1.52(m,4H)，0·93(t，J=7.2Hz，6H)。实施例462-(3_(异戊氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例7中描述的方法制备2-(3-(异戊氧基)苯氧基)乙胺。步骤1除了反应进行24小时以外，按照在实施例7中使用的方法进行酚24(lg，3.6mmol)与异戊醇的反应以得到黄色油状的醚2_(2_(3_(异戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。收率(0.50g,40%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·83-7.89(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7.12(t，J=8.1Hz，1H)，6.42—6.49(m，3H)，4.20(t，J=6Hz，2H)，4.12(t，J=6Hz，2H)，3.92(t,J=6.8Hz，2H)，1.77-1.85(m,1H)，1.64(q,J=6.8Hz，2H)，0.91-0.97(d,J=6.8Hz，6H)。步骤2除了反应在75°C进行6小时以外，按照在实施例7中使用的方法进行2-(2-(3-(异戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到黄色油状的实施例46的化合物。收率(0.150g,47%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14(t，J=8Hz，1H)，6.46-6.51(m，3H)，3.95(t，J=6.6Hz，2H)，3.87(t，J=5.8Hz，2H)，2.84(bs，2H)，1.70-1.82(m,1H)，1.56-1.61(q，J=6.8Hz，2H)，0.92(d,J=6.4Hz，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)160.4，160.3，130.3，107.1，107.0，101.5，70.6，66.2，41.4，37.9，25.0,22.9。MS224[M+l]+。实施例472-(3_苯乙氧基苯氧基)乙胺的制备按照实施例46中描述的方法制备2-(3-苯乙氧基苯氧基)乙胺。步骤1由酚24与苯乙醇的Mitsunobu反应得到黄色油状的2-(2-(3_苯乙氧基苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.50g，36%)。在进一步的步骤中直接使用该粗制产品。步骤2由2-(2-(3_苯乙氧基苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解得到黄色油状的实施例47的化合物。收率(0.17g，51%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.28-7.32(m,4H)，7.22-7.28(m,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H)，6.46-6.52(m,3Η)，4·16(t,J=6.8Hz，2H)，3.87(t，J=5.6Hz，2H)，3.01(t，J=6.8Hz，2H)，2.8(t，J=5.6Hz，2H)，2.0(bs，2H)。13CNMR(100MHz，DMS0_d6)159.9，159.6，138.4，129.9，128.9，128.3，126.2，106.8，106.7，101.2,69.9,68.1,40.8,34.9。MS:258[M+1]+。实施例483-氨基-l-(3_(双环[2.2.1]庚_2_基甲氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例4中描述的方法制备3-氨基-1-(3-(双环[2.2.1]庚_2_基甲氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1.按照实施例2中给出的方法在Mitsimobu条件下进行双环[2.2.1]庚-2-基甲醇与3-羟基苯甲醛(11)的缩合。用快速柱层析(5-30%梯度EtOAc/己烷)纯化产物以得到无色油状的3-(双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯甲醛。收率(0.88g,32%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.95(s,1H),7.38-7.50(m，3Η)，7·22-7.28(m，1Η)，4·01(m，1Η)，3.88-3.93(m,1H)，3.70-3.80(m,1H)，2.15-2.29(m,2H)，1.67-1.90(m,1H)，1.40-1.52(m,2H)，1.24-1.40(m，2H)，1.05-1.21(m，2H)，0.75(ddd，J=2.3,5.1,12.ΙΗζ,ΙΗ)。步骤2.按照实施例4中给出的方法向3_(双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯甲醛中加入乙腈以得到无色油状的3-(3-(双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(1.09g,定量)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19-7.24(m,1H)，6·90-6.97(m,2Η)，6.77-6.83(m，1Η)，5.88(d，J=4.5Hz，1Η)，4.80-4.85(m，1Η)，3.91(dd，J=7.0，9.8Hz,1H)，3.78-3.84(m,1H)，3.54-3.61(m,1H)，2.74-2.89(m,2H)，2.15-2.28(m,3H)，1.68-1.75(m,1H)，1.40-1.51(m,2H)，1.24-1.38(m,3H)，0.70-0.75(m,1H)。[1293]步骤3.向3-(3_(双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈(1.09g，4.02mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入硼烷-二甲硫醚(0.5mL,5.27mmol)并且反应混合物加热回流1小时，然后在室温下搅拌15小时。加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，然后加入MTBE并混合物搅拌1小时。分离层，有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物用快速柱层析(5%的CH2Cl2中7N的NH3/MeOH)纯化以得到无色油状的实施例53的化合物。收率(0.446g,43%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H)，6·80-6.87(m,2Η)，6·70-6.76(m，1Η)，4·59(t，J=6·5Hz，1Η)，3·86-3.93(m0.75Η)，3.76-3.83(m，0.75Η)，3.58-3.69(m,0.5Η)，2.53-2.66(m,2H)，2.15-2.29(m,2H)，1.53-1.88(m,4H)，1.40-1.50(m,2H)，1.00-1.40(m,8H)，0.72(m,1H)。实施例49(lR，2R)-2_(氨基甲基)-1-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁醇的制备按照在实施例72中使用的方法制备(1R，2R)_2_(氨基甲基)(3_(环己基甲氧基)苯基)丁-1-醇。步骤1按照实施例45中描述的方法进行(R)-4-苄基-3-丁酰基-2-噁唑烷酮与醛13的缩合反应以得到无色油状的(R)_4-苄基-3-((S)-2-((R)-(3-(环己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁酰基)-2-噁唑烷酮。收率(1.69g，定量)/HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22-7.34(m,6H)，6.90-6.943(m,2H)，6.82-6.85(m,1H)，4.85(d,J=9.4Hz,1Η)，4·73(tt,J=2.9Ηζ，8·0Ηζ，1Η)，4·29(t,J=8.2Hz，1Η)，4.21(dt，J=4.1Ηζ，9·2Hz,1Η)，4.11(dd,J=2.7Ηζ，8.8Hz,1Η)，3.72-3.79(m，2Η)，3.08(dd,J=2.9Ηζ,13.3Hz,1Η)，2.84(dd,J=8.2Ηζ,13.5Hz,1Η)，1.60-1.79(m，6H)，1.29-1.38(m,1Η)，1.07-1.25(m,4H)，0.96-1.06(m，2H)，0·65(t,J=7.4Hz，3H)，-0.12(s，9H)。步骤2按照实施例45中描述的方法由(R)~4~苄基_3_((S)_2_((R)_(3_(环己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁酰基)-2-噁唑烷酮的噁唑烷酮裂解以得到无色油状的(R)-2-((R)_(3-(环己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁-1-醇。收率(0.273g，21%).1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17(t，J=7.6Hz,1Η)，6·73-6.80(m,3Η)，4.64(d,J=6.5Hz,1Η),4.19(t,J=5·1Hz，1Η)，3·41-3.47(m，1Η)，3·32-3.37(m，1Η)，1.58-1.79(m，6H)，1.48(m,1Η)，0·99-1.26(m，7H)，0·76(t,J=7.6Ηζ，3Η)，-0·06(s，9H)。步骤3按照实施例45中描述的方法进行Mitsunobu反应以得到无色油状的2-((R)-2-((R)-(3-(环己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁基)异吲哚啉-1，3_二酮。收率(0.289g,80%).1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.74(m，4H)，7.09(t,J=8.OHz，1H)，6.78-6.82(m,2H)，6.56-6.60(m,1H)，4.76(d,J=4.3Hz,1H)，3.63-3.72(m,2H)，3.57(dd,J=13.7Hz,6.5Hz,1H),3.45(dd,J=13.9Hz，8.0Hz，1H)，2.13-2.21(m，1H)，1.57-1.80(m，6H)，0·96-1.30(m，7H)，0·85(t,J=7.6Hz，3H)，-0.03(s，9H)。步骤4按照实施例45中描述的方法进行醚的TMS脱保护反应以得到无色油状的2-((R)-2-((R)-(3-(环己基甲氧基)苯基)(羟基)甲基)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮。分离出产物并用于下一步骤中无需进一步纯化。步骤5按照实施例45中描述的方法进行所述酰亚胺化合物的邻苯二甲酰亚胺裂解以得到无色油状的实施例49的化合物。收率(0.112g，两步骤共66%).1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16(t,J=7.6Hz，1H)，6·78—6.82(m，2H)，6·70—6.74(m，1H)，4·48(d，J=6.5Hz,1Η),3.72(d,J=6.3Hz，2Η)，2.70(dd，J=4.3Hz，12.5Hz，1Η)，2.54(dd，J=5.9Hz,12.5Hz,1Η)，1.58-1.81(m,6Η)，1.33-1.41(m,1Η)，1.08-1.27(m,5H)，0.96-1.06(m,2H),0.77(t,J=7·4Ηζ，3Η)；13C匪R(400MHz，DMS0_d6)δ159.3，147.9，129.4，119.4，113.3，113.1,76.4,73.2,48.5,42.2,37.9,30.0,26.7,26.0,21.7，12.2；ESIMSm/z292.4[M+H]+；手性HPLC:6·98分钟，99.1%ee；RP-HPLC97.3%,tE=5.06分钟；手性HPLC99.6%(AUC),tE=7.0分钟。(方法1)。实施例50(R)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺的制备按照反应式20中表示的方法制备(R)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺。反应式20步骤1除了不进行二氧化硅过滤以外，按照实施例4中使用的方法和纯化方法进行苯甲酸苯酯与醇68的烷基化反应，以得到无色油状的苯甲酸酯(69)。收率(8.6g，41%).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.20(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.46-7.53(m，2H),7.30(t,J=8.0MHz，1H)，6.76-6.83(m，3H)，4.90-4.98(m，1H)，4.42-4.52(m，1H)，3.42-3.52(m,1H)，3.18-3.28(m,1H)，1.43(s，9H)，1.28(d,J=6.4MHz，3H)。步骤2:向苯甲酸酯69(3.9g，10.5mmol)的MeOH(IOOmL)溶液中加入甲醇钠(6.ImL30%的MeOH溶液)。反应搅拌过夜然后用水和二氯甲烷萃取。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物用快速柱层析(10-15%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的酚(70)。(收率(1.75g，64%NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.10(m,2H)，6.40-6.48(m,3H)，5.02-5.10(m,1H)，4.34-4.44(m,1H)，3.38-3.48(m，lH)，3.16-3.26(m，1H)，1.43(s，9H)，1.21(d，J=6.0MHz，3H)。[1311]步骤3按照实施例55中使用的方法和纯化方法进行酚70与2_乙基丁醇的烷基化反应以得到无色油状的苯基醚71。收率(0.2548,43%).^NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.17(m，1Η)，6·44-6.52(m，3H)，4.86-4.98(m，lH)，4.41-4.49(m，lH)，3.81(d，J=5.6MHz，2H)，3.42-3.51(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.59-1.69(m,1H)，1.36-1.54(m，4H)，1.43(s，9H)，1.26(d,J=6.0MHz，3H)，0·92(t,J=7.6MHz，6H)。步骤4按照在实施例5中使用的方法进行苯基醚71的脱保护反应以得到白色固体状的实施例50化合物的盐酸盐。收率(0.213g，定量).屮NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(brs，3Η)，7.12-7.18(m,1H)，6.52-6.56(m,3H)，4.58-4.66(m,1H)，3.80(d,J=6.0MHz,2H)，2.91-3.08(m,2H)，1.52-1.64(m,1H)，1.28-1.40(m,4H)，1.21(d,J=6MHz,3H)，0·85(t,J=7.2MHz，6H)。实施例51(R)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺的制备按照实施例50中描述的方法制备(R)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺。步骤1由酚70与2-丙基戊-1-醇的烷基化反应得到无色油状的(R)-叔丁基2-(3-(2_丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331，52%).屮NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H)，6·44-6.52(m，3H)，4·91(bs,1H)，4·41-4.49(m,1Η)，3·79(d,J=5.6ΜΗζ，2Η)，3·42-3.51(m,1Η)，3·16-3.26(m,1Η)，1.74-1.82(m,1Η)，1.43(s，9H)，1.28-1.42(m,8H)，1.26(d,J=6.0ΜΗζ，3Η)，0·88-0.93(m,6H)。步骤2由(R)-叔丁基2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脱保护反应得到白色固体状的实施例51化合物的盐酸盐。收率(0.198g,60%)·1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.ll(brs,3H),7.12-7.18(m，lH)，6.50-6.56(m，3H)，4.58-4.66(m，1H)，3.80(d，J=5.6MHz，2H)，2.91-3.08(m,2H)，1.66-1.76(m,1H)，1.24-1.40(m,8H)，1.22(d,J=6MHz,3H)，0·85(t,J=7.2MHz，6H)。实施例52(R)-2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制备按照实施例50中描述的方法制备(R)-2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)丙胺。步骤1由酚70与环戊基甲醇的烷基化反应得到无色油状的(R)-叔丁基2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率((XliegJO^)-1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H)，6·44-6.52(m，3H)，4·91(bs,1H)，4·41-4.49(m,1Η)，3·79(d,J=5.6ΜΗζ，2Η)，3·42-3.51(m,1Η)，3·16-3.26(m,1Η)，1.74-1.82(m,1Η)，1.43(s，9H)，1.28-1.42(m,8H)，1.26(d,J=6.0ΜΗζ，3Η)，0·88-0.93(m,6H)。步骤2:由(R)-叔丁基2-(3_(环戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脱保222护反应得到杂白色固体状的(R)-2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺盐酸盐，其进一步使用而无需纯化。步骤3:用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤(R)-2-(3_(环戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺盐酸盐的乙酸乙酯溶液。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。残余物用快速柱层析(5%(7NNH3WMeOH溶液)/EtOAc)纯化以得到无色油状的实施例52的化合物。收率(0.025g,30%由Boc保护)·1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.16(m,1H)，6·46-6.51(m，3H)，4·27-4.36(m,1H)，3·78(d,J=6.8ΜΗζ，2Η)，2·87(brs，2H)，2.26-2.40(m,1H)，1·76-1.88(m,2H)，1.50-1.70(m,4H)，1·28-1.40(m,4H)，1·25(d,J=6.4MHz，3H)。实施例53(R)-2-(3_(环己基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制备按照实施例52中描述的方法制备(R)-2-(3_(环己基甲氧基)苯氧基)丙胺。步骤1由酚70与环己基甲醇的烷基化反应得到无色油状的(R)-叔丁基2-(3-(环己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.15(m,1H),6.43-6.50(m，3H),4.95(bs，1H),4.38-4.48(m,1H)，3·70(d,J=6.4ΜΗζ，2Η)，3.38-3.48(m,1Η)，3.16-3.25(m,1Η)，1.80-1.90(m,2H)，1.60-1.80(m,4H)，1.42(s,9H)，1.10-1.34(m,6H)，0.96-1.1(m,2H)。步骤2:由((R)-叔丁基2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脱保护反应得到杂白色固体状的(R)-叔丁基2-(3-(环己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯盐酸盐，其进一步使用而无需纯化。步骤3:按照实施例52中使用的方法和纯化方法进行(R)-叔丁基2-(3-(环己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯盐酸盐的中和，以得到无色油状的实施例53的化合物。收率(0.043g，28%由Boc保护)·1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.16(m,1H)，6.45-6.51(m，3H)，4.27-4.36(m，1H)，3·71(d，J=6.4ΜΗζ，2Η)，2·87(d,J=5.6MHz，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.64-1.80(m，4H)，1.34(s，2H)，1.12-1.32(m,4H)，1.25(d,J=6.4MHz,2H)，0·96-1.08(m，2H)。实施例543-氨基-1-(3-苯乙氧基苯基)丙-1-醇的制备按照实施例34和48中描述的方法制备3_氨基(3_苯乙氧基苯基)丙醇。步骤1除了使用DMF作为反应溶剂以外，按照在实施例34中使用的方法进行3-羟基苯甲醛与苯乙基溴的烷基化反应，以得到透明油状的3-苯乙氧基苯甲醛。收率(0.98g,54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9·96(s，1H)，7·21-7.48(m，8H)，7·18-7.20(m，1Η)，4.24(t,J=7.0Ηζ，2Η)，3·13(t，J=7.0Ηζ，2Η)。步骤2向3-苯乙氧基苯甲醛中加入乙腈以得到黄色油状的3-羟基-3-(3_苯乙氧基苯基)丙腈。收率(0.80g，80%)屮NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.38(m，6H)，6.93-6.97(m，2H)，6.88(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，5.00(t，J=6.0Hz,1H),4.18(t,J=7.2Hz,2H)，3.12(t,J=7.2Hz,2H)，2.75(d,J=6.4Hz,2H)。步骤3按照在实施例48中使用的方法进行3-羟基-3_(3-苯乙氧基苯基)丙腈的还原以得到无色油状的实施例54的化合物。收率(0.37g，46%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.10-7.28(m，6H)，6.85(d,J=8.OHz,1Η)，6.82(s,1Η)，6.76(dd,J=8.0,2.OHz,1Η)，4.57-4.62(m,1Η),4.04(t,J=6.2Ηζ,2Η),2.97(t,J=6.2Hz，2Η)，2.74-2.86(m，2Η)，1·78-1.84(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ158.4,147.0,138.4,129.3,129.0,128.4,126.3，117.8，112.8，111.7,69.7,68.1,36.6,35.0,21.1。MS:272[M+1]+。实施例55(lR，2R)-3_氨基-2-甲基-l-(3_(2-丙基戊氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例72中描述的方法制备(1R，2R)_3_氨基_2_甲基(3_(2_丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇。步骤1.按照在实施例72中描述的方法进行2-((2札31)-3-羟基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(82)与2-丙基戊基甲烷磺酸酯的反应以得到无色油状的2-((2R，3R)-3-羟基-2-甲基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮。收率(0.414g，79%)。1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.75-7.80(m，4H)，7.13(t，J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.67-6.70(m,1H)，5.30(d,J=4.3Hz,1H)，4.38-4.41(m,1H)，3.78(d,J=5.7Hz,2H)，3.70(dd,J=5.3，13.5Hz,1H)，3.41(dd,J=9.4，13.7Hz,1H)，2.21-2.28(m，1H)，1.67-1.75(m，1H)，1.23-1.42(m，8H)，0.85(t，J=6.7Hz，6H)，0.65(d,J=6.8Hz，3H)。步骤2.按照在实施例72中使用的方法进行2-((2R，3R)_3_羟基_2_甲基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到粗制胺，其用层析法采用20%7NNH3/MeOH在EtOAc/己烷中的梯度(50-100%)纯化以得到无色油状的实施例55的化合物。收率(0.085g,31%)。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6·85-6.91(m，2H)，6·79(ddd,J=1.0,2.5，and8.2Hz,1Η)，4·37(d,J=7.8Ηζ,1Η)，3.85(d,J=5.7Ηζ,2Η)，2.83(dd,J=5.9，12.7Hz,1Η)，2.67(dd,J=5.9，12.7Ηζ,1Η)，1.75-1.87(m，2H)，1.31-1.48(m，8H)，0·92(t,J=6.8Hz，6H)，0·73(d,J=7.0Hz，3H)；13CNMR(1OOMHz,MeOH_d4)δ159.6，145.7，128.9,119.0,113.2,112.8,78.6,70.6,45.2，42.0,37.7,33.8，19.9，14.0，13.6；LC-MS(ESI+)294.4[M+H]+；RP-HPLC94.9%,tE=5.43分钟；手性HPLC96.6%(AUC),tE=6.53分钟。实施例56[1347](1R，2R)_3_氨基(3_(环戊基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制备按照实施例72中描述的方法制备(1R，2R)_3-氨基-1-(3-(环戊基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步骤1.按照实施例72中描述的方法进行2-((2R，3R)_3-羟基-3-(3_羟基苯基)-2_甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(82)与环戊基甲基甲烷磺酸酯的反应以得到无色油状的2-((2R，3R)-3-(3-(环戊基甲氧基)苯基)-3_羟基-2-甲基丙基)异吲哚啉_1，3_二酮。收率(0.295g，61%)。1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.75-7.80(m，4H)，7.13(t，J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.66-6.69(m,1H)，5.30(d,J=4.5Hz,1H)，4.38-4.41(m,1H)，3.77(d,J=7.0Hz,2H)，3.70(dd,J=5.5，13.7Hz,1H)，3.40(dd,J=9.4，13.7Hz,1H)，2.20-2.30(m,2H)，1.70-1.78(m,2H)，1.46-1.62(m,4H)，1.26-1.34(m,2H)，0.65(d,J=6.85Hz，3H)。步骤2.按照在实施例72中使用的方法进行2-((2R，3R)-3-(3_(环戊基甲氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的脱保护反应以得到粗制胺，其用层析法采用20%7NNH3/MeOH在EtOAc/己烷中的梯度(50-100%)纯化以得到无色油状的实施例56的化合物。收率(0.102g,53%)。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6·85-6.91(m，2H)，6·79(ddd,J=0.8,2.5，and8.OHz,1Η)，4·37(d,J=7.8Ηζ,1Η)，3·83(d,J=6.8Ηζ，2Η)，2·82(dd,J=5.9，12.7Hz,1Η)，2.66(dd,J=6.1，12.7Ηζ,1Η)，2.28-2.39(m,1Η)，1.77-1.88(m,3Η)，1.54-1.71(m,4Η)，1·33-1.42(m,2H)，0.73(d,J=6·9Ηζ，3Η)；13CWR(1OOMHz，MeOH-d4)δ159.6,145.7,128.9,119.0,113.2,112.8,78.6,72.0,45.2,42.1,39.3,29.3,25.25，13.9；LC-MS(ESI+)264.5[Μ+Η]+；RP-HPLC:97·7%,tE=4.22分钟；手性HPLC98.7%(AUC),tE=8.77分钟。实施例572-(3_(环丙基甲氧基)苯氧基)乙胺的制备[1354]按照在实施例46中使用的方法制备2-(3_(环丙基甲氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24(1.0g，3.5mmol)、(溴甲基)环丙烷(0.52mL，5.3mmol)和碳酸铯(1.72g，5.3mmol)分散于NMP(20mL)中，并将混合物在75°C加热过夜。混合物冷却至室温并在DCM和水之间分配。有机层用水和然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-30%梯度EtOAc-己烷)纯化以得到黄色油状的2-(2-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.710g，59%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.89(m,2H)，7.67-7.75(m,2H),7.12(t,J=8Hz,1H)，6.42-6.49(m,3H)，4.2(t,J=5.6Hz，2H)，4.09(t,J=5.6Hz，2H)，3.74(d,J=6.8Hz，2H)，l.18-1.12(m,1H),0.58-0.64(m,2H)，0.30-0.33(m,2H)。[1357]步骤2由2-(2-(3_(环丙基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮的脱保护反应得到黄色油状的实施例57的化合物。收率(0.254g,59%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.18(t,J=8Hz,1H)，6·45-6.5(m，3H)，3.88(t,J=5.6Hz，2H)，3·77(d,J=7.2Hz，2H)，2.84(t,J=5.6Hz,2H)，1.71(bs，2H)，1.15-1.24(m,1H)，0.53-0.57(m,2H)，0.29-0.31(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1,71.9,70.1,40.9，10.2,3.1。MS:208[M+1]+。实施例582-(3_(环丁基甲氧基)苯氧基)乙胺的制备按照在实施例57中使用的方法制备2-(3_(环丁基甲氧基)苯氧基)乙胺。步骤1由酚24与(溴甲基)环丁烷的烷基化反应得到半固体状的2-(2-(3_(环丁基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.720g,58%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.87(m，2H)，7·71-7.74(m，2H)，7·11(t,J=8Hz,1H)，6·42-6.48(m,3Η)，4.20(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4.12-4.08(m，2H)，3.87(d，J=6.4Hz，2Η)，2.71—2.74(m，1Η)，2.07-2.04(m,2H)，1.84-1.93(m,4H)。步骤2:由2-(2-(3-(环丁基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮的脱保护反应得到浅黄色油状的实施例58的化合物。收率(0.316g，72%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14(t,J=8Hz,1H)，6.5(d，J=2.4Hz,1H)，6.46-6.48(m，2H)，3.86-3.92(m,4H),2.84(t,J=6Hz，2H)，2.64-2.75(m，1H)，2.02-2.09(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，1.77-1.84(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)160.0，159.9，129.9，106.7，106.6，101.1，71.4,70.0,40.9,34.0,24.4，18.1,25.5。MS:222[M+1]+。实施例593-(3_(苄氧基)苯基)丙-I-胺的制备按照在实施例33中使用的方法制备3-(3-(苄氧基)苯基)丙胺。步骤1作为Mitsimobu反应的替代，通过所述烷基化反应形成醚。将酚58(lg，3.5mmol)、苄基溴(0.3mL，3.5mmol)、碳酸铯(1.158g，3.5mmol)悬浮于NMP(3.5mL)中，并将悬浮液在70°C加热24小时。反应混合物加水淬灭，DCM萃取，水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗制产品，其用快速柱层析(己烷-乙酸乙酯(0-30%)梯度)纯化以得到白色固体状的2-(3-(3-(苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.708g,55%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·30-7.44(m，5H)，7.13-7.18(m,1H)，6·83-6.85(m,1H)，6·80(d,J=7.6Hz,1Η)，6·74(dd,J=7.8,2.0，1Η)，5.03(s，2H)，3·74(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·67(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·0-2.08(m,2Η)。[1369]步骤2:由2-(3-(3_(苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解得到米色半固体状的实施例59的化合物。收率((XSlgJS1^)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.40-7.45(m,2H)，7.34-7.39(m,2H)，7.30-7.32(m,1H)，7.15-7.19(m,1H)，6.84(s，1H),6.67-6.82(m,2H),5.06(s，2H),2.51-2.58(m，4H)，1.58-1.64(m，2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.8，144.4，137.7，129.7，128.9，128.2，128.1，121.3，115.3，112.3,69.5,41.4,35.1,33.0。MS:242[M+1]+。实施例603-(3_(环丙基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照在实施例59中使用的方法制备3-(3_(环丙基甲氧基)苯基)丙胺。步骤1由酚58与环丙基甲基溴化物的烷基化反应得到黄色油状的2-(3-(3_(环丙基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.410g，36%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m,2H),7.11-7.16(m,1H)，6·73-6.78(m,2Η)，6.67(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η),6.73(s,1Η),6.65(dd,J=7.6，2.4Hz，1Η)，4.52(s，2Η)，3.94(t,J=6·0Ηζ，2Η)，3·72-3.78(m，4H)，2·65(t，J=7.6Hz，2Η)，1.98-2.07(m，2Η)，1.24-1.28(m,1Η)，0.62-0.66(m,2Η)，0.32-0.36(m,2Η)。步骤2由2-(3-(3_(环丙基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例60的化合物。收率(0.34g,50%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12-7.17(m,1H)，6.69-6.74(m,3H)，3.77(d,J=6.8Hz,2H)，2.49-2.58(m,4H)，1.58-1.73(m,2H)，1.15-1.22(m,1H)，0.52-0.58(m,2H)，0.26-0.30(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.7，143.8，129.2，120.4,114.5，111.6,71.8,41.0,34.7,32.6，10.2,3.4。MS:206[M+1]+。实施例613-(3_(环丁基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照在实施例59中使用的方法制备3-(3_(环丁基甲氧基)苯基)丙胺。步骤1由酚58与环丁基甲基溴化物的烷基化反应得到黄色油状的2-(3-(3_(环丁基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.430g，34%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.84(m,2H)，7·69-7.71(m,2Η),7.11-7.16(m,1H)，6·73-6.78(m,2Η)，6.66(dd,J=7.6,2.4Hz,1Η)，3.88(d,J=6.4Ηζ,2Η)，3.75(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.70-2.79(m,1Η),2.66(t,J=8.OHz,2H)，2.10-2.17(m,2H)，2.00-2.07(m,2H)，1.82-1.98(m,4H)。步骤2由2-(3-(3-(环丁基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮的邻苯二甲酰亚胺裂解得到黄色油状的实施例61的化合物。收率(0.119g,48%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.17(m,1H)，6.70-6.75(m,3H)，3.90(d,J=6.8Hz,2H)，2.62-2.71(m,1H)，2.49-2.56(m,4H)，2.02-2.09(m,2H)，1.78-1.92(m,4H)，1.59-1.66(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.3，144.3，129.6，120.9,114.9，112.0,71.7,41.4,35.1,34.5，33.0,24.9,18.60MS:220[M+l]+。实施例62(S)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺的制备按照反应式21中表示的方法制备(S)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺。反应式21步骤1按照实施例50中使用的方法和纯化方法进行酚67与醇73的烷基化反应以得到无色油状的苯甲酸酯74。收率(12.7g，60%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.21(m,2H)，7.60-7.66(m,1H)，7.46-7.53(m,2H)，7.30(t,J=8.OHz,1H)，6.76-6.83(m,3H)，4.86-4.98(m,1H)，4.44-4.52(m,1H)，3.42-3.52(m,1H)，3.18-3.28(m,1H)，1.43(s，9H)，1.28(d,J=6.4Hz，3H)。步骤2按照实施例50中使用的方法和纯化方法进行苯甲酸酯74的脱酰基反应以得到透明无色油状的酚75。收率(4.7g,66%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.10(m,1H)，6.93(brs,1H)，6.40-6.48(m,3H)，4.88-5.07(m,1H)，4.34-4.44(m,1H)，3.38-3.48(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.43(s,9H)，1.21(d，J=6·OHz,3H)。步骤3在DMF(5mL)中混合酚75(0.605g，2.27mmol)、2_乙基丁基甲烷磺酸酯(0.504g,2.8mmol)和碳酸铯(1.lg，3.4mmol)并在室温搅拌过夜。反应用乙酸乙酯从饱和氯化铵水溶液中萃取，有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用快速柱层析(0-10%梯度EtOAc/己烷)纯化以得到无色油状的苯基醚76。收率(0.527g，66%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H),6.44-6.52(m,3H),4.92(brs,1H)，4.41-4.49(m,1H)，3.81(d，J=5.6Hz,2H)，3.42-3.51(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.36-1.54(m，4H)，1.43(s，9H)，1.26(d，J=6.OHz,3H),0.92(t,J=6.4Hz，6H)。步骤4按照在实施例5中使用的方法进行苯基醚76的脱保护反应以得到棕黄色固体状的实施例62化合物的盐酸盐。收率(0.213g，定量.)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(brs，3Η)，7.06-7.12(m,1H)，6.46-6.58(m,3H)，4.64-4.74(m,1H)，3.78(d,J=5.6Hz，2H)，2.84-3.06(m,2H)，1.56-1.67(m,1H)，1.34-1.52(m,4H)，1.22(d,J=6Hz，3H)，0.90(t,J=7.2Hz，6H)。实施例63(S)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺的制备按照实施例62中描述的方法制备(S)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺。步骤1由酚75与2-丙基戊基甲烷磺酸酯的烷基化反应得到无色油状的(S)-叔丁基2-(3-(2_丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331g，52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H),6.44-6.52(m，3H)，4·91(bs，1H)，4·41—4.49(m,1H)，3.79(d,J=5.6Hz,2H)，3.42-3.51(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.74-1.82(m,1H)，1.43(s，9H)，1.28-1.42(m,8H)，1.26(d,J=6.OHz,3H),0.88-0.93(m,6H)。步骤2由(S)-叔丁基2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脱保护反应得到白色固体状的实施例63化合物的盐酸盐。收率(0.198g,60%)o1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(brs,3Η),7.09(t,J=8.0Hz，1H)，6.44-6.58(m，3H)，4.63-4.74(m，1H)，3.76(d,J=5.6Hz,2H)，2.82-3.06(m,2H)，1.70-1.80(m,1H)，1.24-1.45(m,8H)，1.22(d,J=6Ηζ，3Η)，0·89(t,J=7.2Hz，6H)。实施例64(S)-2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制备按照实施例62中描述的方法制备(S)-2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)丙胺。步骤1由酚75与环戊基甲基甲烷磺酸酯的烷基化反应得到无色油状的(S)-叔丁基2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331g，52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.16(m,1H)，6·44-6.52(m，3H)，4·92(bs，1Η)，4·41-4.49(m,1Η)，3.79(d,J=6.8Ηζ,2Η)，3.40-3.51(m,1Η)，3.16-3.26(m,1H)，2.26-2.38(m,1H)，1.76-1.86(m，2H)，1.52-1.68(m，4H)，1.43(s，9H)，1.28-1.38(m,2H)，1.25(d,J=6.OHz,3H)。步骤2:由(S)-叔丁基2-(3_(环戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脱保护反应得到白色固体状的实施例64盐酸酯。收率(0.198g，60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(brs,3H)，7.05-7.13(m,1H)，6.42-6.58(m,3H)，4.62-4.73(m,1H)，3.76(d,J=6.8Hz,2H)，2.80-3.04(m,2H)，2.22-2.36(m,1H)，1.74-1.86(m,2H)，1.50-1.66(m,4H)，1.22-1.38(m,2H)，1.20(d,J=6.OHz,3H)。实施例65(S)-2-(3_(环己基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制备按照实施例62中描述的方法制备(S)-2-(3_(环己基甲氧基)苯氧基)丙胺。步骤1由酚75与环己基甲基甲烷磺酸酯的烷基化反应得到无色油状的(S)-叔丁基2-(3-(环己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331g，52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(t,J=8.4Hz,1H),6.43-6.50(m,3H),4.92(bs,1H)，4.38-4.48(m,1H)，3.70(d,J=6.4Hz,2H)，3.40-3.50(m,1H)，3.16-3.25(m,1H)，1.80-1.90(m,2H)，1.64-1.80(m,4H)，1.42(s,9H)，1.12-1.34(m,6H)，0.96-1.08(m,2H)。步骤3由(S)-叔丁基2-(3_(环己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脱保护反应得到白色固体状的实施例64化合物的盐酸盐。收率(0.198g,60%)o1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(brs,3H)，7.06-7.12(m,1H)，6.44-6.58(m,3H)，4.62-4.72(m,1H)，3.68(d,J=6.4Hz，2H)，2.82-3.02(m,2H)，1.78-1.86(m,2H)，1.64-1.78(m,4H)，1.10-1.34(m，4H)，1.21(d,J=6.0Hz，2H)，0.94-1.07(m，2H)。实施例66(S)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇的制备按照实施例6所述的方法制备(S)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇。步骤1按照实施例6所述的方法进行3-溴苯酚(17)(5.Og,28.9mmol)与2_乙基丁-1-醇(3.25g，31.79mm0l)的偶联反应。将反应混合物减压浓缩并与乙醚研磨。将悬浊液过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速层析(100%己烷)纯化得到透明液体状的1-溴-3-(2-乙基丁氧基)苯。收率(5.04g，62%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.20(t,J=8.0Ηζ，1Η)，7·11(t，J=2.2Ηζ，1Η)，7·07(dd,J=8.0，2.0Ηζ，1Η)，6·92(dd,J=8.4，2.6Hz,1Η),3.84(d,J=5.6Hz，2Η)，1.61-1.53(m，1Η)，1.46-1.30(m，4Η)，0.86(t，J=7.4Ηζ，6Η)。步骤2将1-溴-3-(2-乙基丁氧基)苯进行金属取代，随后加合至(R)-(“)-环氧氯丙烷以得到(S)-I-氯-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.57g，60%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t，J=7.8Hz,1H)，6.78-6.73(m，3H)，5.13(d,J=5.2Hz,1H)，3.88-3.83(m,1H)，3.80(d,J=6.0Hz，2H)，3.52(dd,J=10.8,4.6Hz,1H)，3.43(dd,J=11.0,5.8Hz,1H),2.74(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),2.62(dd,J=13.6，7.6Hz，1H)，1.61-1.55(m,1H)，1.47-1.31(m,4H)，0.86(t，J=7.2Hz,6H)。[1416]步骤3:按照实施例6所述的方法将(S)-I-氯-3-(3-(2_乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇用叠氮化钠处理，以得到(S)-I-叠氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇，其不经过进一步纯化而使用。步骤4:按照实施例6所述的方法还原(S)-I-叠氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇以得到实施例66的化合物。收率(0.95g,64%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11(t，J=7.6Ηζ，1Η)，6·75-6.69(m，3Η)，3·79(d,J=5.6Ηζ，2Η)，3·53-3.47(m，1Η)，2.62(dd,J=13.4，5.8Hz,1H)，2.40(dd,obs.，1H)，2.47(dd,obs.，1H)，2.36(dd,J=12.8，6.8Hz,1H)，1.62-1.53(m,1H)，1.47-1.31(m，4H)，0·86(t,J=7.4Hz，6H)。实施例67(S)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇的制备(S)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇按照实施例66所述的方法制备。步骤1由3-溴苯酚(17)(5.Og,28.9mmol)与2_丙基戊醇(4.14g，31.79mmol)的偶联反应得到透明液体状的1_溴_3_(2-丙基戊氧基)苯。收率(5.42g，60%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19(t,J=8·0Hz，1Η)，7·10(t，J=2·2Ηζ，1Η)，7.07(dd,J=8.02.0Ηζ，1Η)，6.91(dd，J=8.4，2.4Hz，1Η)，3.83(d，J=5·6Ηζ，2Η)，1.74-1.70(m,1Η)，1.38-1.24(m，8H)，0·84(t,J=7.0Ηζ，6Η)。步骤2将1-溴-3-(2-丙基戊氧基)苯进行金属取代，随后加合至(R)-(_)_环氧氯丙烷以得到(S)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.52g，58%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t,J=7.8Hz,1H)，6·77-6.72(m，3H)，5·14(d,J=5.6Hz,1Η)，3.88-3.81(m，lH)，3.78(d,J=5.6Hz，2Η)，3.52(dd，J=10.8，4.4Hz，1Η)，3.43(dd，J=11.2,5.6Hz,1Η),2.74(dd,J=13.6，5.2Hz，1Η)，2.60，(dd,J=13.6，7.6Hz，1Η)，1.75-1.69(m,1Η)，1.39-1.25(m，8H)，0.85(t,J=7.0Ηζ，6Η)。步骤3:按照实施例66所述的方法将(S)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇用叠氮化钠处理，以得到(S)-I-叠氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇，其不经过进一步纯化而使用。步骤4按照实施例66所述的方法还原(S)-I-叠氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇以得到实施例67的化合物。收率(1.02g,70%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11(t，J=7.8Ηζ，1Η)，6·74-6.68(m，3Η)，3·78(d,J=6.0Ηζ，2Η)，3·53-3.47(m，1Η)，2.62(dd,J=13.6,5.8Hz,1H)，2.51(dd,obs.，1H)，2.47(dd,obs.，1H)，2.37(dd,J=13.6，6.8Hz,1H)，1.74-1.69(m,1H)，1.40-1.25(m,8H),0.85(t,J=7.OHz,6H)。实施例68(R)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇的制备(R)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇按照实施例66所述的方法制备。步骤1将1-溴-3-(2-丙基戊氧基)苯进行金属取代，随后加合至(S)_(+)_环氧氯丙烷以得到(R)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.55g，59%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t，J=7.8Hz,1H)，6.77-6.72(m，3H)，5.13(d,J=4.8Hz,1H)，3.88-3.82(m,1H)，3.78(d,J=5.6Hz,2H)，3.52(dd,J=10.8,4.4Hz,1H)，3.43(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),2.74(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.61(dd,J=13.2，7.4Hz，1H)，1.74-1.69(m,1H)，1.39-1.25(m，8H)，0.85(t,J=7.0Hz，6H)。步骤2:按照实施例66所述的方法将(R)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇用叠氮化钠处理，以得到(R)-I-叠氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇，其不经过进一步纯化而使用。步骤3按照实施例66所述的方法还原(R)-I-叠氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇以得到实施例68。收率(1.05g,71%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.ll(t，J=7.8Hz,1Η)，6.75-6.68(m,3Η)，3.78(d,J=5.6Hz,2H)，3.55-3.49(m,1H)，2.64(dd,J=13.2，5.6Hz,1H)，2.52(dd,obs.，1H)，2.48(dd,obs.，1H)，2.37(dd,J=12.8，7.OHz,1H)，1.75-1.69(m,1H)，1.40-1.25(m,8H),0.86(t,J=7.OHz,6H)。实施例69(R)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_醇的制备(R)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_醇按照实施例6所述的方法制备。步骤1将1-溴-3-(2-乙基丁氧基)苯进行金属取代，随后加合至(S)_(+)_环氧氯丙烷以得到(R)-I-氯-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.55g，59%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t，J=7.8Hz,1H)，6.77-6.72(m，3H)，5.13(d,J=4.8Hz,1H)，3.88-3.82(m,1H)，3.78(d,J=5.6Hz,2H)，3.52(dd,J=10.8,4.4Hz,1H)，3.43(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),2.74(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.61(dd,J=13.2，7.4Hz，1H)，1.74-1.69(m,1H)，1.39-1.25(m，8H)，0.85(t,J=7.0Hz，6H)。步骤2:按照实施例66所述的方法将(R)-I-氯-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇用叠氮化钠处理，以得到(R)-I-叠氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇，其不经过进一步纯化而使用。步骤3按照实施例66所述的方法还原(R)-I-叠氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇以得到实施例69的化合物。收率(1.05g,71%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11(t，J=7.8Ηζ，1Η)，6·75-6.68(m，3Η)，3·78(d,J=5.6Ηζ，2Η)，3·55-3.49(m，1Η)，2.64(dd,J=13.2,5.6Hz,1H)，2.52(dd,obs.，1H)，2.48(dd,obs.，1H)，2.37(dd,J=12.8，7.0Hz,1H)，1.75-1.69(m,1H)，1.40-1.25(m,8H),0.86(t,J=7.OHz,6H)。实施例703-(3_苯乙氧基苯基)丙-I-胺的制备[1442]按照实施例33所述的方法制备3-(3_苯乙氧基苯基)丙胺。步骤1将酚58与苯乙醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(3_(3_苯乙氧基苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.360g,30%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.81(m,2H)，7.66-7.71(m,2H)，7.22-7.34(m,6H)，6.71-6.78(m,2H)，6.65(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),3.87(t,J=6.8，2Η)，3·74(t,J=7.2Hz，2H)，2.88(t,J=6.4Hz，2H)，2.65(t,J=7.2Hz,2H)，1.98-2.06(m,2H)。步骤2将2-(3-(3_苯乙氧基苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的3-(3_苯乙氧基苯基)丙-1-胺。收率(0.220g，59%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.30-7.34(m,4H),7.20-7.24(m,1H),7.12-7.18(m,1H)，6.71-6.77(m，3H)，4.15(t，J=6.8Hz，2H)，3.01(t，J=6.8Hz，2H)，2.48—2.58(m，4H)，1.60-1.68(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ143.7，138.4，129.2，128.9，128.3，126.2，120.6，114.5，111.6,67.9,40.6,35.6,33.8,32.4。MS:256[M+1]+。实施例713-氨基-l-(3_(环丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照反应式22所述的方法制备3-氨基-1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙醇。反应式22步骤1按照实施例4所述的方法将3-羟基苯甲醛(11)(8.46g，69.3mmol)与环丙基甲醇(5.0g，69.3mmol)进行偶联反应。将反应混合物减压浓缩并将残留物与乙醚研磨。得到的白色沉淀通过过滤去除。重复研磨和过滤。用快速层析(010%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化两次得到无色油状的苯基醚77。收率(0.87g，7%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s，1Η)，7.08-7.10(m,2H)，7.01-7.04(m,1H)，6.81-6.87(m,1H)，3.52(d,J=7.2Hz,2H)，0.89-0.99(m,1H)，0.29-0.34(m,2H)，0.0-0.04(m,2H)。步骤2在氩气气氛下向_50°C的叔丁醇钾溶液(5.9mL的IMTHF溶液，5.9mmol)中滴加加入无水乙腈(0.22g，5.4mmol)，并将反应在-50°C下搅拌15分钟。在_50°C，连续搅拌下向其中滴加加入苯基醚77(0.865g，4.9mmol)的无水THF(3mL)溶液，持续30分钟。将反应混合物加热到室温，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。用快速层析(030%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的羟基腈78。收率(0.4g，38%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-6.98(m,1H)，6.58-6.64(m,2H)，6.52-6.56(m,1H)，4.64(t，J=7.2Hz,1H),3.47(d,J=7.2Hz,2H),2.48(brs,1Η),2.40(d,J=7·2Hz，2Η)，0·86-0.98(m，1Η)，0.26-0.38(m,2Η)，-0.06-0.04(m,2Η)。步骤3在氩气气氛下向羟基腈78(0.36g，1.56mm0l)的无水THF(3mL)溶液中缓慢加入硼烷-四氢呋喃混合物(2mL，2.0mmol)。将反应回流搅拌2小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速柱层析(5%(7MNH3/Me0H)/二氯甲烷)纯化得到无色油状的实施例71的化合物。收率(0.086g,21%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.88-6.97(m,1H)，6·57-6.66(m，2H)，6·44-6.56(m，1H)，4·59(d，J=8·0，1Η)，3·48(d，J=7·2，2Η)，2.70-2.80(m,1Η)，2.56-2.66(m,1Η)，2.50(brs，2H)，1.48-1.58(m,1H)，1.34-1.46(m,1H)，0.86-0.98(m,1H)，0.26-0.34(m,2H)，-0.04-0.04(m,2H)。实施例72(1R，2R)_3_氨基(3_(2-乙基丁氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制备按照反应式23所述的方法制备(1R，2R)_3-氨基-l-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。反应式23步骤1按照实施例45所述的方法将(R)-4-苄基-3-丙酰噁唑烷-2-酮与3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲醛(49)缩合以得到无色油状的噁唑烷酮79。收率(19.Ilg,定量)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.34-7.45(m,6H)，7.03-7.145(m,3H)，5.54(dt,J=3.2,6.9Hz,1H),4.98(dd,J=1.2，9.6Hz，1H)，4.79-4.84(m，1H)，4.40(t，J=8.6Hz，1H),4.23(dd,J=2.9，8.8Hz，1H)，4.09-4.20(m，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.59-3.65(m，1H),3.13(dd,J=3.2，13.5Hz，1H)，3.02(dd，J=7.4，13.5Hz，1H)，1.80-2.00(m，3H)，1.60-1.74(m，3H)，0.86(d,J=7.0Hz，3H)，0.00(d,J=L2Hz，9H)。步骤2向LiBH4(6.57g，301.7mmol)的无水THF(75mL)冷悬浊液(0°C)中加入MeOH(6.2mL)，并将混合物在0°C搅拌20分钟。然后，加入噁唑烷酮79(19.Ig,37.3mmol)的无水THF(170mL)溶液，并将反应混合物在0°C下搅拌4小时。将NH4Cl(25%，IOOmL)溶液缓慢加入到反应混合物中，加入时间为1小时，然后在室温下搅拌15小时。分层，用MTBE萃取水层，有机层合并，用饱和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的醇80。收率(8.57g，68%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(dt，J=2·9，7.8Hz，1H)，6·98-7.02(m，1H)，6·87-7.02(m，2Η)，5·41(dt，J=3.3,8.4Hz,1Η),4.49(dd,J=5.7，6.8Hz，1Η)，3.87-3.94(m，1Η)，2353.56-3.67(m,3H)，1.90-2.06(m,2H)，1.85-1.89(m,2H)，1.58-1.73(m,3H)，0.81(dd,J=5.1,7.0Hz,3H),0.00(s，9H)。步骤3按照实施例45所用的方法将醇80与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsimobu反应，得到无色油状的邻苯二甲酰亚胺81。收率(10.39g，91%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.76-7.92(m,4H)，7.13-7.19(m,1H)，6.93-6.98(m,1H)，6.86-6.91(m,1H)，6.76-6.83(m,1H)，5.37(dt,J=3.3，15.5Hz,1H),4.57(t,J=5.5Hz,1H)，3.62-3.77(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.40(ddd,J=L4,9.2，13.7Hz,1H),2.24-2.31(m,1H)，1.65-1.89(m,3H)，1.44-1.64(m，3H)，0·64(dd,J=3.5,6.9Hz，3H)，-0.06(s，9H)。步骤4:将1~昍保护的酚81(4.1(^，8.51_01)和一水合对甲苯磺酸(0.36g，1.9mmol)分散于THF(40mL)和水(IOmL)中，并将混合物在室温下搅拌15小时。真空去除溶剂，将残留物用20%己烷/乙酸乙酯处理。将沉淀物过滤，用己烷、然后20%乙酸乙酯/己烷洗涤。用快速层析(40100%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化沉淀物得到白色固体状的酚82。收率(1.74g，83%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.21(s，1H)，7.76-7.83(m，4H)，7.05(t,J=7.8Hz,1H)，6.68-6.74(m，2H)，6.55(ddd,J=L0,2.4,8.OHz,1H)，5.26(d,J=4.IHz,1H)，4.32(dd,J=4.1,6.3Hz,1H)，3.69(dd,J=5.1，13.7Hz,1H)，3.42(dd,J=9.8，13.5Hz，lH)，2.15-2.22(m，1H)，0.61(d，J=6.8Hz，3H)。步骤5将甲磺酸酯83(0.230g,1.28mmol)、酚82(0.348g,1.12mmol)和Cs2CO3(0.502g,1.54mmol)分散在在无水DMF(7mL)中，并将混合物在60°C氩气下搅拌24小时。将NH4Cl水溶液(25%，IOOmL)和产物用乙酸乙酯萃取两次。有机层合并，用饱和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的醚83。收率(0.216g，49%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.75-7.80(m,4H),7.14(t,J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.67-6.70(m,1H),5.30(d,J=4.3Hz,1H),4.38-4.41(m,1Η),3.79(d,J=5.9Ηζ,2Η),3.70(dd,J=5.5，13.7Hz,1Η)，3.41(dd,J=9·4，13.7Hz,1Η)，2.20-2.30(m,1Η)，1.54-1.62(m,1Η)，1.31-1.47(m，4H)，0·87(t,J=7.4Hz，6H)，0·65(d,J=6.8Hz，3H)。步骤6按照实施例45所述的方法将邻苯二甲酰亚胺83脱保护以得到粗制胺，其通过使用20%7NNH3/MeOH在乙酸乙酯/己烷中的梯度(50100%)层析纯化以得到无色油状的实施例72。收率(0.051g,23%)。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6·85-6.91(m，2H)，6·79(ddd,J=0.8,2.5,8.2Hz,1Η)，4·37(d,J=7.8Hz,1Η)，3.87(d,J=5.5Ηζ,2Η)，2.83(dd,J=5.7，12.7Hz,1Η)，2.66(dd,J=5.9，12.7Hz,1Η)，1.78-1.88(m,1Η)，1.58-1.67(m,1Η)，1.39-1.56(m，4H)，0·93(t,J=7.4Hz，6H)，0·73(d,J=6.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz,MeOH-d4)δ159.6，145.7，128.9，119.0，113.2，112.8,78.6，69.8,45.2,42.1,41.3,23.3，14.0，10.3；LC-MS(ESI+)266.3[Μ+Η]+；RP-HPLC:94·9%,tE=4.56min；手性HPLC97.9%(AUC),tE=7.20min。实施例73(lS，2S)-3_氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制备按照反应式24所述的方法制备3-((1S，2S)_3_氨基(3_环己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步骤1将(S)-4-苄基-3-丙酰噁唑烷-2-酮(2.16g，9.26mmol)、无水MgCl2(0.104g,1.09mmol)和3-(环己基甲氧基)苯甲醛(13)(2.22g,10.2mmol)分散在EtOAc(20mL)中，并向混合物中加入Et3N(2.7mL,19.4mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(1.8mL，14.2mmol)。将反应混合物在室温下在氩气下搅拌24小时，然后用硅胶层过滤，再用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过快速层析(130%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的酰亚胺85。收率(4.63g，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22-7.34(m，6H)，6·88-6.93(m，2H)，6·81-6.84(m,1Η)，4·87(d,J=9.4Hz,1Η)，4.71(m，lH)，4.29(t,J=8.6Ηζ，1Η)，4·12(dd,J=3.0Ηζ，8·6Ηζ，1Η)，4·05(dd,J=7.OHz,9.4Ηζ,1Η),3.75(m,2Η),3.03(dd,J=3.ΟΗζ，13.5Hz，1Η)，2.91(dd，J=7.6Ηζ,13.5Hz,1Η)，1.60-1.79(m,6Η)，1.08-1.26(m，3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.74(d,J=7.04Hz,3Η)，-0·10(s，9H)。步骤2在氩气下向酰亚胺85(2.01g，4.45mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入LiBH4的THF溶液(2M，5mL,IOmmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并缓慢加入NH4Cl的饱和水溶液(15mL)，然后加入MTBE。将混合物搅拌15分钟，分层，将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(540%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的醇86。收率(0.57g,37%)ο1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.8Hz，1H)，6.73-6.80(m，3H)，4.49(d，J=7.0Hz，1H)，4.30(t，J=5.3Hz，lH)，3.69-3.76(m,2H)，3.38-3.43(m,1H)，3.22-3.28(m,1H)，1.61-1.80(m,7H)，1.11-1.27(m,3H)，0.96-1.07(m,2H)，0.61(d，J=6·9Hz,3H)，-0.07(s,9H)。步骤3将醇86(0.57g,1.63mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.35g,2.38mmol)和Ph3P(0.72g,2.75mmol)溶解于无水THF(20mL)中，在氩气下向冷溶液(0°C)中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL，3.OOmmol)的无水THF(3mL)溶液。将反应混合物在氩气下搅拌1小时同时加热至室温，然后真空去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷/己烷中，并通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的邻苯二甲酰亚胺87。收率(0.62g，80%)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.78(m,4H)，7·14(t，J=8.OHz，1Η)，6.80-6.84(m,2H)，6.66-6.69(m,1H)，4.57(d,J=6.IHz，1H)，3.63-3.74(m,3H)，3.40(dd,J=13.7Hz，9.2Hz,1H)，2.25-2.32(m,1H)，1.61-1.79(m,6H)，1.12-1.27(m,3H)，0.96-1.08(m,2H)，0.64(d,J=6.9Hz，3H)，-0.05(s，9H)。步骤4:向TMS醚87(0.62g，1.29mmol)的EtOH(无水，20mL)溶液中加入三氟乙酸(25μL)。将反应混合物在室温下搅拌50分钟，减压浓缩，与乙酸乙酯、然后己烷一起再蒸发以得到无色油状的醇88。收率(0.588，定量)。此产物不经过进一步纯化即进入下一步骤。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.76-7.80(m,4H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),6.82-6.86(m,2H)，6.65-6.68(m,1H)，4.40(d,J=6.IHz，1H)，3.67-3.74(m,3H)，3.40(dd,J=13.7Hz,9.4Hz,1H)，2·21-2.28(m,1H)，1.61-1.79(m,6H)，1.10-1.27(m，3H)，0·97-1.10(m，2H)，0.65(d,J=6.9Hz，3H)。步骤5除了将反应混合物在40°C下搅拌18小时以外，按照实施例1所述的方法将醇88进行邻苯二甲酰亚胺裂解。将此产物使用4%7NNH3/MeOH的二氯甲烷溶液通过快速层析纯化得到无色油状的实施例73的化合物。收率(0.29g，80%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t，J=7.6Hz,1Η)，6·78-6.80(m，2H)，6·73(ddd,J=LOHz,2.5Hzand8.2Hz,1Η),4.30(d,J=7.4Hz,1Η),3.72(d,J=6.5Ηζ,2Η),2.57-2.59(m,2Η)，1.57-1.79(m，7H)，1.11-1.27(m，3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.59(d，J=6.9Ηζ，3Η)；13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.2，147.4，129.3,119.6,113.4，113.3,78.3,73.2,46.2,42.5，37.9,26.7,26.0,16.9,15.4；ESIMSm/z278·2[Μ+Η]+。手性HPLC97.7%(AUC),tE=8.8min。实施例74(1R，2R)_3-氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制备按照实施例73所述的方法制备3-((lR，2R)_3-氨基-l-(3-环己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步骤1按照实施例45所述的方法将(R)-4-苄基_3_丙酰噁唑烷_2_酮与醛13缩合以得到无色油状的(幻-4-苄基-3-((25，31)-3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_2_甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙酰基)噁唑烷-2-酮。收率(4.30g，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22-7.34(m，6H)，6·88-6.93(m，2H)，6·81-6.84(m,1Η)，4·87(d,J=9.4Hz,1Η)，4.71(m，lH)，4.29(t,J=8.6Ηζ，1Η)，4·12(dd,J=3.0Ηζ，8·6Ηζ，1Η)，4·05(dd,J=7.OHz,9.4Ηζ,1Η),3.75(m,2Η),3.03(dd,J=3.ΟΗζ，13.5Hz，1Η)，2.91(dd，J=7.6Ηζ,13.5Hz,1Η)，1.60-1.79(m，6H)，1.08-1.26(m，3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.74(d,J=7.04Hz,3H)，-0.10(s，9H)。步骤2按照实施例73所述的方法将酰亚胺进行噁唑烷酮裂解以得到无色油状的(2札31)-3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-2_甲基_3-(三甲基甲硅烷氧基)丙-1-醇。收率(0.77g，45%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.8Hz,1Η)，6·73-6.80(m,3Η)，4.49(d,J=7.ΟΗζ,1Η),4.30(t,J=5.3Hz,1Η)，3.69-3.76(m,2Η)，3.38-3.43(m,1Η)，3.22-3.28(m,1Η)，1.61-1.80(m，7H)，1.11-1.27(m，3H)，0·96-1.07(m，2H)，0·61(d,J=6.9Ηζ，3Η)，-0·07(s，9H)。步骤3按照实施例73所述的方法进行Mitsimobu反应以得到无色油状的2-((2S，3S)-3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-2_甲基_3_(三甲基甲硅烷氧基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.58g,60%)ο1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.78(m,4H),7.14(t,J=8.OHz，1H)，6.80-6.84(m,2H)，6.66-6.69(m,1H)，4.57(d,J=6.IHz，1H)，3.63-3.74(m,3H),3.40(dd,J=13.7Hz，9.2Hz,1Η)，2·25-2.32(m,1H)，1.61-1.79(m，6H)，1.12-1.27(m,3H)，0·96-1.08(m，2H)，0·64(d,J=6.9Ηζ，3Η)，-0·05(s，9H)。步骤4按照实施例73所述的方法将醚进行TMS脱保护以得到无色油状的2-((2S，3S)-3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基_2_甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.58g，定量)。此产物不经过进一步纯化即进入下一步骤。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.76-7.80(m,4H),7.13(t,J=7.6Hz，1H)，6·82-6.86(m，2H)，6.65-6.68(m,1H)，4·40(d,J=6.IHz，1H)，3.67-3.74(m，3H)，3.40(dd,J=13.7Ηζ，9·4Hz,1Η)，2.21-2.28(m,1Η)，1.61-1.79(m,6H)，1.10-1.27(m,3H)，0.97-1.10(m,2H)，0.65(d,J=6.9Hz，3H)。步骤5按照实施例73所述的方法将酰亚胺进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到得到无色油状的实施例74的化合物。收率0.232g(69%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.15(t，J=7.6Hz,1H)，6.78-6.80(m，2H)，6.73(ddd,J=LOHz，2.5Hzand8.2Hz,1H)，4.30(d,J=7.4Hz,1H),3.72(d,J=6.5Hz，2H)，2.57-2.59(m,2H)，1.57-1.79(m,7H)，1.11-1.27(m,3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.59(d，J=6.9Hz，3H)；13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ159.2，147.4，129.3，119.6，113.4，113.3,78.3,73.2,46.2,42.5,37.9,26.7,26.0，16.9，15.4；ESIMSm/ζ278.3[M+H]+。手性HPLC97.5%(AUC),tE=8.3min。实施例75(1R，2S)_3-氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制备按照反应式25所述的方法制备3-((lR，2S)_3-氨基-l-(3-环己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。反应式25步骤1在氩气下向Ph3P(0.315g，1.20mmol)的无水THF(3mL)冷溶液(0°C)中加入DIAD(0.252g，1.24mmol)的无水THF溶液(3mL)。将反应混合物在0°C搅拌5分钟，其后，形成了白色Ph3P-DIAD复合物沉淀。向此悬浊液中加入2-((2S，3S)-3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(88)(0.403g,0.99mmol)的无水THF(3mL)溶液然后加入苯甲酸(0.134g，1.IOmmol)的无水THF(3mL)溶液。向反应混合物中加入额外量的THF(2mL)，该混合物在0°C下搅拌20分钟，并在30分钟内加热至室温。将混合物减压浓缩，并将残留物通过快速层析(10100%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色泡沫状的苯甲酸酯89。收率(0.316g，63%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.00-8.03(m,2Η)，7.76-7.80(m,4Η)，7.63-7.68(m,1H)，7.50-7.54(m,2H),7.18(t,J=8.OHz，1H)，6.83-6.85(m,2H)，6.72-6.76(m，1H)，5.81(d，J=4.5Hz，1H)，3.68-3.74(m,3H),3.50(dd,J=6.8Hz,13.9Hz,1H)，2.50-2.53(m,1H)，1.58-1.75(m，6H)，1.06-1.24(m,3H),0.95-1.02(m,2H),0.93(d,J=6.9Hz，3H)。步骤2除了使用5倍摩尔过量的一水合胼以外，按照实施例33所述的方法将酰亚胺苯甲酸酯89脱保护，得到无色油状的实施例75的化合物。收率(0.030g，15%)01HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15(t,J=8.0Hz，1H)，6.78-6.81(m，2H)，6.88-6.72(m，1Η)，4·60(d,J=4.1Ηζ，1Η)，3·71(d，J=6.5Ηζ，2Η)，2·56(dd,J=6.3Ηζ，12·5Ηζ，1Η)，2.40(dd,J=6.IHz,12.5Hz,1Η)，1.50-1.84(m，7H)，1.08-1.27(m，4H)，0·96-1.07(m,2H)，0.66(d,J=6.9Hz，3H)。ESIMSm/z278.6[M+H]+。手性HPLC:97·8%,tE=9.13min.实施例76(lS，2R)-3_氨基-l-(3_(环己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制备按照实施例75所述的方法制备(lS，2R)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步骤1按照实施例75所述的方法进行Mitsimobu反应以得到白色泡沫状的苯甲酸(lS，2R)-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3-(1，3_二氧代异吲哚啉-2-基)-2_甲基丙酯。收率(0.456g,76%)οIHNMR(400MHz，DMS0_d6)δ8.00-8.03(m,2H)，7.76-7.80(m,4H)，7.63-7.68(m,1H)，7.50-7.54(m,2H)，7.18(t，J=8.OHz,1H)，6.83-6.85(m,2H)，6.72-6.76(m,1H)，5.81(d，J=4.5Hz,1H)，3.68-3.74(m,3H)，3.50(dd,J=6.8Hz,13.9Hz,1H)，2.50-2.53(m,1H)，1.58-1.75(m,6H)，1.06-1.24(m,3H)，0.95-1.02(m,2H)，0.93(d,J=6.9Hz，3H)。步骤2按照实施例75所述的方法将进行苯甲酸(lS，2R)-l-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基丙酯脱保护以得到无色油状的N-((2R，3幻-3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺。收率(0.179g,52%)01HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.37(t,J=5.7Hz,1Η)，7.77-7.82(m,2Η)，7.39-7.52(m,3Η)，7.17(t，J=15.7Hz,1H)，6.80-6.87(m，2H)，6.70-6.74(m,1H)，5.14(d,J=4.7Hz,1H)，4.56(t,J=4.3Hz,1H)，3.72(d,J=6.3Hz,2H)，3.24-3.32(m,1H)，3.10-3.18(m,1H)，1.95-2.05(m,1H)，1·58-1.80(m,6H)，1.08-1.28(m,3H)，0.94-1.58(m,2H)，0.69(d,J=6.9Hz，3H)。步骤3:在氩气下将^((2札3幻-3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基_2_甲基丙基)苯甲酰胺(0.179g，0.47mmol)、一水合胼(0.2mL)、NaOH水溶液(50%w/w,0.5mL)和NaOEt(在30%MeOH中，ImL)的混合物加热至60°C持续6天。将反应混合物减压浓缩，加入盐水，并以MTBE萃取产物。将混合物减压浓缩，并将残留物通过快速层析(5%7NNH/Me0H在CH2Cl2中)纯化得到无色油状的实施例76的化合物。收率(0.049g,38%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15(t,J=8.0Hz，1H)，6.78-6.81(m，2H)，6.88-6.72(m，1H)，4.60(d，J=4.IHz，1H)，3.71(d，J=6.5Hz，2H)，2.56(dd,J=6.3Hz，12.5Hz，1H)，2.40(dd,J=6.IHz，12.5Hz，1H)，1.50-1.84(m，7H)，1.08-1.27(m，4H),0.96-1.07(m，2H)，0.66(d，J=6.9Hz，3H)；ESIMS278·5[Μ+Η]+。手性HPLC:92·6%，tK=10.Omin.实施例77N-(3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3-羟基丙基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺的制备按照反应式26所述的方法制备N-(3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙基)-2-(2-(2_甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺。反应式26实施例4步骤1将2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(0.6g，3.34mmol)、TBTU(1.2g，4.Ommo1)和DIPEA(1.3ml,4.Ommo1)分散在DMF(20ml)中，并向混合物中加入3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(1.0g，3.34mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯(IOOml)稀释，用水(2x100ml)、盐水(IOOml)洗涤，干燥(Na2SO4),并减压浓缩。通过快速层析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的实施例77的化合物。收率(0.7g,50%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.65(t,J=5.6Hz,1H)，7·17(t，J=7.6Hz,1H)，6·82-6.85(m，2H)，6·72-6.75(m,1H)，5.22(d,J=4.8Hz,1H)，4.48-4.52(m,1H)，3.82(s，2H)，3.72(d,J=6.4Hz，2H)，3.42-3.52(m,2H)，3.39-3.41(m,2H)，3.30(s,3H)，3.12-3.17(m,2H)，2.86(s,2H)，2.66(s,2H)，1.61-1.79(m,8H)，1.08-1.28(m,3H)，0.98-1.06(m,2H)。实施例783-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-胺的制备按照反应式27所述的方法制备3-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁-3-烯-l-胺,反应式27步骤1在室温下向溴化甲基三苯基鳞(1.2g，3.32mmol)的THF(IOmL)悬浊液中加入KOBu-t(IM在THF中，6.Immol)。搅拌30分钟以后，加入化合物16(1.Og,2.77mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，并加入AcOH(0.18g，2.77mmol)。将混合物过滤丙减压浓缩。通过快速层析(1550%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的烯烃90。242收率(0.56g,56%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J=7.6Hz,1H)，6·91-6.96(m,2H)，6.79-6.81(m,1H)，5.35(d,J=L2Hz,1H)，5.08(d,J=L2Hz,1H)，4.51(bs,1H)，3.75(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·67(t,J=7.8Ηζ，2Η)，1.66-1.91(m，7H)，1.42(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.01-1.10(m，2H)。步骤2按照实施例5所述的方法将3-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁_3_烯基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到白色固体状的实施例78的化合物。收率(0.Ig,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.82(bs，3H)，7·25(t,J=8.OHz，1H)，6·85-7.03(m，3Η)，5·46(s,1Η),5.14(s,1Η),3.76(d,J=6.4Hz，2Η)，2.79—2.88(m，2Η)，2.74(t，J=6·8Ηζ，2Η)，1.60-1.84(m,6Η)，1.13-1.28(m,3Η)，0.98-1.08(m,2H)。实施例794-氨基-2-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁-1，2-二醇的制备按照反应式28所述的方法制备4-氨基_2-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁_1，[1522]反应式28步骤1按照实施例10所述的方法将3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁_3_烯基氨基甲酸叔丁酯(90)环氧化以得到无色油状的2-(2-(3-(环己基甲氧基)苯基)环氧乙-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(91)。收率(0.07g,64%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22(t,J=7.6Hz，1Η)，6.86-6.90(m，2H)，6.79-6.82(m，1Η)，6.37(t，J=5.4Ηζ，1Η)，3·74(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·93(d,J=6.4Hz,1Η)，2.89(qt,J=5.6Ηζ，2Η)，2·66(d,J=5.2Hz,1Η)，2·18-2.26(m,1Η)，1.61-1.84(m，7H)，1.33(s，9H)，1.13-1.24(m，4H)，0.98-1.08(m，2H)。步骤2向2-(2-(3_(环己基甲氧基)苯基)环氧乙_2_基)乙基氨基甲酸叔丁酯(91)(0.04g,0.llmmol)在DCM(3ml)中的混合物中加入水(0.Iml)和TFA(0.8ml)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下浓缩。通过快速层析(15%7M氨在甲醇-DCM中)纯化得到无色油状的实施例79的化合物。收率(0.03g,93%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.28(t,J=8.4Hz,1H)，6.90-6.93(m,2H)，6.84-6.87(m,1H)，3.76(d,J=6.OHz,2H)，3.65(d,J=6.8Hz,2H)，3.19-3.26(m,1H)，2.86-2.95(m,1H)，2.30-2.39(m,2H)，1.67-1.89(m,7H)，1.20-1.48(m,4H)，1.02-1.13(m,2H)。实施例804-氨基_2-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁-1-醇的制备按照反应式29所述的方法制备4-氨基-2-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁-I-I反应式29步骤1:在室温下向3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(90)(0.32g,0.89mmol)的THF(IOmL)溶液中加入BH3(1M在THF中，2.4ml，2.4mmol)。搅拌4小时后，加入NaOH水溶液(1M，6.Oml,6.Ommol)，并在60°C下搅拌2.5小时，以及在室温下搅拌18小时。向混合物中加入H2O2(6ml，30%)并在50°C搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将乙酸乙酯部分用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过快速层析(3075%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(92)。收率(0.2g，60%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.17(t，J=8.OHz,1H)，6.73-6.78(m，3H)，3.74(d,J=6.4Hz，2H)，3.58-3.68(m,2H)，2.91(t,J=7.8Hz,2H)，2.66-2.76(m,1H)，1.85-2.00(m,3H)，1.67-1.78(m,5H)，1.39(s,9H)，1.20-1.35(m,3H)，1.01-1.14(m,2H)。步骤2按照实施例5所述的方法将3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_4_羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(92)脱保护以得到白色固体状的实施例80的化合物。收率(0.06g，72%)1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.21(t，J=8.2Hz，1H)，6.76-6.83(m，3H)，3.74(d，J=6.4Hz，2H)，3.60-3.72(m,2H)，2.70-2.78(m,3H)，2.12-2.21(m,1H)，1.68-1.98(m,7H)，1.20-1.46(m,3H)，1.02-1.14(m，2H)。实施例813-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁-1-胺的制备按照实施例10和5所述的方法制备3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁胺。步骤1按照实施例10所述的方法将3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁_3_烯基氨基甲酸叔丁酯氢化以得到无色油状的3-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.23g,92%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t，J=8.2Hz,1H)，6·68-6.75(m,3H)，3.69-3.74(m,4H)，2.95-3.08(m,2H)，2.65-2.74(m,1H)，1.65-1.86(m,7H)，1.41(s，9H)，1.15-1.35(m,3H)，0.98-1.09(m,2H)。步骤2:按照实施例5所述的方法将3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到白色固体状的实施例83化合物的盐酸盐。收率(0.07g，90%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.67(bs，3H)，7·18(t,J=8.OHz，1H)，6·71-6.76(m，3Η)，3·72(d,J=6.4Ηζ,2Η),2.70-2.75(m,1Η)，1.60-1.82(m,8Η)，1.10-1.26(m，6H)，0.96-1.06(m,2H)。实施例822-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例7所述的方法制备2-(3-(4_甲氧基丁氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24与4-甲氧基丁醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(2-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.58g，44%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.88(m，2H)，7.71-7.74(m，2H)，7.11(t，J=8·4Ηζ，1Η)，6.42-6.47(m，3H)，4·20(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4·10(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·92(t,J=6Ηζ，2Η)，3.42(t,J=6Ηζ，2Η)，3·34(s，3H)，1.74-1.86(m,2Η)，1.6-1.74(m，2H)。步骤2:将2-(2-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到淡黄色油状的实施例82的化合物。收率(0.241g，66%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14(t,J=8Hz，1Η)，6·45-6.51(m，3Η)，3·93(t，J=6.4Hz,2H)，3·87(t,J=5.6Hz，2H)，3·35(t,J=6.4Hz，2H)，3·23(s，3H)，2·84(t,J=5.6Hz,2H)，1.71-1.86(m,2H)，1.58-1.71(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1,71.5,70.2,67.1,57.8,40.9,25.6,25.5。MS240[M+l]+.实施例833-氨基-l-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例34所述的方法制备3-氨基-1-(3-((四氢_2H_吡喃_2_基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。步骤1将3-溴苯甲醛用甲磺酸四氢_吡喃-2-基甲酯烷基化以得到透明油状的3_((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯甲醛。收率(1.4g,77%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s，1Η)，7.39-7.47(m,3H)，7.20-7.25(m,1H)，3.92-4.09(m,4H)，3.39-3.77(m,1H)，1.89-1.94(m,1H)，1.42-1.71(m,5H)。步骤2:将乙腈加合到3_((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯甲醛上以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙腈。收率(1.lg，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.31(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，4.97-5.03(m,1H)，3.68-4.01(m,4H)，3.47-3.55(m,1H)，2.75(d,J=6.4，2H)，1.90-1.93(m,1H)，1.43-1.71(m,5H)。步骤3:将3-羟基_3-(3-((四氢_2H_吡喃_2_基)甲氧基)苯基)丙腈用BH3*DMS还原以得到无色油状的实施例83的化合物。收率(0.59g,53%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15-7.21(m,1H)，6.84-6.88(m,2H)，6.73-6.77(m,1H)，4.62(t，J=6.2，1H)，3.85-3.91(m,3H)，3.58-362(m,1H)，3.32-3.42(m,1H)，2.55-2.68(m,2H)，1.79-1.83(m,1H)，1.25-1.66(m，7H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.4，148.3，128.9，117.9，112.4，111.7,75.4,71.2,70.8,67.3,42.4,40.1,27.7,25.5,22.6。MS:266[Μ+1]+·实施例842-(3-(2，6-二氯苄氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3-(2，6-二氯苄氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用2，6-二氯苄基溴烷基化以得到黄色油状的2_(2_(3_(2，6_二氯苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.73g,47%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.88(m,2H)，7.71-7.82(m,2H)，7.32-7.36(m,2H)，7.22(d,J=8.4Hz,2H)，7.15-7.19(m,1H),6.60(d,J=8.4Ηζ，2Η)，6·58(s,1H),6.52(d,J=8.OHz,2H),5.22(s,2H),4.22(d,J=5.6Hz，2H)，4.ll(t,J=5.6Hz，2H)。步骤2:将2-(2-(3-(2，6_二氯苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例84的化合物。收率(0.27g，53%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.55-7.58(m,2Η),7.45-7.49(m,1Η),7.18-7.22(m,1Η)，6.62-6.64(m，2H)，6.56(dd，J=8.0，2.0Hz，1Η)，5.20(s，2Η)，3.90(t，J=5.8Hz，2H)，2.85(t,J=5.8Hz,2H),13CNMR(100MHz，DMS0_d6)δ160.0，159.6，136.0，131.7，131.5，130.0，128.8，107.4，106.7，101.3,70.2,64.9,40.9。MS:312[M+1]+·实施例852-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3-(3_甲氧基丙氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用甲磺酸3-甲氧基丙酯烷基化以得到黄色油状的2_(2_(3_(3_甲氧基丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.Ig,88%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.87(m,2H)，7.71-7.74(m,2H)，7.10-7.14(m,1H)，6.43-6.49(m,3H)，4.19(t,J=6.0Hz,2H),4.10(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·98(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·53(t,J=6.0Hz,2H),3.34(s，3H)，1.92-2.04(m,2H)。步骤2将2-(2-(3-(3_甲氧基丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例85的化合物。收率(0.209g,33%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.17(m,1H)，6·45-6.50(m，3Η)，3·98(t,J=6.4Hz，2H)，3.87(t,J=6.0Hz，2H)，3·45(t,J=6.0Hz，2H)，3·24(s，3H)，2·84(t,J=5.6Hz，2H)，1.89-1.95(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1，70.2,68.5,64.5,57.9,41.0,28.9。MS:226[Μ+1]+·实施例863-氨基-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例54所述的方法制备3-氨基-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛用甲磺酸2-甲氧基乙酯烷基化以得到透明油状的3-(2_甲氧基-乙氧基)苯甲醛。收率(0.96g,66%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.22-7.24(m,1H)，4.18(t,J=4.8Hz，2H)，3.78(t,J=4.8Hz，2H)，3.47(s，3H)。步骤2:将乙腈与3-(2_甲氧基-乙氧基)苯甲醛加合得到黄色油状的3-(3-(2_甲氧基-乙氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(1.4g，63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.32(m，lH),6.95-7.0(m，2H),6.91(dd，J=8.0，1.8Hz，1H)，5.0(t，J=6.2Hz,1H),4.12(t,J=4.8Hz，2H)，3.76(t,J=4.8Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.75(d,J=6.2Hz，2H)。步骤3将3-(3_(2-甲氧基-乙氧基)苯基)_3_羟基丙腈用BH3DMS还原以得到无色油状的实施例86的化合物。收率(0.45g，36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.18-7.22(m,1Η)，6.86-6.89(m,2Η)，6.76(dd,J=8·4，2.OHz,1Η)，4.63(t，J=6.4Hz,1H)，4.06(t，J=5.2Hz,1H),3.65(t,J=5.2Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.3，148.3，129.0，118.0，112.4，111.7，71.2,70.4,66.7,58.2,42.3。MS:226[M+1]+·实施例873-氨基-l-(3_(戊氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例34所述的方法制备3-氨基-1-(3-(戊氧基)苯基)丙醇。[1576]步骤1将3-羟基苯甲醛(11)用1-溴戊烷烷基化以得到透明油状的3-戊氧基苯甲酸。收率(1.65g，69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7·42-7.45(m,2H)，7·37-7.39(m,1Η)，7·15-7.19(m,1Η)，4·01(t,J=6.4Ηζ，2Η)，1.78-1.85(m,2Η)，1.34-1.50(m，4H)，0.95(t,J=6.8Ηζ，3Η)。步骤2将乙腈与3-戊氧基苯甲醛加合以得到黄色油状的3-羟基-3-(3_戊氧基苯基)丙腈。收率(1.llg，67%)咕WR(400MHz，CDCl3)S7.30(d，J=7.6Hz，lH)，6.92-6.98(m，2H)，6.87(d,J=7.6Hz,1H)，5.02(m,1H)，3.98(t,J=6.4Hz，2H)，2.76(d,J=6.0Hz，2H)，1.75-1.83(m,2H)，1.32-1.49(m，4H)，0·92(t,J=6.8Hz，3H)。步骤3将3-羟基-3-(3-戊氧基苯基)丙腈用阮内镍还原以得到无色油状的实施例87的化合物。收率(0.310g,28%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.21(m，lH)，6.84-6.88(m，2H)，6·74(d,J=7.6Hz,1H)，4·62(t,J=6.4Hz,1H)，3.93(t,J=6.4Hz,2H)，2.57-2.65(m,2H)，1.67-1.73(m,2H)，1.60-1.66(m,2H)，1.30-1.43(m,4H)，0.90(t，J=6.8Hz，3H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.5，148.2，128.9，117.7，112.3，111.7,71.2，67.2,42.4,38.9,28.4,27.7,21.9，13.9。MS:238[Μ+1]+·实施例883-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例34所述的方法制备3-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙-1-醇。实施例892-(3-(3-苯基丙氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3-(3_苯基丙氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用1-溴-3-苯基丙烷烷基化以得到黄色油状的2-(2_(3-(3_苯基丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.4g，98%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.86(m,2H)，7.71-7.74(m,2H)，7.27-7.32(m,1H)，7.16-7.23(m,4H)，7.10-7.15(m,1H)，6.46-6.49(m,2H)，6.42-6.45(m,1H)，4.20(t，J=5.6Hz,2H)，4.10(t，J=5.8Hz,2H)，3.91(t,J=5.8Hz,2H)，2.78(t,J=8.0Hz，2H)，2.0-2.09(m,2H)。步骤2将2-(2-(3-(3_苯基丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例89的化合物。收率(0.263g，25%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.27-7.30(m,2Η),7.20-7.24(m,2H),7.16-7.19(m,1Η)，7.13-7.15(m，1H)，6.46-6.51(m，3H)，3.93(t，J=6.4Hz，2H)，3.87(t，J=5.8Hz，2H)，2.84(t,J=5.8Hz，2H)，2.73(t，J=7.6Hz，2H)，1.96-2.03(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.9，159.8，141.4，129.9，128.3，125.8，106.7，106.6，101.1,70.2,66.6，40.9,31.4,30.3oMS:272[M+l]+·实施例902-(3_(戊氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3_(戊氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用戊基溴烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3_(戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.Og,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，7.70-7.74(m,2H)，7.10-7.14(m,1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t，J=5.6Hz,2H)，4.10(t，J=5.6Hz，2H)，3.89(t,J=6.6Hz，2H)，1.71-1.78(m,2H)，1.34-1.45(m，4H)，0.92(t,J=7.2Hz，3H)。步骤2将2-(2-(3-(戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例90的化合物。收率(0.346g，38%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.12-7.16(m,1H)，6.45-6.49(m,3H)，3.92(t,J=6.6Hz,2H)，3.89(t,J=6.6Hz,2H),2.84(t,J=5.8Hz，2H)，1·65-1.72(m，2H)，1·31-1.42(m，4H)，0·92(t，J=7.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，129.9，106.6，106.5，101.1,70.2，67.3,41.0,28.4,27.7,21.9，13.9。MS:224[M+1]+·实施例913-(3-(2，6-二氯苄氧基)苯基)丙胺的制备按照实施例59所述的方法制备3-(3-(2，6-二氯苄氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚58用2，6-二氯苄基溴烷基化以得到黄色油状的2_(3_(3_(2,6-二氯苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.780g,51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.85(m,2H)，7.69-7.72(m,2H)，7.35-7.38(m,1H)，6.86-6.79(m,2H)，6.81(s，1H)，6.80(dd,J=8.2，2.4Hz,1H)，5.25(s,2H)，3.76(t,J=6.2Hz,2H)，2.68(t,J=7.6Hz,2H)，2.00-2.09(m,2H)。步骤2:将2-(3-(3-(2，6-二氯苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到淡黄色油状的实施例8。收率(0.36g，59%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.55-7.58(m,2H)，7.44-7.49(m,1H)，7.19-7.24(m,1H)，6.85-6.88(m,2H)，6.81-6.84(m，2H)，5.20(s，2H)，2·50-2.60(m，4H)，1.60-1.69(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.5，144.1,136.0，131.8，131.5，129.3，128.8，121.3,114.6,111.7,64.7，41.1,34.9,32.6。MS:310[Μ+1]+。实施例923-氨基-1-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯基)丙-1-醇的制备249[1603]按照实施例108所述的方法制备3-氨基-l-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛(11)用甲磺酸2-甲氧基_苄酯烷基化以得到透明油状的3-(2_甲氧基苄氧基)苯甲醛。收率(1.62g，81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.41-7.53(m,4H)，7.26-7.36(m,2H)，6.92-7.0(m,2H)，5.17(s,2H)，3.85(s,3H)。步骤2将乙腈与3-(2_甲氧基苄氧基)苯甲醛加合得到黄色油状的3-(3-(2_甲氧基苄氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(0.88g，47%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.46(m,1H)，7.27-7.31(m,2H)，6.90-7.06(m,5H)，5.12(s，2H)，5.01(m,1H)，3.87(s，3H),2.76-2.82(m,2H)。步骤3将3-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯基)_3_羟基丙腈用BH3.DMS还原以得到无色油状的实施例8的化合物。收率(0.48g,54%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.07-7.41(m,4H)，6·90-6.93(m，3H)，6·81(dd，J=2.0，2.4Hz，1Η)，5.03(s，2Η)，4.63(t，J=6.4Hz,1H)，3.82(s，3H)，2.57-2.67(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ158.3，156.8，148.3，129.2，128.9，124.8，120.3，118.0,112.6,111.9,110.8,71.2,64.3,55.4，42.3。MS:288[M+1]+.实施例932-(3_(环辛基甲氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3_(环辛基甲氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用甲磺酸环辛基甲酯烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3_(环辛基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.920g，64%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.87(m,2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.09-7.11(m,1H)，6.42-6.46(m,3H)，4.20(t,J=5.6Hz，2H)，4.11(t，J=5.6Ηζ，2Η)，3·65(d,J=6.8Hz，2H)，1·92-1.99(m，1H)，1.21-1.80(m,14H)。步骤2:将2-(2-(3_(环辛基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例93的化合物。收率(0.260g，42%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11-7.16(m,1H)，6·46-6.49(m，3Η)，3·88(t,J=5.6Hz，2H)，3.70(d,J=6.8Hz，2H)，2·84(t,J=5.6Hz，2H)，1.89-1.94(m,1H)，1.30-1.75(m,14)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ160.5，160.4，130.3，107.2，107.1，101.7,73.5,70.6,41.4,37.3，29.2,27.0,26.3,25.4。MS:264[Μ+1]+·实施例94[1615]2-(3-(3_(苄氧基)丙氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例7所述的方法制备2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24(lg，3.5mmol)、甲磺酸3-苄氧基丙酯(0.3mL，3.5mmol)、碳酸铯(1.158g,3.5mmol)悬浮于DMF(3.5mL)中，并将悬浊液在70°C加热24小时。加入水以淬灭反应。将其用DCM萃取，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。通过快速层析(梯度己烷-乙酸乙酯)纯化粗产物以得到黄色油状的2-(2-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.560g，37%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.84-7.87(m,2H)，7.70-7.73(m,2H)，7.28-7.36(m,5H)，7.01-7.15(m,1H)，6.43-6.48(m，3H)，4.51(s，2H)，4·20(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4·11(t，J=5.6Hz，2H)，4·05(t,J=6.4Hz,2H)，3.61-3.70(m,2H)，2.03-2.10(m,2H)。步骤4:按照实施例75所述的方法将2-(2-(3-(3_(苄氧基)丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例94的化合物。收率(0.205g,53%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.25-7.34(m，5H)，7.11-7.17(m，1H)，6.46-6.51(m，3H)，4.48(s，2H)，4.02(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·87(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3·58(t,J=6·4Hz，2H)，2·84(t，J=6·0Hz，2Η)，1·94-2.00(m，2Η)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ159.9，159.8，138.5，129.9，128.2，127.4，127.3，106.8，106.7，101.1,71.9,70.2,66.3，64.5,40.9,29.I0MS:302[M+l]+。实施例953-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丙-I-醇的制备按照实施例94所述的方法制备3-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丙醇。步骤1将酚24用3-氯-丙醇烷基化以得到黄色油状的2_(2_(3_(3_(羟基)丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.70g,57%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.89(m,2H)，7.70-7.75(m,2H)，7.10-7.15(m,1H)，6.43-6.50(m,3H)，4.21(t，J=5.8Hz,2H)，4.08-4.13(m,4H)，3.82-3.87(m,2H)，1.19-2.05(m,2H)。步骤2:将2-(2-(3-(3_(羟基)丙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例95的化合物。收率(0.135g,31%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.17(m,1H)，6·46-6.50(m，3Η)，3·99(t,J=6.4Hz，2H)，3.88(t,J=5.8Hz，2H)，3.50-3.55(m，2H)，2.84(t，J=5.8Hz，2H)，1.80-1.87(m，3H)，13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.4，130.4，107.1，101.5,70.6,64.9,57.7,41.4,32.6。MS212[M+1]+。实施例963-(3-(3-苯基丙氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例59所述的方法制备3-(3-(3-苯基丙氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚24用3-溴-1-丙醇烷基化以得到黄色油状的2-(3_(3-(3_苯基丙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.800g，56%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.84(m,2H)，7.69-7.72(m,2H)，7.27-7.32(m,2H)，7.19-7.25(m,2H)，7.12-7.17(m，2H)，6·77(d,J=7.6Hz,1H)，6·74(s，1H)，6·66(d,J=8.4Hz,1Η)，3·94(t,J=6.4Ηζ,2Η)，3.75(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.81(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.66(t,J=7.2Ηζ,2Η)，1.99-2.13(m，4H)。步骤2:将2-(3-(3_(3-苯基丙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例96的化合物。收率(0.35g，66%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.27-7.31(m,2Η),7.20-7.24(m,2H),7.14-7.19(m，2H)，6.70-6.76(m，3H)，3.93(t，J=6.0Hz，2H)，2.73(t，J=7.6Hz，2H)，2.50-2.55(m，4H)，1.96-2.03(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.6，143.9，141.4，129.2,128.3,125.8,120.5,114.5,111.5,66.4,41.2,35.0,32.6,31.5,30.4。MS:270[M+1]+.实施例973-(3-(3_(苄氧基)丙氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例59所述的方法制备3-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚58用甲磺酸3-苄氧基-丙酯烷基化以得到黄色油状的2-(3-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.643g，44%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.80-7.83(m，2Η)，7·68-7.72(m，2Η)，7.27-7.35(m，5H)，7.12-7.16(m,1H)，6.77(d,J=7.6,1H)，6.73(s,1H)，6.66(d,J=8.0,1H)，4.53(s,2H)，4.06(t,J=6.0Hz,2H)，3.77(t,J=6.2Hz,2H)，3.68(t,J=5.OHz,2H)，2.65(t,J=7.8Hz，2H),2.0-2.10(m，4H)。步骤2:将2-(3-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到淡黄色油状的实施例97的化合物。收率(0.370g,86%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.26-7.35(m，5H)，7·13-7.18(m,1Η)，6·70-6.76(m，3H)，4·48(s,2Η)，4·02(t,J=6.2Ηζ，2Η)，3·58(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2·46-2.56(m，4H)，1.94-2.0(m，2Η)，1·57-1.64(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ158.6,143.9,138.5,129.2,128.2,127.4,127.3，120.5，114.5，111.5,71.9,66.3,64.3,41.1,35.0,32.6,29.2。MS:300[Μ+1]+·实施例983-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)丙-1-醇的制备[1640]按照实施例59所述的方法制备3-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丙醇。步骤1将酚58用3-溴丙醇烷基化以得到黄色油状的2-(3_(3-(3_羟基丙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.300g，25%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.83(m,2H)，7.69-7.71(m,2H)，7.12-7.16(m,1H)，6.78(d,J=7.6Hz,1H)，6.76(s,1H),6.65(dd,J=8.0，2.4Hz，1H)，4.10(d，J=6.0Hz，2H)，3.84-3.89(m，2H)，3.73(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·65(t,J=8.0Hz，2H)，1.98-2.05(m，4H)。步骤2:将2-(3-(3_(3-羟基丙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例98的化合物。收率(0.124g，67%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H),6.70-6.75(m,3H),3.99(t,J=6.4Hz,2Η)，3·55(t，J=6.2Ηζ，2Η)，2·50-2.57(m,4Η)，1.80-1.87(m,2Η)，1.58-1.65(m,2Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，129.2，120.4，114.4，111.4,111.5,64.3,57.3，41.1,34.9,32.6,32.2。MS:210[M+1]+。实施例993-(3_(环辛基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例59所述的方法制备3-(3_(环辛基甲氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚58与环辛基甲醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(3-(3-(环辛基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.920g，65%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.86(m,2H)，7.68-7.73(m,2H)，7.10-7.13(m,1H)，6.72-6.79(m,2H),6.64-6.68(m,1H),3.65(d,J=6.4Hz,2H),2.64(t,J=7·6Ηζ，2Η)，1.98-2.06(m,4H)，1.65-1.78(m,7H)，1.56-1.64(m,5H)，1.30-1.40(m,3H)。步骤2:将2-(3-(3_(环辛基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到米色油状的3-(3-(环辛基甲氧基)苯基)丙-1-胺。收率(0.380g,59%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13-7.18(m,1Η)，6·69-6.76(m，3Η)，3·70(d,J=6.8Ηζ,2Η)，2.52-2.59(m,4Η)，1.90-2.06(m,6Η)，1.64-1.74(m,6Η)，1.42-1.60(m,4H)，1.30-1.40(m,1H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.8，143.6，129.2，120.4，114.5，111.6，72.9,40.5,36.9,33.7,32.4,28.7,26.5,25.8,24.9。MS:276[Μ+1]+·实施例1002-(3-(4_(苄氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3-(4_(苄氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用甲磺酸4-苄氧基-丁酯烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3-(4_苄氧基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(l.Og，63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·11-7.16(m，1H)，6.73-6.78(m，2H)，6·67(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η)，6·73(s,1Η)，6·65(dd,J=7.6,2.4Ηζ,1Η)，4·52(s，2H)，3·94(t，J=6.0Hz，2Η)，3.72-3.78(m，4Η)，2.65(t，J=7·6Ηζ，2Η)，1.98-2.07(m,2Η)，1.24-1.28(m,1Η)，0.62-0.66(m,2Η)，0.32-0.36(m,2H)。步骤2将2-(2-(3-(4_苄氧基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例100的化合物。收率(0.48g，67%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.25-7.32(m,5Η),7.12-7.16(m,1Η),6.45-6.50(m,3Η)，4.46(s，2H)，3.95(t，J=6.0Hz，2H)，3.48(t，J=6.4Hz，2H)，2.84(t，J=5.6Hz，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.64-1.70(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，138.7，129.9，128.2，127.4，127.3，106.7，106.6，101.1,71.8,70.2,69.3,67.2,41.0,25.8,25.6。MS:316[M+1]+.实施例1012-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3-(2_甲氧基苄氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用甲磺酸2-甲氧基苄酯烷基化以得到黄色油状的2-(2_(3_(2_甲氧基苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.320g,52%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H)，7.70-7.74(m,2H)，7.43(d,J=7.2Hz,1H)，7.27(d,J=7.2Hz,1H)，7.11-7.16(m,1H)，6.94-6.98(m,1H)，6.89(d,J=8.0,1H)，6.54-6.59(m,2H)，6.47(dd,J=8.4,2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.21(t，J=5.6Hz，2H)，4.10(t,J=5.6Hz,2H),3.83(s，3H)。步骤2将2-(2-(3-(2-甲氧基苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例101的化合物。收率(0.119g,48%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.31-7.38(m，2Η)，7·14-7.18(m,1Η)，7·04(d,J=8.4Hz,1Η)，6·94-6.98(m，1Η)，6·50-6.57(m，3H)，5·02(s，2H)，3·88(t，J=5.6Hz，2Η)，3.82(s，3Η)，2.84(t,J=5.6Hz，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.4，160.2，157.3，130.4，129.8，129.6，125.1，120.8，111.4，107.4，107.3，101.8,70.6,64.9,55.9,41.4。MS:274[Μ+1]+·实施例1023-(3-(2_(苄氧基)乙氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例59所述的方法制备3-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)丙胺。[1666]步骤1将酚58用甲磺酸2-苄氧基乙酯烷基化以得到黄色油状的2-(3-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.580g，40%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.83(m，2H)，7·68-7.70(m，2H)，7·32-7.39(m，5H)，7.12-7.16(m,1H)，6.76-6.79(m,2H)，6.69(d,J=6.4Hz,1H)，4.64(s,2H)，4.13(t，J=5.2Hz,2H),3.82(t,J=5.2Hz，2H)，3.74(t，J=7.2Hz，2H)，2.65(t，J=7.8Hz，2H)，2.0-2.06(m,2H)。步骤2将2-(3-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到淡黄色油状的实施例102的化合物。收率(0.28g，40%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.33-7.37(m，4H)，7.26-7.31(m，lH)，7.14-7.18(m，1H)，6.73-6.77(m，3H)，4.55(s，2H)，4.11(t，J=4.6Hz，2H)，3.76(t，J=4.6Hz，2H)，2.50-2.58(m，4H)，1.59-1.63(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.5，144.0，138.3，129.2，128.2，127.5，127.4，120.6，114.6，111.5,72.1,68.3,66.9,41.1,35.0,32.6。MS286[M+1]+.实施例1033-(3_(环戊基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例2和18所述的方法制备3-(3_(环戊基甲氧基)苯基)丙胺。步骤1根据实施例2所用的方法将环戊基甲醇(0.22g，2.4mmo1)与化合物58(0.56g,2mmol)偶联以得到无色油状的2-(3-(3-(环戊基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.29g,40%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.83(m,2H),7.66-7.72(m，2H)，7.13(t，J=7.8Hz，1Η)，6.71-6.77(m，2Η)，6.66(ddd，J=0.6,2.5，8.0Hz),3.78(d,J=7.0Hz，2H)，3.74(t，J=7.0Hz，2H)，2.65(t，J=7.6Hz,2H),2.28-2.38(m,1H)，1.98-2.07(m,2H)，1.77-1.87(m,2H)，1.52-1.66(m,4H)，1.30-1.40(m,2H)。步骤2:按照实施例18所述的方法将2-(3-(3_(环戊基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到无色油状的实施例103的化合物。收率(0.15g，83%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(t，J=8.2Hz,1H)，6·72-6.76(m，2H)，6·67-6.71(m,1H)，3·81(d,J=6.9Hz，2H)，2·56-2.66(m，4H)，2.26-2.39(m,1H)，1.70-1.87(m，4H)，1.54-1.70(m,4H)，1.32-1.42(m,2H)。实施例1042-(3_(环戊基甲氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例2和18所述的方法制备2-(3_(环戊基甲氧基)苯氧基)乙胺。255[1678]步骤1:按照实施例2所述的方法将甲磺酸环戊基甲酯(0.2g，l.lmmol)与化合物24(0.28g，l.lmmol)偶联以得到无色油状的2_(2_(3_(环戊基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.07g,19%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·82-7.87(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.10(t,J=8.2Hz，1H)，6.40-6.48(m，3H)，4.20(d，J=6.3Hz，2H)，4.09(t,J=4.9Hz,2H),3.76(d,J=7.0Hz，2H)，2.26-2.36(m，1H)，1.74-1.85(m，2H)，1.507-1.66(m,4H)，1.27-1.36(m,2H)。步骤2:按照实施例18所述的方法将2-(2-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到无色油状的实施例104的化合物。收率(0.04g，89%)1H匪R(400MHz，CD3OD)δ7.10-7.60(m，1H)，6.47-6.53(m，3H)，3.99(tJ=5·6Ηζ，2Η)，3.81(d，J=6.0Hz，2H)，1.78-1.88(m,2H)，1.54-1.72(m,4H)，1.34-1.44(m,3H)。实施例1053-氨基-1-(3-(2，6-二氯苄氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例34所述的方法制备3-氨基-l-(3-(2，6-二氯苄氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-溴苯甲醛(11)用2，6_二氯苄基溴烷基化以得到透明油状的3_(2，6-二氯苄氧基)苯甲醛。收率(2.18g，81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H)，7.45-7.57(m,3H)，7.36-7.40(m,2H)，7.27-7.30(m,2H)，5.34(s,2H)。步骤2:将乙腈与3-(2，6_二氯苄氧基)苯甲醛加合得到黄色油状的3_[3_(2，6_二氯苄氧基)苯基]-3-羟基丙腈。收率(1.65g，68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.39(m,3H)，7.24-7.28(m,1H)，7.07(s,1H)，7.00-7.05(m,2H)，5.29(s,2H)，5.04(t,J=6.4Hz,1H)，2·78(d,J=6.4Hz，2H)。步骤3在搅拌下向3-[3-(2，6_二氯苄氧基)苯基]_3_羟基丙腈(1.6g，4.9mmol)的THF(25ml)冰冷溶液中加入BH3.DMS(1.42mL,14.9mmol)。将混合物加热到室温，然后缓慢加热至回流并保持过夜。将混合物在冰浴中冷却，并缓慢加入大量过量的MeOH以淬灭反应。在室温下搅拌约2小时后，减压去除过量的溶剂。将残留物用MeOH稀释，并减压去除溶剂四次。通过快速层析(二氧化硅，洗脱液(015%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)纯化以得到褐色固体状的实施例105的化合物。收率(0.820g,50%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.55-7.59(m,2H)，7.44-7.50(m,1H)，7.22-7.27(m,1H)，7.00(s,1H)，6.88-6.96(m,2H)，5.21(s，2H)，4.65(t,J=6.4Hz,1H)，2·61-2.68(m,2H)，1.63-1.69(m,2H)。13CWR(100MHz，DMS0-d6)δ158.3，148.4，136.0，131.8，131.5，129.1,128.8,118.6,112.6,111.9,71.1，64.8,42.0,38.80MS:326[M+l]+·实施例1063-氨基-l-(3_(环辛基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例105所述的方法制备3-氨基-1-(3-(环辛基甲氧基)苯基)丙醇。步骤1:将3-羟基苯甲醛(11)用甲磺酸环辛基甲酯烷基化以得到透明油状的3-(环辛基甲氧基)苯甲醛。收率(1.6g，72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.39-7.44(m,2H)，7.36-7.39(m,1H)，7.14-7.19(m,1H)，3.77(d,J=6.8Hz,2H)，2.0-2.06(m,1H)，1.42-1.81(m,14H)。步骤2:将乙腈与3_(环辛基甲氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-(3_(环辛基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(0.90g，48%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·25-7.31(m，1H)，6·91-6.95(m，2H)，6·84-6.89(m，1H)，5·01(t，J=6·2Ηζ，1Η)，3.72(d,J=6.8Ηζ，2Η)，2·74(d,J=2.OHz，2Η)，1.97-2.04(m,1Η)，1.33-1.79(m,14Η)。步骤3将3-(3-(环辛基甲氧基)苯基)-3-羟基丙腈用BH3.DMS还原以得到无色油状的实施例106的化合物。收率(0.48g,52%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.15-7.21(m,1H)，6.83-6.87(m,2H)，6.72-6.77(m,1H)，4.61(t，J=6.4Hz,1H)，3.71(d，J=6.8Hz,2H)，2·61-2.64(m，2H)，1.93(bs，1H)，1·30-1.73(m，16H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.7,148.2，128.9,117.8,112.5,111.8,73.0,71.2,42.1,40.1,36.9,28.8,26.6,25.9,24.9。MS:292[M+1]+.实施例1073-氨基-1-(3-(异戊氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例108所述的方法制备3-氨基-1-(3-(异戊氧基)苯基)丙醇。步骤1:将3-羟基苯甲醛(11)用甲磺酸3-甲基丁酯烷基化以得到透明油状的3-(异戊氧基)苯甲醛。收率(1.26g，53%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.39-7.45(m,3H)，7.17-7.19(m,1H)，4.03(t，J=6.8Hz,2H)，1.82-1.89(m,1H)，1.68-1.73(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz，6H)。步骤2将乙腈与3_(异戊氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-羟基_3-(3-(异戊氧基)苯基)丙腈。收率(0.82g，54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·27-7.32(m，1H)，6.94-6.96(m,2H)，6.85-6.90(m,1H)，5.00-5.03(m,1H)，3.99(t，J=6.4Hz,2H)，2.77(d,J=6.0Hz，2H)，1.81-1.88(m,1H)，1.64-1.71(m，2H)，0·96(d,J=6.4Hz，6H)。步骤3:将3-羟基-3-(3-(异戊氧基)苯基)丙腈用BH3.DMS还原以得到无色油状的实施例107的化合物。收率(0.52g,63%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17-7.21(m,1Η)，6.83-6.87(m，2H)，6.73-6.77(m，1Η)，4.62(t，J=6.2Hz，1Η)，3.96(t，J=6.6Hz，2Η)，2.57-2.67(m,2Η)，1.73-1.82(m,1H)，1.56-1.65(m,4H)，0.96(d,J=6.8Hz,6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.8，144.4，137.7，129.7，128.9，128.2，128.1,121.3，115.3，112.3,69.5,41.4,35.1,33.0。MS:242[M+1]+。[1701]实施例1083-氨基-1-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例34所述的方法制备3-氨基-l-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-1-醇。步骤1除了反应溶剂为DMF以外，按照实施例34所述的方法将3_羟基苯甲醛(11)用甲磺酸3-甲氧基丙酯烷基化以得到透明油状的3-(3_甲氧基丙氧基)苯甲醛。收率(1.32g,55%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7·40-7.47(m，3Η)，7·15-7.20(m,1Η)，4.12(t，J=6.4Ηζ，2Η)，3.56(t,J=6.2Ηζ，2Η)，3.35(s，3H)，2.05-2.ll(m，2H)。步骤2将乙腈与3-(3_甲氧基丙氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙腈。收率(0.86g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.32(m,1H)，6.86-6.97(m,3H)，5.02-5.03(m,1H)，4.06(t，J=6.2Hz,2H)，3.55(t,J=6.0Hz,2H)，3.35(s,3H)，2.75(d,J=6.OHz,2H)，2.03-2.09(m,2H)。步骤3将3-羟基-3-(3_(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙腈用BH3·DMS还原以得到实施例108的化合物。收率(0.57g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.18-7.22(m,1Η),6.86-6.91(m，2Η)，6·73-6.77(m，1Η)，4·62(t，J=6·4Hz，1Η)，3·98(t，J=6·4Hz，2Η)，3.46(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3.24(s，3H)，2.89-2.68(m,2Η)，1.91-1.97(m,2Η)，1.60-1.65(m,2Η)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ158.4，148.3，128.9,117.8,112.4,111.6,71.2,68.5，64.3,57.9,42.4,40.1,29.0。MS240[M+l]+.实施例1093-氨基-1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例34所述的方法制备3-氨基-1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)丙醇。步骤1将3-溴苯甲醛1用溴乙醇烷基化以得到透明油状的3-(3_羟基乙氧基)苯甲醛。收率(1.81g，33%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9·98(s，1H)，7·41-7.51(m，3H)，7.21-7.25(m,1H)，4·16(t,J=4.4Ηζ，2Η)，4·01(t,J=4.4Ηζ，2Η)。步骤2将乙腈与3-(3_羟基乙氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-羟基-3-[3-(3-羟基乙氧基)苯基]丙腈。收率(1.13g，50%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.34(m,1H)，6.95-7.01(m,2H)，6.91(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)，5.00-5.07(m,1H)，4.10-4.14(m,2H)，3.94-4.0(m,2H)，2.77(d,J=6.OHz,2H)。步骤3:将3-羟基-3-[3-(3_羟基乙氧基)苯基]丙腈用阮内镍还原以得到无色油状的实施例109的化合物。收率(0.365g，32%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ717-7.22(m，1H),6.83-6.87(m,2H),6.76(d,J=7.2Hz，1Η)，4.58(t，J=6.4Hz，1Η)，3.94(t，J=4.8Hz,2H),3.68(t,J=4.8Hz,2H),2.58(t,J=6·8Ηζ，2Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.0，148.6，129.4，118.3，112.9，112.2,71.5,69.7,60.0,42.2,39.1。MS:212[Μ+1]+·实施例1103-氨基-1-(3-(3-羟基丙氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例34所述的方法制备3-氨基-1-(3-(3-羟基丙氧基)苯基)丙醇。步骤1将3-羟基苯甲醛11用3-溴-1-丙醇烷基化以得到透明油状的3-(3_羟基-丙氧基)苯甲醛。收率(3.3g,55%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.40-7.48(m，3H)，7.16-7.20(m，1H)，4.19(t，J=6.4Hz,2H),3.88(t,J=6.0Hz，2H)，2.04-2.12(m，2H)。步骤2将乙腈与3-(3_羟基丙氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-羟基-3-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]丙腈。收率(1.80g,45%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.33(m,1H)，6.94-6.99(m，2H)，6.89(dd,J=8.2,2.OHz,1H)，4.15(t，J=6.OHz,2H)，3.87(t,J=6.0Hz，2H)，2.77(d,J=6.0Hz，2H)，2.02-2.09(m,3H)。步骤3:将3-羟基-3-(3_(3-羟基丙氧基)苯基)丙腈用阮内镍还原以得到无色油状的实施例Iio的化合物。收率(0.595g,32%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.22(m,1Η)，6.84-6.88(m,2Η)，6.73-6.77(m,1H)，4·58(t，J=6.OHz,1Η)，3.99(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·54(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·58(t,J=6.8Ηζ，2Η)，1.80-1.87(m,2Η)，1.60-1.66(m，2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.5，148.2，128.9,117.8,112.4，111.6,71.2,64.4,57.3,42.3,32.2。MS:226[Μ+1]+·实施例1112-(3-((四氢_2!1-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3_((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用甲磺酸四氢吡喃-2-基甲酯烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.70g，52%)"HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，7·71-7.75(m，2H)，7.08-7.14(m,1H)，6.45-6.51(m,3H)，3.40-4.20(m,7H)，1.40-1.90(m,8H)。步骤2:将2-(2-(3_((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例111的化合物。收率(0.12g，26%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12-7.17(m,1Η),6.48-6.51(m,3Η)，3.84-3.91(m，5H)，3.60-3.63(m，lH)，3.39-3.41(41(m，lH)，2.87(t，J=5.6Hz，2H)，1.80-1.86(m,1H)，1.60-1.66(m,1H)，2.50-2.60(m,4H)，1.60-1.69(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ160.3，160.2，130.4，107.3，107.2，101.6,75.8,71.4,70.1,67.7，40.6,28.1,26.0,23.0。MS:252[Μ+1]+·实施例1122-(3-(2_(苄氧基)乙氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例94所述的方法制备2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用甲磺酸2-苄氧基乙酯烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.950g，64%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·84-7.87(m，1H)，7·70-7.74(m，1H)，7·28-7.38(m，8H)，7.10-7.15(m，1H)，6.46-6.52(m，2H)，4.57(s，2H)，4.19(t，J=6.0Hz,1H),4.09(t,J=7.2Hz,2H)，3.73-3.82(m,3H)，3.60-3.63(m,2H)，1.99(t,J=6.4Hz,1H)。步骤2将2-(2-(3-(2_(苄氧基)乙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例112的化合物。收率(0.225g，32%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·32—7.37(m，4H)，7·26—7.31(m，1H)，7·13—7.18(m,1Η),6.48-6.53(m，3H)，4.55(s，2H)，4.11(t，J=4.4Hz，2H)，3.88(t,J=5.6Hz，2H)，3.75(t,J=4.4Hz,2H),2.84(t,J=5.6Hz，2H)。13CNMR(100MHz，DMS0_d6)δ159.9，159.7，138.3，129.9，128.3，127.6，127.5，106.8，106.7，101.2,72.1,70.2,68.2,67.1,40.9。MS288[M+1]+.实施例1132-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例46所述的方法制备2-(3-(2_甲氧基乙氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24与2-甲氧基乙醇进行Mitsunobu反应以得到透明油状的2-(2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.5g，41%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.89(m，2Η)，7.67-7.75(m，2H)，7.10-7.16(t,J=6.4Hz,1H)，6.45-6.52(m，3H)，4·19(t,J=5.8Hz，2H)，4·05-4.12(m，4H)，3·71-3.74(m，2H)，3·45(s,3H)。步骤2将2-(2-(3_(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到白色泡沫状的实施例113的化合物。收率(0.27g，87%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t,J=8·2Hz，1Η)，6·47-6.52(m，3Η)，4·03-4.06(m，2Η)，3.87(t,J=6Hz，2H)，3·62-3.65(m，2H)，3.3(s，3H)，2.85(t,J=6Hz，2H)，1.6(bs，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)160.4，160.1，130.4，107.2，107.1，101.5，70.8，70.6，67.3，58.6，41.4。MS:212[M+1]+.实施例114[1741]3-氨基-1-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例54所述的方法制备3-氨基-1-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛用甲磺酸4-苄氧基_丁酯烷基化以得到透明油状的3-(4_苄氧基丁氧基)苯甲醛。收率(1.Ig,61%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.41-7.46(m,2H)，7.33-7.38(m,5H)，7.28-7.31(m,1H)，7.14-7.18(m,1H)，4.53(s,2H)，4.04(t,J=6.2Hz，2H)，3.56(t,J=6.2Hz，2H)，1.88-1.96(m,2H)，1.78-1.85(m,2H)。步骤2将乙腈与3-(4_苄氧基丁氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3_[3-(4-苄氧基-丁氧基)苯基]-3-羟基丙腈。收率(0.3g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m,4H)，7.27-7.32(m,2H)，6.93-6.96(m,2H)，6.86(d,J=8.OHz,1H)，5.0(t，J=6.4Ηζ，2Η)，4·52(s，2H)，4·01(t，J=6.2Hz，2H)，3·55(t，J=6.0Hz，2H)，2·75(d,J=6.4Hz，2H)，1.87-1.94(m,2H)，1.77-1.85(m,2H)。步骤3将3-(3-(4_苄氧基-丁氧基)苯基)3_羟基丙腈用BH3·DMS还原以得到无色油状的实施例114的化合物。收率(0.18g,60%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.25-7.38(m,5Η)，7.16-7.22(m,1Η)，6.84-6.88(m,2H)，6.74(d,J=8.OHz,1H)，4.62(t,J=6.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.95(t,J=6.2Hz,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H)，2.58-2.68(m,2H),1.73-1.79(m,2Η)，1.68-1.74(m,2Η)，1.60-1.67(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.0，148.7，139.1,129.4，128.7，127.9，127.8,118.3,112.9，112.2,72.3,71.7,69.8,67.5,42.7,26.3,26.2。MS:330[Μ+1]+。实施例1153-氨基-1-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例54所述的方法制备3-氨基-1-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛用甲磺酸4-苄氧基戊酯烷基化以得到透明油状的3-(5_苄氧基戊氧基)苯甲醛。收率(1.3g,66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.40-7.50(m,3H)，7.32-7.38(m,5H)，7.16-7.20(m,1H)，4.52(s,2H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),3.51(t,J=6.4Hz,2H)，1.81-1.88(m,2H)，1.68-1.74(m,2H)，1.54-1.62(m,2H)。步骤2将乙腈与3-(5_苄氧基戊氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3_[3-(5-苄氧基戊氧基)苯基]-3-羟基丙腈。收率(0.74g，51%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.41(m,6H),6.90-6.98(m,2Η),6.86(d,J=8.OHz,1Η),5.0(t,J=6.OHz,1Η),4.51(s，2Η)，3.98(t,J=7.0Ηζ,2Η)，3.51(t,J=6.4Ηζ,2Η)，2.75(d,J=6.0Ηζ,2Η)，1.75-1.84(m,2H)，1.67-1.73(m,2H)，1.53-1.62(m,2H)。步骤3将3-(3-(5_苄氧基戊氧基)苯基)_3_羟基丙腈用BH3·DMS还原以得到无色油状的实施例115的化合物。收率(0.51g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.28-7.36(m,5Η)，7.16-7.21(m,1Η)，6.85-6.87(m,2H)，6.74(d,J=8.OHz,2H)，4.62(t，J=6.4Hz，1H)，4·45(s，2H)，3·93(t，J=6.4Hz，2H)，3·45(t，J=6.4Hz,2H)，2.58-2.70(m,2H)，1.70-1.76(m,2H)，1.59-1.68(m,4H)，1.44-1.52(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.5，148.2，138.7，128.8，128.1,127.3，127.2,117.7,112.3，111.7,71.8,71.2,69.5,67.1,42.2,38.8,28.9,28.5,22.3。MS344[M+l]+.实施例1164-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)-N_甲基丁酰胺的制备按照实施例39所述的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)_N_甲基丁酰胺。步骤1将酸65与甲胺进行酸-胺偶联反应以得到黄色油状的3-(3-(4_(甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.66g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.20(m，lH)，6.76(d,J=7·6Ηζ，1Η)，6·70-6.71(m，2H)，3·99(t，J=5.8Hz,2H)，3.13-3.15(m，2H)，2.80(s，3H)，2.61(t，J=7.6Hz，2H)，2.38(t，J=7.2Hz，2H)，2.08-2.15(m,2H)，1.76-1.83(m,2H)，1.44(s,9H)。步骤2:将3-(3-(4_(甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护反应得到白色固体状的实施例116化合物的盐酸盐。收率(0.360g,66%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.20(m,1H)，6·72-6.77(m，3Η)，3·90(t,J=5.2Hz，2H)，2.74(t,J=6.8Hz，2H)，2.57-2.59(m，5H)，2.21(t，J=6.8Hz，2H)，1.86-1.92(m，2H)，1.78-1.84(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ171.6，158.3，142.1，129.1，120.2，114.2，111.6,66.5,38.0,31.6,31.3,28.3,25.2,24.6。MS:251[M+1]+·实施例1174-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁酰胺的制备按照实施例39所述的方法制备4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)_N，N-二甲基丁酰胺。步骤9:将酸65与二甲胺进行酸-胺偶联反应以得到黄色油状的3-(3-(4_(二甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.625g，57%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.20(m,1H)，6·71-6.76(m，3H)，4·02(t,J=5.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.96(s,3H)，2.58(t,J=7.6Hz,2H)，2.52(t,J=7.2Hz,2H)，2.09-2.15(m,2H)，1.76-1.83(m,2H)，1.44(s,9H)。262[1765]步骤10:将3-(3-(4_(二甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护反应以得到白色固体状的实施例117化合物的盐酸盐。收率(0.427g，83%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17-7.22(m,1H)，6·75-6.77(m，3Η)，3·95(t,J=6.4Hz,2H)，2.94(s，2H)，2.81(s，3H)，2.77(t，J=7.2Hz,2H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),2.43(t,J=7.2Hz，2H)，1.88-1.93(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ171.1,158.4，142.2，129.2，120.2，114.3，111.7,66.5,38.0,36.5,34.7,31.6,28.4,28.3,24.2。MS:265[M+1]+.实施例1182_(3-(3-氨基丙基)苯氧基)乙醇的制备按照反应式30所示的方法制备2-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)乙醇t反应式30步骤1将实施例102进行Boc保护反应以得到黄色油状的3_(3_(2_(苄氧基)乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(93)。收率(0.570g,90%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m,4H)，7.27-7.31(m,1H)，7.18(dd,J=7.2,2.OHz,1H)，6.73-6.78(m,3H)，4.64(s，2H)，4·14(t，J=5.2Ηζ，2Η)，3·83(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·10-3.16(m，2H)，2·60(t,J=7.6Hz,2H)，1.75-1.81(m,2H)，1.44(s,9H)。步骤2:将3-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(93)进行脱苄基反应以得到黄色油状的3-(3-(2_羟基乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(94)。收率(0.370g,87%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14-7.19(m,1H),6.71-6.76(m,3H),3.95(t,J=5.2Ηζ,2Η)，3.67-3.71(m,2Η)，3.32-3.36(m,2Η)，2.88-2.93(m,2H)，1.61-1.69(m,2H)，1.37(s，9H)。步骤3使用HCl将3-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(94)在二噁烷中进行Boc脱保护反应以得到黄色油状的实施例118的化合物。收率(0.232g,85%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.21(m,1H)，6.72-6.78(m,3H),3.93(t,J=4.OHz，2H)，3.69(t,J=4.0Hz,2H),2.75(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·57(t,J=7.2Hz，2H)，1.76-1.84(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.2，142.8，129.9，121.0,115.0，112.4,69.8,60.1，38.8，32.3，29.0。MS:232[Μ+1]+·[1775]实施例1193-(3-(4-甲基苄氧基)苯基)丙-I-胺的制备按照实施例33所述的方法制备3-(3-(4-甲基苄氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚58与4-甲基苯甲醇进行Mitsimobu偶联反应，然后通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到白色蜡状固体状的2-(3-(3-(4_甲基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-I，3-二酮。收率(2.6g,69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J=3.2Hz,2H)，7.67(d,J=3.2Hz,2H)，7.32(d,J=8.0Hz，2H)，7.16(dd,J=8.0Hz，3H)，6.75-6.85(m，3H)，4·98(s，2H)，3·74(t,J=8.0，2H)，2·67(t,J=8.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.04(dddd,J=8.0，2H)。步骤2将2-(3-(3-(4-甲基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行胼脱保护反应，然后通过快速层析(5%7MNH3在MeCWCH2Cl2中)得到白色半固体状的实施例119的化合物。收率(0.22g,65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8·0Ηζ，2Η)，7.17-7.19(m,3H),6.77-6.81(m,3Η),4.99(s,2Η),2.71(t,J=8.0Ηζ,2Η),2.62(t,J=8.0，2Η)，2.35(s，3Η)，1.76(dddd,J=6.4，2Η)，1.25(brs，2Η)。实施例1203-(3-(4-氯苄氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例33所述的方法制备3-(3-(4-氯苄氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚58与4-氯苯甲醇进行Mitsimobu偶联反应，然后通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到无色油状的2-(3-(3-(4_氯苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(2.82g,71%)ο1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.82(m，2H)，7·67-7.69(m，2H)，7·31-7.38(m，4H)，7.15(t，J=8.OHz,1H)，6.79-6.81(m,2H)，6.70-6.73(m,1H),4.99(s,2H),3.72(t,J=7.2Hz，2H)，2.65(t，J=8.0Hz,2H),2.02(dddd,J=7.2Hz，2H)。步骤2:将2-(3-(3-(4-氯苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行胼脱保护反应，然后通过快速层析(5%7MNH3在Me0H/CH2Cl2中)得到白色固体状的实施例120的化合物。收率(0.213g，60%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.38(m，4H)，7.19(t，J=8.0Ηζ，1Η)，6·74-6.82(m，3H)，5.00(s，2H)，2.71(t，J=7.2Ηζ，2Η)，2·62(t，J=8.OHz,2H)，1.75(dddd,J=7.2，2H)，1.19(brs，2H)。实施例1213-(3-(4-甲氧基苄氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例33所述的方法制备3-(3-(4-甲氧基苄氧基)苯基)丙胺。[1791]步骤1将4-甲氧基苯甲醇与酚58进行Mitsimobu偶联反应以得到白色蜡状固体的2-(3-(3-(4_甲氧基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.9g，48%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J=2.4Hz,2H),7.69(dd,J=3.2Ηζ，2Η)，7·34(d,J=8·8Hz，2H)，7·14(t，J=7·2Hz，1Η)，6·88-6.92(m，2Η)，6·77-6.81(m，2Η)，6·72(dd，J=2.0,8.OHz,1H)，4·95(s，2H)，3·80(s，3H)，3·73(q,J=7.2Ηζ，2Η)，2·65(t,J=8.0Ηζ，2Η)，2.01(dd,J=7.2Ηζ，2Η)。步骤2将2-(3-(3-(4-甲氧基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行胼脱保护反应以得到白色固体状的实施例121的化合物。收率(16Img，48%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d,J=8.OHz,2H)，7.18(t，J=8.OHz,1H)，7.89-6.92(m,2H)，6.77-6.80(m,3H),4.96(s，2H)，3.80(s，3H)，2.71(t，J=7.2Hz，2H)，2.62(t,J=8.0Hz，2H)，1.76(dddd,J=8.0，2H)，1.26(bs，2H)。实施例1223-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例33所述的方法制备3-(3_(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙胺。步骤1将2-羟基甲基噻唑与酚58进行Mitsimobu偶联反应以得到淡黄色固体状的未知纯度的2-(3-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(2.27g,69%)ο1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.72(m,3H)，7.55-7.60(m,2H)，7.27(d,J=3.2Hz,1H)，7·06(t,J=8.OHz,1Η)，6·72-6.78(m，2H)，6·67(dd,J=3.2,8.OHz,1Η)，5.25(s，2H)，3·64(t,J=3.2Ηζ，2Η)，2·57(t,J=4.0Ηζ，2Η)，2·01(dddd,J=3.2Ηζ，2Η)。步骤2将2-(3-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-I，3_二酮进行胼脱保护反应以得到无色油状的实施例122的化合物。收率(264mg，74%)。％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=3.2Hz,1H)，7·33(d,J=3.2Hz,1Η)，7·18(t，J=8.OHz,1Η),7.79-7.83(m,3Η),5.35(s,2Η),2.69(t,J=7.2Hz，2Η)，2.62(t，J=7.2Ηζ，2Η)，1.74(dddd,J=7.2，2Η)，1.41(bs,2Η)。实施例1232-(3_(环己基甲氧基)苯硫基)乙胺的制备按照反应式31所示的方法制备2-(3_(环己基甲氧基)苯硫基)乙胺。反应式31步骤1将1-(环己基甲氧基)-3_碘苯(3)(3.15g，9.96mmol)、三乙胺(4.OmL，28.7mmol)和甲硫乙酸酯(2.5mL，28.Ommol)溶于NMP(60mL)中，向在氩气下脱气后的溶液中加入二氯二(三苯基膦)_钯(II)(0.39g，0.48mmol)。将反应在80°C加热24小时。将反应混合物用乙酸乙酯从水中萃取，并将有机相合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析纯化残留物以得到无色油状的甲基酯95。收率(0.95g，32%)NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.22(m，1H)，6.92-6.95(m，2H)，6.72-6.77(m，1H)，3.70-3.80(m,5H)，3.65(s,2H)，1.64-1.90(m,6H)，1.14-1.36(m,3H)，0.98-1.02(m,2H)。步骤2按照实施例4所述的方法还原甲基酯95以得到无色油状的醇96。收率(0.79g，92%)NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz,1Η),6.89-6.95(m,2H)，6.71-6.76(m,1H)，3.70-3.78(m，4H)，3.11(t,J=5.6，2H)，1.80-1.90(m,3H)，1.64-1.80(m,4H)，1.14-1.38(m3H)，0.98-1.10(m,2H)。步骤3按照实施例2所述的方法将邻苯二甲酰亚胺与醇96进行Mitsimobu偶联反应。通过快速柱层析(050%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到米色固体状的硫醚97。收率(1.4g,84%)匪R(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.81(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.10(t,J=8.OHz,1Η)，6.90-6.96(m,2H)，6.58-6.62(m,1H)，3.94(t，J=6.8Hz,2H)，3.70-3.72(d,J=6.4Hz，2H)，3.23(t,J=7.2Hz，2H)，1.85-1.90(m,2H)，1.65-1.85(m,3H)，1.15-1.40(m,4H)，1.00-1.15(m，2H)。步骤4按照实施例1所述的方法将硫醚97脱保护，然后通过快速层析(010%梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)，以得到无色油状的实施例123。收率(0.074g，50%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16(t,J=8.0Hz，1H)，6·79-6.85(m，2H)，6·67-6.71(m，1H)，3.73(d,J=6.8Hz,2H)，2.92(t,J=6.0Hz，2H)，2.67(t,J=6.0Hz，2H)，1.52-1.80(m,8H)，1.10-1.30(m,3H)，0.94-1.10(m,2H)。实施例1242-(3_(环己基甲氧基)苯亚磺酰基)乙胺的制备按照反应式32所示的方法制备2-(3_(环己基甲氧基)苯亚磺酰基)乙胺。反应式32步骤1向硫醚97(0.336g，0.85mmol)在乙腈中的混合物中加入三氯化铁(0.005g,0.031mmol)，并将反应搅拌5分钟，然后加入过碘酸(0.214g，0.94mmol)。将反应搅拌30分钟，然后缓慢加入IMNa2S2O3以淬灭反应。将反应用乙酸乙酯从水中萃取，并将有机相合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(20100%乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的亚砜98。收率(0.299g，85%):NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.78(m,2H)，7.64-7.70(m,2H)，2.26(t,J=8.OHz,1H)，7.16-7.20(m,1H)，7.05-7.19(m,1H)，6.75-6.84(m,1H)，3.90-4.15(m,2H)，3.73(d,J=6.OHz,2H)，3.19(t，J=6.4Hz,2H)，1.60-1.95(m,6H),0.95-1.35(m,5H)。步骤2按照实施例1所述的方法将亚砜98脱保护，然后通过制备TLC(10%(7NNH3/Me0H)/二氯甲烷)，以得到无色油状的实施例124的化合物。收率(0.046g,27%)NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(t,J=8.OHz,1Η),7.16-7.26(m,2Η),7.06-7.10(m,1Η)，3.82(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.90-3.10(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，1.64-1.84(m，4H)，1.16-1.40(m,3H)，1.04-1.16(m,2H)。实施例1252-(3_(环己基甲氧基)苯磺酰基)乙胺的制备按照反应式33中所示的方法制备2-(3_(环己基甲氧基)苯磺酰基)乙胺。反应式33步骤1在0°C下向硫醚97(0.364g，0.92mmol)在乙醇(IOmL)中的混合物中加入四水合七钼酸铵(0.335g，0.27mmol)和过氧化氢(0.9mL的30%水溶液，8.8mmol)。将反应在0°C搅拌20分钟，然后加热到环境温度并搅拌过夜。将反应通过缓慢加入IMNa2S2O3淬灭，用乙酸乙酯从水中萃取，并将有机相合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(560%乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的砜99。收率(0.350g,73%)NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.8(m,2H)，7.67-7.72(m,2H)，7.42-7.46(m,1H),7.31-7.38(m，2H),6.95-7.00(m,1H),4.07(t,J=6.4Hz，2H)，3.78(d,J=6.4Hz，2H)，3.59(t,J=6.4Hz，2H)，1.67-1.90(m,6H)，1.15-1.40(m,3H)，1.00-1.15(m，2H)。步骤2:按照实施例1所述的方法将砜99脱保护，然后通过快速层析(010%梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)，以得到无色油状的实施例125的化合物。收率(0.131g，90%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.53(t,J=8.0Hz，1Η)，7.38-7.42(m，1Η)，7·30-7.33(m，1Η)7·24-7.29(m，1Η)，3·84(d，J=6.4Ηζ,2Η),3.32(t,J=6.8Hz,2Η)，2·73(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.58-1.84(m，6H)，1.51(brs，2H)，1.12-1.30(m,3H)，0.98-1.12(m，2H)。实施例1263-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3-腙基丙-1-胺的制备按照反应式34所示的方法制备3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_3_腙基丙胺。反应式34步骤1醛13的合成将3-羟基苯甲醛(4.50kg，36.8mol)、溴甲基环己烷(5.90kg，33.3mol)、无水碳酸钾(5.50kg,39.8mol)和无水N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP,5.9L)的混合物在75°C在氩气气氛下搅拌1826小时。通过GC监视反应。反应一旦完成，将反应器内容物冷却至环境温度，并用17L的IN氢氧化钠水溶液、6L水和22L庚烷稀释。搅拌并分层以后，将有机相用8L的IN氢氧化钠水溶液，然后用6L的25%氯化钠水溶液洗涤。将庚烷溶液用3kg的无水硫酸钠干燥，过滤以去除干燥剂，并在4050°C减压浓缩以制得琥珀色油状的5.55kg(76.0%)的醛13。在15分钟内在氩气气氛下向乙烯基溴化镁的THF(1M，120mL)冷溶液(0°C)中加入醛13(20.04g，91.8mmol)的无水THF(60mL)溶液。将反应混合物在0°C下搅拌2小时40分钟，然后加热至室温。小心加入NH4Cl的水溶液(25%，200mL)，分层，并将水层用乙酸乙酯(IOOmL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤。减压浓缩滤液以得到烯丙基醇100，其未进一步纯化即用于下一步骤中。收率(23.34g，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17(t，J=8.2Hz,1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.74(ddd,J=1.2,2.2,7.8Hz,1H)，5.89(ddd,J=5.9，10.2，17.OHz,1H)，5.42(d,J=4.7Hz,1H)，5.21(dt,J=1.8，17.OHz,1H)，4·95-5.02(m，2H)，3·72(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.60-1.80(m，6H)，1.10-1.30(m,3H)，0.90-1.10(m,2H)。步骤2在15分钟内在氩气气氛下向草酰氯(10mL，114.6mmol)的无水CH2Cl2(60mL)冷溶液(-78°C)中滴加加入第一部分DMSO(16mL,225.3mmol)的无水CH2Cl2(IemL)溶液，然后一次性加入第二部分。然后在40分钟内滴加加入烯丙基醇100(23.34g，91.8mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液，然后加入CH2Cl2(IOmL)，并将反应混合物在_78°C搅拌30分钟。在15分钟以内滴加加入三乙胺(40mL，287.Ommol)，再将反应混合物在1小时内加热到室温，并转移至分液漏斗。加入水(500mL)，震荡混合物，分层，并将水层用CH2Cl2(IOOmL)萃取。将有机层合并，依次用HCl水溶液(1%，200mL)、NaHCO3水溶液(5%，200mL)、盐水(30%，200mL)洗涤。将有机层用活性炭处理，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液减压浓缩以得到橙色油状的乙烯基酮101，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。收率(23.lg，定量，80%纯度通过NMR)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.55(dt,J=1.2,8.OHz,1Η)，7·39-7.45(m，2Η)，7.37(dd,J=10.6，17.OHz,1Η)，6·31(dd,J=2.0，17.OHz,1Η)，5·94(dd,J=2.0，10.4Hz,1Η)，3.82(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.60-1.80(m,6Η)，1.10-1.30(m,3Η)，0.90-1.10(m,2Η)。[1834]步骤3将邻苯二甲酰亚胺(0.715g，4.86mmol)、Na0Me(30%在MeOH中，0.03mL，0.16mmol)溶于无水N-甲基吡咯烷酮(NMP，5mL)中，向溶液中加入纯的乙烯基酮101(1.024g，4.19mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。加入水(50mL)，将沉淀物过滤，用水、己烷洗涤，并在空气中干燥以得到微黄色固体状的苯二甲酰亚氨基酮102。收率(1.235g，75%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.79-7.87(m，4H)，7·45-7.49(m,1Η)，7.35-7.41(m，2H)，7·16(ddd,J=O.6,2.0,8.2Hz,1H)，3.90(t,J=7.2Hz，2H)，3·79(d,J=6.3Hz，2H)，3.39(t,J=7.0Hz，2H)，1.58-1.80(m,6H)，1.07-1.28(m,3H),0.95-1.07(m,2H)。步骤4除了反应在75°C下搅拌6小时，然后在室温下搅拌15小时以外，按照实施例7所述的方法将邻苯二甲酰亚胺102进行脱保护反应。通过快速层析(4%7NNH3/Me0H在CH2Cl2中)纯化得到微黄色油状的实施例126。收率(0.119g,30%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.12-7.19(m,3H)，6.73-6.78(m,1H)，6.57(br.s，2H)，3.72(d,J=6.5Hz,2H)，1.58-1.81(m，6H)，1.55(br.s，2H)，1.07-1.28(m，3H)，0·95-1.07(m,2H)；13CNMR(400MHz,DMS0-d6+5%D2O)δ159.5，144.7，141.1，129.8，117.9,114.0,111.1,73.3,38.7,37.8，30.0,26步骤1按照实施例1所述的方法将3'-羟基-乙酰苯用溴甲基环己烷(2)进行烷基化反应。将产物通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的1-(3-(环己基甲氧基)苯基)乙酮(103)。收率(3.17g,45%)1HNMR(400MHz，DMS0_d6)实施例1272_氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)乙醇的制备按照反应式35所示的方法制备2-氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)乙醇。反应式35δ7.50(dt,J=L4,6.3Hz,1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.16(ddd,J=L0,2.7,8.2Hz,1H)，3.80(d,J=6.3Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.60-1.80(m,6H)，1.10-1.30(m，3H)，0.90-1.10(m,2H)。步骤2向酮103(3.17g，13.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入三溴吡啶鐺(5.47g，15.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌40分钟。过滤沉淀物，将滤饼用MTBE洗涤，滤液用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，用活性炭处理，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体状的溴化物104。收率(3.32g，78%)。1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.54(dt，J=1.0,7.6Hz,1H),7.45(t,J=2.3Hz,1Η)，7.42(t，J=8.OHz,1Η)，7.21(ddd,J=0.8，2.5，8.2Hz，1Η)，4.91(s，2H)，3.82(d,J=6.3Hz,2H)，1.55-1.81(m,6H)，1.09-1.29(m,3H)，0.97-1.09(m,2H)。步骤3除了未使用NaI且将反应混合物在50°C下搅拌30分钟以外，按照实施例6所述的方法用NaNjf溴化物104进行叠氮化反应。通过快速层析(530%梯度己烷中乙酸乙酯)纯化以得到黄色油状的叠氮酮107。收率(0.170g,57%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.37(m，3H)，7·07(ddd,J=L2,2.5,8.OHz,1Η)，4·47(s，2H)，3·73(d,J=6.3Ηζ,2Η)，1.60-1.82(m,6Η)，1.08-1.29(m,3Η)，0.93-1.05(m,2Η)。步骤4按照实施例4所述的方法用LiAlH4还原叠氮酮107以得到无色油状的实施例128的化合物。收率(0.023g,15%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.80-6.84(m2H)，6.71-6.75(m，1H)，4.36(dd，J=4.3，7.6Hz，1H)，3.72(d，J=6.3Hz,2H)，2.62(ABd,J=4.3，12.9Hz,1H)，2.52(ABd,J=7.6，5.IHz,1H)，1.58-1.82(m,6H)，1.09-1.29(m，3H)，0·97-1.09(m,2H)。RP-HPLC:96·4%,tE=7.13min(方法2)。实施例128NL(3-(环己基甲氧基)苯基)-N1-甲基乙-1，2-二胺的制备按照反应式36所示的方法制备NL(3-(环己基甲氧基)苯基PN1-甲基乙_1，2_二胺。反应式36271步骤1将溴甲基环己烷(2)(18g，1OOmmol)、酚106(13g,12mmol)和碳酸铯(65g，20mmol)分散在DMF(200mL)中，并将混合物在50°C下加热5小时，然后用EtOAc稀释并用INNaOH、水和盐水洗涤。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(20100%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到褐色油状的苯胺107，其静置时固化。收率(12.4g,60%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(t,J=8，1H)，6·25-6.34(m，3H)，3·71(d，J=5.8,2Η),3.67(brs，2Η)，1.82-1.90(m，2Η)，1.65-1.82(m，4Η)，1.14-1.36(m，3Η)，0.97-1.10(m,2H)。步骤2将苯胺107(1.37g，6.7mm0l)、2-(l，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙醛(108)(1.26g，6.7mmol)、三乙酸基硼氢化钠(2.lg，10.05mmol)和乙酸(0.04g，6.7mmol)分散在无水二氯甲烷中，并将混合物在室温在氩气下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(060%梯度乙酸乙酯-己烷)得到黄色油状的仲苯胺109。收率(1.6g，64%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.85(m,2H),7.66-6.72(m,2H),7.01(t,J=6Ηζ，1Η)，6.18-6.22(m,2H),6.14-6.18(m,1H),4.05(brs,1Η),3.95(t,J=6.0Ηζ,2Η),3.68(d,J=6.4Ηζ，2Η)，3.41(t，J=6.4Hz，2Η)，1.80-1.88(m，2Η)，1.64-1.78(m，4Η)，1.12-1.34(m,3Η)，0·96-1.08(m，2H)。步骤3将仲苯胺109(1.35g，3.6mmol)、碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)和碳酸铯(2.3g，7.2mmol)分散在无水DMF(20mL)中，并将混合物在室温在氩气下搅拌4天。加入大量过量的碘甲烷(ImL)，并将反应加热至50°C持续3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(030%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色固体状的叔苯胺110。收率(0.84g，60%)"HnmrgoomHzADCI3)δ7.74-7.80(m,2H),7.63-6.69(m，2Η)，7.00(t,J=8Hz,1Η)，6.35(dd,J=8，2Hz,1H)，6·27(t,J=2.4Hz,1H)，6·14(dd,J=8.0,2.OHz,1H)，3.87(t,J=6.4Hz,2H),3.68(d,J=6.8Hz，2H)，3.60(t,J=7.2Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.82-1.90(m,2H)，1.64-1.82(m,4H)，1.14-1.36(m,3H)，0.97-1.10(m,2H)。步骤4按照实施例31所述的方法和纯化方法将叔苯胺110脱保护，以得到无色油状的实施例129。收率(0.42g，76%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.10(t，J=8Hz，1H)，6·33-6.37(m，1H)，6·23-6.29(m，2H)，3·73(d，J=6.4Ηζ,2Η),3.54(t,J=6·4Ηζ，2Η)，2.94(s，3H)，2.90(t,J=6.4Ηζ，2Η)，1.82-1.90(m,2Η)，1.64-1.82(m,4Η)，1.16-1.36(m,3Η)，1.13(s，2H)，0.97-1.10(m,2H)。实施例129Nl-(3_(环己基甲氧基)苯基)乙-1，2-二胺的制备按照实施例31所述的方法制备环己基甲氧基)苯基)乙-1，2-二胺步骤1将仲苯胺109脱保护以得到橙色油状的实施例129的化合物。收率(0.116g,66%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.04(t,J=8Hz,1H)，6·24(ddd,J=10,8.4，2Ηζ，2Η)，6·18(t,J=2Hz,1Η)，3·70(d,J=5.8Ηζ，2Η)，3·16(t,J=5.6Ηζ，2Η)，2·93(t,J=5.6，Ηζ，2Η)，1.80-1.90(m,2Η)，1.64-1.80(m,4Η)，1.10-1.38(m，5H)，0.96-1.08(m,2H)。实施例1303-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3_羟基丙脒的制备按照反应式37所示的方法制备3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙脒。反应式37化合物14的合成在氮气气氛下保持温度在-52_34°C之间将乙腈(0.750L,14.4mol)加入到1.0N叔丁醇钾的四氢呋喃(THF,15.2L,15.2mol)溶液中。在低温下将混合物搅拌30分钟1小时，然后加入3-(环己基甲氧基)苯甲醛(2.75kg，12.6mol)的THF(1.4L)溶液，并仍维持温度在-50-34°C之间。将反应混合物继续搅拌直到通过HPLC发现反应完成为止(30min)。然后将反应混合物加热至-20_15°C，并通过加入5.5L的25%氯化铵水溶液以淬灭反应。在至少30分钟内将混合物加热至环境温度，分层。减压蒸发下去除THF(4050°C)，并将残留物重新溶于27L甲基叔丁基醚(MTBE)中。将溶液用6L的25%氯化钠水溶液洗涤，5kg的无水硫酸钠干燥，过滤以去除干燥剂，并在4050°C减压浓缩以制得暗琥珀色油状的3.13kg(96.2%)的化合物14。[1868]向腈14(2.50g，9.64mmol)的无水Et0H(50ml)冰冷溶液中通入HCl气体鼓泡45分钟。将此混合物加热到室温并搅拌。将溶剂在减压移除。向残留物中加入无水EtOH(50ml)，并用冰浴冷却。将NH3气体通入溶液中鼓泡23分钟。将混合物加热到室温并搅拌4小时。将混合物减压浓缩。向残留物中加入无水EtOH(50ml)，并用冰浴冷却。将HCl气体通入溶液中鼓泡1分钟，并将化合物在减压下浓缩。将残留物溶于水(50ml)中，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将水层蒸干并在高真空度下干燥过夜以得到蓬松白色固体状的实施例130的化合物。收率(2.73g，90%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ8.99(s，2H)，8.65(s，2H)，7·22(t,J=7.8Hz,1H)，6·95-6.92(m，2H)，6·79(dd,J=8.0,2.2Hz,1H)，5·83(d,J=4.4Hz,1Η)，4·99-4.94(m,1Η)，3.73(d,J=6.0Ηζ，2Η)，2·71(dd,J=13.6,4.OHz,1Η)，2.57(dd,J=13.2，10.2Hz,1Η)，1.79-1.61(m,6Η)，1.28-0.96(m,5Η)。实施例1313-氨基-1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)丙-1-醇的制备按照实施例108所述的方法制备3-氨基-1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛(11)用甲磺酸3-苄氧基丙酯烷基化以得到透明油状的3-(3-苄氧基-丙氧基)苯甲醛。收率(1.5g，55%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.38-7.46(m,3H)，7.28-7.33(m,5H)，7.16(d,J=6.8Hz,1H)，4.53(s,2H)，4.15(t，J=6.0Ηζ，2Η)，3·67(t,J=6.0Ηζ，2Η)，2·08-2.14(m，2H)。步骤2:将乙腈与3-(3_苄氧基-丙氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-(3-(3_苄氧基-丙氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(0.94g,54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.38(m,6H)，6.90-6.96(m,2H)，6.81-6.86(m,1H)，5.00(m,1H)，4.53(s,2H),4.10(t,J=6.2Ηζ，2Η)，3·67(t,J=6.0，2Η)，2·75(t,J=6.4，2Η)，2·04-2.13(m,2H)。步骤3将3-(3-(3_苄氧基-丙氧基)苯基)_3_羟基丙腈用BH3·DMS还原以得到无色油状的实施例12的化合物。收率(0.48g,51%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.30-7.34(m,4Η)，7.26-7.29(m,1Η)，7.18-7.21(m,1H)，6.86-6.88(m,2H)，6.75(dd,J=7.2,2.4Hz,1H)，4·62(t,J=6.4Hz,1H)，4·48(s，2H)，4·03(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·59(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2.60-2.66(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.9，148.8，139.0，129.4，128.7，127.9，127.8,118.4,112.9,112.2,72.4，71.7,66.8,64.9,42.9,39.4,29.7。MS:316[Μ+1]+·实施例1323-氨基-1-(3-(2_(苄氧基)乙氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例54所述的方法制备3-氨基-1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)丙-ι-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛用甲磺酸2-苄氧基乙酯烷基化以得到透明油状的3-(2_苄氧基乙氧基)苯甲醛。收率(0.96g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.43-7.47(m,2Η)，7.40-7.43(m,1Η)，7.34-7.39(m,4H)，7.30-7.33(m,1H)，7.20-7.24(m,1H),4.65(s，2H)，4.22(t,J=4.6Hz，2H)，3.86(t,J=4.6Hz，2H)。步骤2将乙腈与3-(2_苄氧基乙氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-(3-(2_苄氧基-乙氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(0.45g，41%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.38(m,4H)，7.28-7.32(m,2H)，6.95-7.0(m,2H)，6.89-6.93(m,1H)，4.99-5.03(m,1H),4.64(s，2H)，4.17(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·84(t,J=4.8Hz，2H)，2·75(d,J=5.6Hz，2H)。步骤3将3-(3_(2-苄氧基-乙氧基)苯基)_3_羟基丙腈用BH3·DMS还原以得到无色油状的实施例132的化合物。收率(0.57g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.33-7.37(m,4Η)，7.26-7.32(m,1Η)，7.18-7.23(m,1H)，6.87-6.91(m,2H)，6.80(dd,J=8.0，1.8Hz,1H)，4·63(t,J=6.4Hz,1H)，4·56(s，2H)，4·12(t，J=4.6Ηζ，2Η)，3·76(t,J=4.6Ηζ，2Η)，2.60-2.67(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ158.3，148.2，138.3，129.0，128.3，127.5，127.4,118.0,112.4,111.8,72.1,71.1,68.3,66.9，41.9，38.7。MS:302[M+1]+.实施例1334-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-N_甲基丁酰胺的制备按照反应式38所示的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)_N_甲基丁酰胺。反应式38步骤1将2-[2_(3-羟基-苯氧基)乙基]异吲哚啉_1，3-二酮(24)(5g，17.6mmol)、4-溴丁酸乙酉旨(3.OmL,21.28mmol)和碳酸铯(6.2g,35.38mmol)分散在NMP(30mL)中，并将混合物在70°C加热12小时。将混合物冷却至室温，并倒入碎冰块中。将此混合物用EtOAc萃取，并将有机层用水、然后盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(O10%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到透明油状的醚5。收率(3.33g，47%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·85—7.87(m，2H)，7·71—7.74(m，2H)，7·10—7.14(m，1H)，6.42-6.47(m，3H)，4.08-4.22(m，6H)，3.95(t，J=6.0Hz,2H),2.49(t,J=7.4Hz，2H)，2.04-2.ll(m,2H),l.26(t,J=7.2Hz，3H)。步骤2向邻苯二甲酰亚胺111(3.33g,8.3mmol)的Et0H(70mL)溶液中加入一水合胼(1.3mL)，并将混合物在55°C下搅拌6小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩，将残留物悬浮在水中并用DCM萃取。将有机物层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到黄色油状的胺。收率(2.0g，粗制)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6·46-6.51(m，3H)，4·14(q,J=7.2Hz，2H)，3·95-4.O(m，4H)，3·07(t,J=5.2Hz，2H)，2.51(t,J=7.2Hz,2H)，2.07-2.13(m,2H)，1.26(t,J=7.2Hz,3H)。向所述胺(2.Og,7.48mmol)的DCM(IOOmL)溶液中加入三乙胺(3mL，22.4mmol)，随后加入(Boc)20(2.0g，8.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过加入水而淬灭，并用DCM萃取。将有机物层用碳酸氢钠溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速层析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到黄色油状的用Boc保护的胺112。收率(2.6g,94%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m，1Η)，6·47-6.51(m，2Η)，6·44(s，1H)，4·14(q,J=7.2Hz，2H)，3·97-4.O(m，4H)，3·51-3.52(m，2H)，2·51(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2.07-2.13(m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(t,J=7.2Hz，3H)。步骤3向酯112(2.6g，7.Ommol)在THF(28mL)和Me0H(7mL)中的溶液中加入INNaOH(2.5mL，25.7mmol)，并在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂后，加入冷的稀HCl将混合物小心地中和至PH为6。将其用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。该粗产物直接用于下一步骤。收率(2.3g，粗制)=1HNMR(400MHz,⑶Cl3)δ7.13-7.18(m,1H)，6.45-6.50(m,3H)，5.02(bs,1H)，3.98-4.01(m,4H)，3.51-3.52(m,2H),2.57(t,J=7.0Hz,2H),2.07-2.14(m，2H)，1.45(s，9H)。[1893]将所述酸(0.5g,1.47mmol),HOBt(0.27g,1.7mmol)和EDC-HCl(0.338g,1.7mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入氨的甲醇溶液(5mL，2M)，并将混合物再搅拌3小时。将其通过加入水而淬灭，并用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(02%梯度DCM-甲醇)纯化得到黄色油状的酰胺113。收率(0.407g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m，1Η)，6·43-6.51(m，3Η)，3·97-4.01(m，4H)，3.51-3.54(m，2Η)，2·81(d，J=4·8，3Η)，2·37(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2.08-2.15(m，2H)，1.45(s，9H)。步骤4:在搅拌下向酰胺113(0.4g，1.7mmol)的THF(IOmL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(1.7mL，4M)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，并将得到的固体与乙醚研磨，并干燥以得到实施例113化合物的盐酸盐。收率(0.230g，70%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6andD2O)δ7·17-7.21(m，1H)，6·50-6.55(m，3Η)，4·11(t，J=5·2Hz,2H),3.90-3.95(m,2H),3.17(t,J=4.8Hz，2Η)，2.54(s，3Η)，2.20(t，J=7.2Hz，2H)，1·87-1.91(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ172.4,160.2,159.5,130.5,107.8,107.4,101.9,67.5,64.8,38.7,32.0,26.0,25.3。MS:253[M+1]+.实施例1342-(3-(5_(苄氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例57所述的方法制备2-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24用甲磺酸5-苄氧基戊酯烷基化以得到黄色油状的2_(2_(3_(5_苄氧基戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.0g,62%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H)，7.70-7.73(m,2H)，7.25-7.40(m,5H)，7.09-7.14(m,1H)，6.42-6.48(m,3H),4.50(s，2H)，4·20(t,J=5.8Hz，2H)，4·10(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·90(t,J=6.4Hz，2H)，3.64(t,J=6.OHz,2H),3.48(t,J=6.OHz,2H)，1.40-1.80(m,6H)。步骤2:将2-(2-(3-(5-苄氧基戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例134的化合物。收率(0.44g，61%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.27-7.36(m，5Η)，7·12-7.16(m,1H)，6·45-6.50(m，3H)，4·45(s，2Η)，3·93(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·88(t,J=5.8Ηζ，2Η)，3·44(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2·85(t,J=6·4Ηζ，2Η)，1·67-1.73(m，2H)，1·58-1.64(m，2H)，1·42-1.50(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.9，138.7，129.9，128.2，127.4，127.3，106.7，106.6，101.2，101.1,71.8，70.1,69.5,67.3,40.9,28.9,28.5,22.4。MS:330[Μ+1]+·实施例1351-((3_(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环辛醇的制备按照实施例18所述的方法制备1-((3-(3_氨基丙基)苯氧基)甲基)环辛醇。步骤1将酚58(1.0g，3.5mmol)、l-氧杂-螺环[2.7]癸烷(0.5g,3.2mmol)和Cs2CO3(1.14g,3.5mmol)悬浮在DMS0(4mL)中，并将悬浊液在120°C下加热16小时。反应完成后，将混合物通过加入INHCl而淬灭，并用DCM萃取。将有机物层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(010%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)纯化得到黄色油状的2-(3-(3-((1_羟基环辛基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.057g，72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·10-7.36(m，2H)，6·40-6.80(m，6H)，3·69(s，2Η)，2.10-2.45(m,2H)，1.30-2.0(m,18H)。步骤2将2-(3-(3-((1-羟基环辛基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到褐色油状的实施例135的化合物。收率(0.42g,59%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.13-7.17(m,1H)，6·71-6.75(m，3H)，3·69(s，2H)，2·50-2.57(m,2Η)，1.52-1.70(m,12Η)，1.40-1.50(m，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.3，145.1，130.4，121.7,115.9,113.0,76.6,73.8,42.4,36.1,34.2,33.9,29.2,25.6,22.I0MS292[M+1]+.实施例1363-(3-(5_(苄氧基)戊氧基)苯基)丙-1-胺的制备按照实施例59所用的方法制备3-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚58用甲磺酸5-苄氧基戊酯烷基化以得到黄色油状的2-(3-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.760g，51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·80-7.83(m，2H)，7·68-7.72(m，2H)，7·32-7.36(m，4H)，7.27-7.30(m,1H)，7·11-7.15(m,1H)，6·76(d,J=7.6Hz,1H)，6·72(s,1H)，6·64(dd,J=8.0，2.0Ηζ，1Η)，4.51(s，2H)，3.92(t，J=6.4Ηζ,2Η),3.74(t,J=7.2Ηζ,2Η),3.50(t,J=6.4Ηζ,2Η)，2.65(t,J=7.6Ηζ,2Η)，2.0-2.06(m,2Η)，1.77-1.83(m,2Η)，1.68-1.73(m,2Η)，1.52-1.58(m,2H)。步骤2:将2-(3-(3-(2-(苄氧基)戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到淡黄色油状的实施例136的化合物。收率(0.26g,65%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24-7.36(m，5Η)，7·12-7.17(m,1Η)，6·68-6.76(m，3H)，4·45(s,2Η)，3·92(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·44(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·50-2.56(m,4Η)，1.68-1.73(m,2Η)，1.56-1.64(m，4H)，1.42-1.50(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，138.7，129.2，128.2，127.4，127.3，120.4，114.5，111.5，71.8，69.5，67.1,41.2，35.1,32.6，28.9，28.6,22.4。MS:328[M+1]+.实施例1373-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丙胺的制备278按照实施例59所述的方法制备3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丙胺。步骤1将酚58用甲磺酸2，6_二甲基苄氧酯烷基化以得到黄色油状的2-(3-(3-(2，6_二甲基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(l.lg，79%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·82-7.85(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·13-7.21(m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，6.79-6.88(m，3H)，5.02(s，2H)，3.76(t，J=7.2Hz,2H),2.69(t,J=8.OHz，2H)，2.35(s，6H)，2.02-2.07(m，2H)。步骤2将2-(3-(3_(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到淡黄色油状的实施例137的化合物。收率(0.470g，70%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·13-7.22(m，2H)，7·05-7.08(m，2H)，6·84-6.86(m，2H)，6.79(d,J=7.6Hz,1H)，5.01(s，2H)，2.50-2.59(m,4H)，2.32(s,6H)，1.60-1.67(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.5，144.4，138.2，133.5，129.7，128.7，128.5，121.3,115.1，112.2,64.7,41.6,35.3,33.1，19.6。MS:270[Μ+1]+·实施例1384-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-N，N-二甲基丁酰胺的制备按照实施例133所述的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)_N，N-二甲基丁酰胺。步骤1与二甲胺进行酸-胺偶联以得到黄色油状的(2-(3-(3-二甲基氨基甲酰基丙氧基)苯氧基)乙基)_氨基甲酸叔丁酯。收率(0.305g,94%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6.46-6.52(m,3H)，5.0(bs,1H)，3.98-4.02(m,4H)，3.50-3.52(m,2H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.51(t，J=7.2Hz,2H)，2.09-2.15(m,2H)，1.45(s,9H)。步骤2:将(2-(3-(3-二甲基氨基甲酰基丙氧基)苯氧基)乙基)_氨基甲酸叔丁酯进行BOC脱保护反应以得到白色固体状的实施例138化合物的盐酸盐。收率(0.213g，86%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7·13-7.17(m，1H)，6·48-6.51(m，3H)，3·95(t，J=6.6Ηζ,2Η)，3.88(t,J=5.8Ηζ,2Η)，2.95(s,3Η)，2.82-2.85(m,5H)，2.43(t,J=7.2Hz,2H)，1.88-1.92(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ171.4，159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1,70.1,68.8,40.9,36.6,34.8,28.6,24.4。MS:267[Μ+1]+·实施例1391-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)环辛醇的制备按照实施例18所述的方法制备1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)环辛醇。步骤1将酚24(1.0g，3.5mmol)、l-氧杂-螺环[2.7]癸烷(0.5g,3.2mmol)和Cs2CO3(1.14g，3.5mmol)悬浮在DMSO(4mL)中，并将悬浊液在120°C下加热16小时。反应完成后，将混合物通过加入INHCl而淬灭，并用DCM萃取。将有机物层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(010%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)纯化得到黄色油状的2-(2-(3-(1_羟基-环辛基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.53g，35%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·92-7.98(m，1H)，7·40-7.51(m，3H)，7·08-7.14(m，1H)，6.45-6.54(m,3H)，4.03(s,2H)，3.68-3.76(m,2H)，1.35-1.92(m,16H)。步骤2:将2-(2-(3-(1_羟基-环辛基甲氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例139的化合物。收率(0.160g,43%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·12-7.16(m，1H)，6·48-6.51(m，3H)，3·89(t，J=5·8Hz，2H)，3·69(s，2H)，2·85(t，J=5.8Hz，2H)，1.39-1.68(m，14H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ160.3，159.9，129.8，106.9，106.7，101.3,75.5,72.5,69.9,40.9,32.8,27.9，24.4，21.5。MS:294[M+1]+.实施例1402-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯氧基)乙胺的制备按照实施例7所述的方法制备2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯氧基)乙胺。步骤1将酚24与2，6_二甲基苯甲醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(2-(3-(2，6_二甲基苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.2g，85%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·85-7.88(m，2H)，7·71-7.74(m，2H)，7·12-7.18(m，1H)，7.01-7.10(m，3H)，6·60(dd，J=8.0，1.8Hz，1Η)，6.57(s，1Η)，6.51(dd，J=8.0，1.8Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.09-4.24(m,4H)，2.38(s,6H)。步骤2将2-(2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例140的化合物。收率(0.33g,40%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.22(m，2Η)，7·05-7.08(m，2H)，6·61-6.63(m，2H)，6·54(d,J=8.OHz,1Η)，5·01(s，2H)，3·90(t,J=5.8Ηζ，2Η)，2·85(t,J=5.8Ηζ，2Η)，2·32(s，6H)，13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ160.7，160.4，138.2，133.4，130.4，128.8，128.5，107.4，107.3，101.8,70.7,64.9,41.4，19.6。MS:272[Μ+1]+·实施例1412-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)乙醇的制备280按照反应式39所示的方法制备2-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)乙醇。反应式39步骤1按照实施例57所述的方法将酚24用甲磺酸2_苄氧基乙酯烷基化以得到黄色油状的化合物114。收率(0.950g，64%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m,1H)，7.70-7.74(m,1H)，7.28-7.38(m,8H)，7.10-7.15(m,1H)，6.46-6.52(m,2H)，4.57(s,2H)，4.19(t,J=6.OHz，1H)，4.09(t,J=7.2Hz，2H)，3.73-3.82(m，3H)，3.60-3.63(m,2H)，1.99(t,J=6.4Hz,1H)。步骤2:按照实施例57所述的方法将2-(2-(3-(2_(苄氧基)乙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的化合物115。收率(0.225g，32%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.32-7.37(m，4H)，7.26-7.31(m，lH)，7.13-7.18(m，lH)，6.48-6.53(m，3H)，4.55(s，2H)，4.ll(t，J=4.4Hz,2H),3.88(t,J=5.6Hz,2H),3.75(t,J=4.4Hz,2H),2.84(t,J=5.6Hz，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.7，138.3，129.9，128.3，127.6，127.5，106.8，106.7，101.2,72.1,70.2,68.2，67.1,40.9。MS:288[M+1]+.步骤3在搅拌下向胺115(1.3g，4.5mmol)的DCM(40mL)溶液中加入三乙胺(2mL,13.6mmol)。将反应混合物冷却至0°C。向其中加入(Boc)20(l.2g，5.4mmol)，并将得到的混合物搅拌2小时，期间完成了转化反应。在减压下移除DCM后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤以后，将有机相用无水Na2SO4干燥。将其浓缩得到黄色油状的粗产物。通过快速层析(1530%梯度乙酸乙酯己烷)纯化得到淡黄色油状的氨基甲酸叔丁酯116。收率(1.2g,68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.38(m，5Η)，7·14-7.19(m,1Η)，6.49-6.55(m，3H)，4·64(s，2H)，4·13(t，J=6.4Hz，2H)，3·99(t,J=5.0Hz，2H)，3·82(t,J=6.4Hz，2H)，3·51-3.53(m,2H)，1.45(s，9H)。步骤4在搅拌下将氨基甲酸酯116(1.2g，3.lmmol)的乙醇(50mL)溶液用氮气脱气并净化。向其中加入碳载钯(PdonC)(150mg，10%)，并将烧瓶排空并用氢气净化。将混合物在室温在氢气球下搅拌过夜。将悬浊液通过硅藻土垫过滤。滤饼用乙醇洗涤。将滤液浓缩得到黄色油状的醇117。收率(0.69g,75%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.13-7.17(m,1H)，6·46-6.52(m，3H)，3·91-3.96(m，4H)，3·67-3.71(m，2H)，3·26(t，J=6·0Ηζ，2Η)，1.38(s，9H)。步骤5向醇117(0.135g，0.39mmol)的THF(IOmL)溶液中加入二噁烷中HCl(IOmL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂以后，将残留物用浓氨水碱化至PH为10，然后用DCM萃取。通过快速层析((0(9.5-0.5)MeOH-NH3)-DCM梯度)纯化以得到黄色油状的实施例141的化合物。收率(0.446g,82%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.17-7.22(m,1H)，6·51-6.57(m，3H)，4·12(t，J=5.2Ηζ，2Η)，3·94(t,J=5.0Ηζ，2Η)，3.68(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3.18(t，J=5.ΟΗζ，2Η)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ160.4，159.5，130.5，107.8，107.3，102.0,70.6,64.7,60.0,38.7。MS:198[Μ+1]+·实施例142(3-(3-氨基丙基)-5-(环己基甲氧基)苯基)甲醇的制备NH2按照反应式40所示的方法制备(3-(3_氨基丙基)-5_(环己基甲氧基)苯基)甲反应式40步骤1按照实施例154所述的方法将3-溴_5_羟基苯甲醛用(溴甲基)环己烷烷基化以得到苯甲醛118。收率(2.4g，81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,lH),7.54(t,J=L6Hz,1H)，7.29(d,J=L6Hz，2H)，3.78(d,J=6.0Hz，2H)，1.66-1.88(m,6Η)，1·14-1.36(m，3H)，1·00-1.ll(m，2H)。[1955]步骤2除了使用DMF作为溶剂以外，按照实施例10所述的方法将苯甲醛118与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺偶联以得到白色固体状的的烯烃119。收率(1.lg，77%)1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.93(s，1H)，9.72(t，J=4.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.31(t，J=2.4Hz,1H)，7·27(t,J=L2Hz,1H)，6·57(d,J=15.6Ηζ，2Η)，6·40(dt,J=16.0,6.OHz,1Η)，3.98(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3.84(d,J=6.4Ηζ，2Η)，1.58-1.82(m，6H)，0.98-1.28(m,5Η)。步骤3按照实施例10所述的方法将烯烃119氢化，得到白色固体状的化合物120。收率(0.095g,47%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.72-6.74(m，2H)，6·64(t,J=1.6Hz,1H)，4·51(s，2H)，3·74(d,J=7.2Hz，2H)，3·27(t,J=7.2Hz，2H)，2.60(t,J=8.0Hz，2H)，1.66-1.88(m,8H)，1.20-1.38(m,3H)，1.02-1.11(m,2H)。步骤4按照实施例10所述的方法将化合物120脱保护以得到浅黄色油状的实施例142的化合物。收率(0.22g,95%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72-6.74(m,2H),6.54(s,1H)，4·61(s，2H)，3·73(d,J=6.4Hz，2H)，2·71(t，J=7.2Hz，2H)，2.60(t,J=7.2Hz，2H)，1.64-1.88(m,8H)，1.14-1.34(m,3H)，0.98-1.08(m,2H)。实施例1435-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)戊-1-醇的制备按照实施例7所述的方法随后按如下所述进行脱保护以制备5-(3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)戊-ι-醇。步骤1将酚24与5_(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(2-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。收率(1.4g,82%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·85-7.87(m，2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.09-7.14(m,1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t，J=5.6Hz,2H)，4.10(t，J=5.6Hz，2H)，3.90(t,J=6.6Hz，2H)，3.60-3.68(m,4H)，1.73-1.80(m,2H)，1.58-1.62(m,2H)，0·89(s，9H)，0·10(s，6H)。步骤2将2-(2-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的2-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺。收率(0.65g,64%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12-7.16(m,1H)，6·45-6.50(m，3H)，3·92(t，J=6.4Ηζ,2Η),3.88(t,J=5.8Hz，2Η)，3.58(t，J=6.0Ηζ，2Η)，2·85(t，J=5.8Ηζ，2Η)，1.68-1.74(m，2H)，1.40-1.53(m，4H)，0·84(s，9H)，0.05(s，6H)。步骤3将所述TBS-醚通过以下方法裂解在搅拌下向2-(3-(5_(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺(0.64g，1.8mmol)的THF(IOmL)溶液中加入6NHCl(ImL)，并将得到的混合物在室温下搅拌24小时。减压去除溶剂，并将反应混合物用浓NH4OH调节pH至10，再用DCM萃取。将有机物层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析((0(9.5-0.5)MeOH-NH3)-DCM梯度)纯化以得到淡黄色半固体状的实施例26。收率(0.34g,77%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.16(m,1H),6.46-6.49(m,3H)，3·92(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·87(t,J=5.8Ηζ，2Η)，3·38(t,J=6.0Ηζ，2Η)，2·84(t,J=5·8Ηζ，2Η)，1·66-1.72(m，2H)，1·40-1.48(m，4H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ160.4,130.3，107.1，107.0，101.6,70.6,67.9,61.1,41.4,32.7,29.0,22.6。MS240[M+l]+.实施例1444-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁酰胺的制备按照实施例133所述的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁酰胺。步骤1与甲醇氨(methanolicammonia)(2M溶液)进行酰胺偶联反应以得到黄色半固体状的2-(3-(4-氨基-4-氧代丁氧基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.700g,70%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·14-7.18(m，1H)，6·44-6.52(m，3H)，5·35-5.55(m，2H)，4.99(bs,1H)，3.98-4.02(m，4H)，3.51-3.54(m，2H)，2.44(t,J=7.2Hz，2H)，2.09-2.16(m,2H)，1.45(s，9H)。步骤2:将2-(3_(4-氨基-4-氧代丁氧基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯进行BOC脱保护反应以得到白色固体状的实施例144化合物的盐酸盐。收率(0.200g，35%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17-7.21(m，1Η)，6·51-6.56(m，3Η)，4·12(t，J=4·6Ηζ，2Η)，3.92(t,J=6.2Hz,2H)，3.18(t,J=4.6Hz,2H)，2.21(t,J=7.2Hz,2H)，1.85-1.93(m,2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ173.6，159.7，159.0，130.0，107.4，106.8，101.4,67.0，64.2,38.2,31.2,24.6。MS:239[Μ+1]+·实施例1452-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-1-苯基乙醇的制备按照实施例18所述的方法制备2-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)_1_苯基乙醇。步骤1将酚24用氧化苯乙烯烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3-(2_羟基_2_苯基乙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.85g，50%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=7.2Hz,1H)，7.41-7.53(m,3H)，7.28-7.38(m,5H)，7.12-7.16(m,1H)，6.60-6.65(m,1H)，6.52(s,1H)，6.48(dd,J=8.0,2.OHz,1H)，4.79-4.82(m,1H)，4.19(t，J=5.4Hz，2H)，3.72-3.84(m,4H)。步骤2:将2-(2-(3-(2_羟基-2-苯基乙氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到米色固体状的实施例145的化合物。收率(0.IOg,36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.43-7.45(m,2H)，7.33-7.37(m,2H)，7.25-7.29(m,1H)，7.12-7.16(m,1H)，6.46-6.51(m,3H)，4.88-4.90(m,1H)，3.99(d,J=6.OHz,2H)，3.87(t，J=5.8Ηζ，2Η)，2·83(t,J=5.8Hz，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.4，160.2，142.9，130.4，128.5，127.7，126.9，107.4，107.3，101.7,73.5,71.3,70.7,41.4。MS:274[Μ+1]+·实施例1463-氨基-1_(2-溴-5_(环己基甲氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例1和4所述的方法制备3-氨基-1-(2-溴_5_(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。步骤1按照实施例1所述的方法将2-溴-5-羟基苯甲醛用(溴甲基)环己烷烷基化以得到2-溴-5-(环己基甲氧基)苯甲醛。在随后的反应中使用该粗制醛。步骤2按照实施例4所述的方法在LDA的存在下将2_溴_5_(环己基甲氧基)苯甲醛与乙腈进行反应以得到3-(2_溴-5-(环己基甲氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(0.49g，79%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J=8.8Hz,1H)，7·23(d,J=2.8Hz,1Η),6.77(dd,J=8.8，2.4Hz，1Η)，5.20(dd，J=6.8，4.4Hz，1Η)，3.77(d，J=6.8Ηζ，2Η)，2.91(dd，J=16.8，4.0Hz，1Η)，2.74(dd，J=16.8，6.8Hz，1Η)，1.66-1.88(m，6Η)，1.18-1.36(m,3Η)，1.02-1.16(m,2Η)。步骤3按照实施例4所述的方法将3-(2_溴_5_(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙腈用硼烷-THF还原以得到无色油状的实施例146的化合物。收率(0.22g，97%)1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.36(d,J=8·8Ηζ，1Η)，7·13(d,J=3.2Hz，1H)，6·71(dd，J=8.8,2.8Hz,1H)，5·01(dd,J=8.8,4.OHz,1H)，3·75(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·74-2.86(m,2H)，1.66-1.92(m,6H)，1.16-1.38(m,3H)，1.02-1.14(m,2H)。实施例147(1，2-顺式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照反应式41所示的方法制备(1，2-顺式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环己醇。反应式41步骤1向2-氧代环己烷羧酸乙酯(121)(5.09g,29.9mmol)的EtOH(无水，30mL)冷溶液中加入硼氢化钠(1.25g，33.Ommol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入水(25mL)和饱和NaHCO3(50mL)。将混合物搅拌15分钟，然后用己烷(3x40mL)、乙酸乙酯己烷(1l，50mL)、乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，减压浓缩，并通过快速层析(5%40%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的顺式醇122和反式醇123。收率(顺式-1.73g，34%；反式-0.63g，12%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ顺式4.44(dd,J=0.4，4.5Hz,1H)，4.07-4.12(m,1H)，3.94-4.06(m,2H)，2.33(dt,J=3.5，11.7Hz,1H)，1.55-1.72(m,3H)，1.44-1.55(m,2H)，1.34-1.42(m,1H)，1.24-1.32(m,1H),0.8-1.2(m,1H)，1.14(t，J=7.0Hz，3H)；反式4.71(d,J=5.7Hz,1H)，4·01(q,J=7.0Hz,2H),3.42-3.52(m,1H),2.08(ddd,J=3.7，9.8，13.5Hz，1Η)，1.70—1.82(m，2Η)，1.50-1.65(m,2H)，1.02-1.33(m,4H)，1.14(t，J=7.0Hz，3H)。步骤2在氩气下向顺式酯122(1.05g，6·lOmmol)的无水乙醚(20mL)冷溶液(0°C)中加入LiAlH4溶液(2M，2.5mL)。在O°C下将反应混合物搅拌30分钟，其后在搅拌下在40分钟以内缓慢加入Na2SO4饱和溶液(共lmL)。形成了白色沉淀物，并加入无水MgS04。将混合物在室温下搅拌5分钟，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过快速层析(3070%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的顺式二醇124。收率(0.44g，63%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ4.18(t,J=5·3Ηζ，1Η)，4·10(d,J=4.1Ηζ，1Η)，3.77-3.82(m,1Η)，3.39(ddd,J=5.5,6.5，11.9Hz,1Η)，3.20(ddd,J=5.3,6.1，11.4Ηζ,1Η)，1.43-1.64(m,3Η)，1.24-1.42(m,5Η)，1.10-1.20(m,1Η)。步骤3在室温在氩气下向顺式二醇124(0.44g，3.85mmol)和NN-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.485g,3.97mmol)的无水CH2Cl2(IOmL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.767g,4.02mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌22小时，并加入三乙胺(0.5mL)。将混合物额外搅拌100分钟，减压浓缩，加入水，并以EtOAc萃取产物两次。将有机层合并，用盐水洗涤，减压浓缩，并通过快速层析(20%70%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的顺式二醇单甲苯磺酸酯125。收率(0.732g，71%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.72-7.77(m,2H)，7.43-7.47(m,2H),4.39(d,J=4.IHz，1H)，3.97(dd,J=6.9,9.4Hz,1H),3.77(dd,J=7.8，9.4Hz，1H)，3.67-3.72(m，1H)，2.40(s，3H)，1.60-1.70(m,1H)，1.42-1.59(m,3H)，1.05-1.32(m,5H)。步骤4将顺式甲苯磺酸酯125(0.334g，1.24mmol)、邻苯二甲酰亚胺58(0.432g，1.54mmol)、碳酸铯(0.562g，1.73mmol)分散在无水DMF(8mL)中，并将混合物在60°C在氩气下搅拌18小时，然后减压浓缩。加入水并用乙酸乙酯萃取产物三次。将有机相合并，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(2070%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的顺式醚126。收率(0.191g，41%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.76-7.85(m,4Η)，7.09(t,7.6Hz,1H)，6.69-6.74(m,2H)，6.61-6.65(m,1H)，4.34(d,J=4.IHz,1Η)，3·91(dd,J=7.0,9.2Hz,1Η)，3.86-3.89(m,1Η)，3.67(dd,J=6.9,9.2Ηζ,1Η)，3.53-3.60(m,2Η)，2.55(t,J=7.6Ηζ,2Η)，1.80-1.91(m,2Η)，1.73-1.80(m,1Η)，1.51-1.66(m,3H)，1.28-1.44(m,4H)，1.17-1.25(m,1H)。步骤5除了将反应在50°C下搅拌18小时以外，按照实施例7所述的方法将邻苯二甲酰亚胺126进行脱保护反应。通过快速层析(75100%梯度5%的7NNH3/MeOH-己烷)纯化得到白色固体状的实施例147的化合物。收率(0.063g,72%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(t,J=7.8Hz,1H)，6.69-6.77(m,3H)，4.05-4.10(m,1H)，3.99(dd,J=7.4，9.4Hz,1H)，3·78(dd,J=6.85，9.2Hz,1H)，2.62(t,J=7.0Hz，2H)，2.60(t,J=8.OHz,2H)，1.85-1.94(m,1H)，1.62-1.83(m,5H)，1.26-1.57(m，4H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.7，143.7，129.1，120.5,114.5,111.6,70.7,69.4,45.4,40.9,35.45,34.4,33.1，28.45，25.3，24.8；RP-HPLC97.0%(AUC)ESIMSm/z=264.5[M+H]+.实施例148(1，2-反式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照实施例147所述的方法制备(1，2-反式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)环己醇。步骤1在氩气下向反式酯123(1.05g，6.IOmrnol)的无水乙醚(20mL)冷溶液(O0C)中加入LiAlH4溶液(2M，2.5mL)。在0°C下将反应混合物搅拌30分钟，其后在搅拌下在40分钟以内缓慢加入Na2SO4饱和溶液(共lmL)。形成了白色沉淀物，并加入无水MgS04。将混合物在室温下搅拌5分钟，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过快速层析(3070%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的(lS，2R)-2-(羟基甲基)环己醇。收率(0.44g，63%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ4.44(d,J=4.9Hz,1Η)，4·30(dd,J=4.7,5.7Hz,1Η)，3.55(dt,J=4.7,10.4Hz,1Η)，3·29(dt,J=6.1,12.3Hz,1Η)，3·12(s印tet，J=4.9Hz,1Η)，1.64-1.78(m,2Η)，1.50-1.639m,2H)，0.99-1.25(m,4H)，0.84-0.95(m,1H)。[2000]步骤3在室温在氩气下向(lS，2R)-2-(羟基甲基)环己醇(0.44g，3.85mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.485g，3.97mmol)的无水CH2Cl2(IOmL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.767g，4.02mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌22小时，并加入三乙胺(0.5mL)。将混合物额外搅拌100分钟，减压浓缩，加入水，并以EtOAc萃取产物两次。将有机层合并，用盐水洗涤，减压浓缩，并通过快速层析(20%70%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的4-甲基苯磺酸((lR，2S)-2-羟基环己基)甲酯。收率(0.732g,71%)ο1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.72-7.76(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，4.60(d，J=5.5Hz,1H)，4·12(dd,J=3.1,9.2Hz,1H)，3.90(dd,J=7.2,9.2Hz,1H)，3.00-3.10(m,1H)，2.40(s，3H)，1.73-1.80(m,1H)，1.46-1.65(m,3H)，1.34-1.42(m,1H)，0.85-1.16(m,4H)。步骤4将4-甲基苯磺酸((lR，2S)-2-羟基环己基)甲酯(0.334g，1.24mmol)、化合物58(0.432g，1.54mmol)、碳酸铯(0.562g，1.73mmol)分散在无水DMF(8mL)中，并将混合物在60°C在氩气下搅拌18小时，然后减压浓缩。加入水并用乙酸乙酯萃取产物三次。将有机相合并，用饱和NH4C1、盐水洗涤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(2070%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的2-(3-(3-(((lR，2S)-2-羟基环己基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.191g,41%)ο1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.76-7.85(m,4H)，7.09(t,7.6Hz,1H)，6.69-6.74(m,2H)，6.61-6.65(m,1H)，4.34(d,J=4.IHz,1H)，3·91(dd,J=7.0,9.2Hz,1H)，3.86-3.89(m,1H)，3.67(dd,J=6.9,9.2Hz,1H)，3.53-3.60(m,2H)，2.50(t,J=7.6Hz,2H)，1.80-1.91(m,2H)，1.73-1.80(m,1H)，1.51-1.66(m,3H)，1.28-1.44(m,4H)，1.17-1.25(m,1H)。步骤5除了将反应在50°C搅拌18小时以外，按照实施例7所述的方法将2-(3-(3-(((lR，2S)-2-羟基环己基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3-二酮进行脱保护反应。通过快速层析(75100%梯度5%的7NNH3/MeOH-己烷)纯化得到白色固体状的实施例148的化合物。收率(0.063g,72%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(t，J=7.8Hz,1H)，6·69-6.77(m，3H)，4·12(dd,J=3.3,9.2Hz,1H)，3.92(dd,J=6.7,9.2Hz,1H),3.69(td,J=10.0,4.5Hz,1H),2.62(t,J=7.2Hz，2H)，2.60(t，J=8.0Hz，2H)，1.91-2.0(m,2H)，1.72-1.80(m,2H)，1.59-1.71(m,3H)，1.19-1.38(m,4H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.7，143.7，129.1,120.5,114.5,111.6,70.7,69.4,45.4,40.9,35.45,34.4，33.1,28.45,25.3,24.8；RP-HPLC98.2%(AUC)，ESIMSm/z=264.5[M+H]+.实施例1494-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)丁酰胺的制备按照反应式42所示的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)丁酰胺。反应式42步骤1在搅拌下向冷却至-50°C的KOtBu(4.5g,40mmol)的THF(20mL)悬浊液中在5分钟以内滴加加入乙腈(1.88mL，36mm0l)。将得到的混合物在-50°C下搅拌30分钟，然后在10分钟内缓慢加入3-羟基苯甲醛(11)(2.Og,16.3mmol)的THF(IOmL)溶液。将其加热至0°C并额外搅拌3小时，期间反应完成。缓慢加入冰水以淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将滤液减压浓缩以得到黄色油状物，其通过快速柱层析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到腈127。收率(2.lg，80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H)，6.95(d,J=7.6Hz,1H)，6.90-6.93(m,1H)，6.82(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)，4.91-5.03(m,1H)，2.76(d,J=6.4Hz，2H)。步骤2在搅拌下在0°C下向腈127(2.lg，12.8mmol)的THF(20ml)溶液中加入BH3·DMS(3.67mL，38.6mmol)。加入完成以后，去除冷却浴，并将得到的混合物逐渐加热至回流并维持过夜。然后，将其在冰浴中冷却，并缓慢加入大量过量的MeOH以将其淬灭。在室温下搅拌约2小时后，减压去除过量的溶剂。将残留物再次用MeOH处理，并浓缩。此步骤重复三次。然后将褐色油状物应用于快速硅凝胶柱，并洗脱(O15%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)以得到褐色固体状的3_(3_氨基-1-羟基丙基)苯酚(128)。收率(1.7g,81%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.04-7.09(m，1H)，6.74(s，1H)，6.70(d，J=7.6Hz,1H)，6·58(dd,J=8.0,2.OHz,1H)，4·55(dd,J=7.2,5.6Hz,1Η)，2.57-2.66(m,2Η)，1.56-1.62(m,2H)。步骤3向胺128(1.7g，10.Immo1)的1，4-二噁烷(201^)溶液中加入1(20)3(1.71^，12.2mmol)，随后缓慢加入(Boc)2O(2.5mL,11.Immo1)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水以淬灭反应，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到米色固体状的3-羟基-3-(3-羟基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(129)。收率(2.1g，78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.10(m,1H)，6.70-6.76(m，2H)，6.59(dd,J=8.0，1.6Hz,1H)，5.11(d,J=4.4Hz，1H)，4.42-4.47(m，1H)，3.57(s，1H)，2.92-2.98(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，1.37(s，9H)。步骤4将氨基甲酸酯129(2.lg，7.9mmol)、乙基溴丁酸酯(1.24mL,8.7mmol)和碳酸铯(3.84g，11.7mm0l)悬浮在DMF(20mL)中，并将悬浊液在70°C加热24小时。将反应混合物冷却并加入水以淬灭，再用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤并减压浓缩以得到粗产品，其通过快速层析((0-30%)梯度己烷-乙酸乙酯)纯化以得到黄色固体状的4-(3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-1_羟基丙基)苯氧基)丁酸乙酯(130)。收率(2.3g,79%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J=8.4Hz,1H)，6·90-6.93(m,2Η)，6·78(d,J=7.2Ηζ，1Η)，4·22(t,J=6.4Ηζ，1Η)，4·14(q,J=7.2Hz，2Η)，4.01(t，J=6.0Ηζ，2Η)，3·47(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·40-2.54(m,3Η)，1.98-2.20(m,3Η)，1.45(s，9H)，1.26(t,J=7.2Hz，2H)。步骤5向酯130(2.3g,6.Ommol)在THF(80mL)禾口Me0H(20mL)中加入NaOH溶液(8mL，2N)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，其后溶剂减压去除，并加入冷稀HCl以调节PH为6。然后将其用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到4-(3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-1_羟基丙基)苯氧基)丁酸(131)。该产物直接用于下一步转换。收率(1.94g,91%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.77(dd,J=7.6，1.6Hz,1H)，5.18(bs,1H)，4.48-4.53(m,1H)，3.96(t,J=6.4Hz,2H)，2.93-2.99(m,2H)，2.38(t,J=7.4Hz,2H)，1.90-1.96(m,2H)，1.64-1.71(m,2H)，1.45(s，9H)。步骤6将酸131(0.5g,1.4mmol)、HOBt(0.260g,2.8mmol)禾口EDCl(0.325g,1.7mmol)分散在DCM(20mL)中，并将混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入氨的甲醇溶液(lmL，2M)，并将混合物进一步搅拌3小时。将反应通过加入水而淬灭，并用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(02%梯度DCM-甲醇)纯化得到黄色油状的酰胺132。收率(0.31g，63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(bs,1H)，7.18-7.22(m,1H)，6.85-6.87(m,2H)，6.75-6.77(m,3H)，5.18(d,J=4.8Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，3.93(t，J=6.4Hz，2H)，2.93-3.0(m，2H)，2.22(t，J=7.4Hz，2H)，1.88-1.96(m,2H)，1.64-1.70(m,2H)，1.37(s，9H)。步骤7向酰胺132(0.31g，0.9mmol)的EtOAc(IOmL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(3mL，4M)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将其减压浓缩以得到黄色油状的实施例149化合物的盐酸盐。收率(0.072g,33%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.21-7.26(m，1H)，6.86-6.88(m，2H)，6.80(dd，J=7.2，2.0Hz，1H)，4.62(dd，J=7.6，4.8Hz，1H)，3.92(t,J=6.4Hz，2H)，2.80-2.88(m，2H)，2.22(t，J=7.4Hz，2H)，1.88-1.94(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ174.2，159.0，147.4，129.7，118.2，113.3，112.1,70.0,67.3，37.0,36.7,31.8,25.2。MS:253[M+1]+.实施例ΙδΟ2-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)-1-苯基乙醇的制备按照实施例32所述的方法制备2-(3-(3_氨基丙基)苯氧基)_1_苯基乙醇。步骤1将酚58用氧化苯乙烯烷基化以得到黄色油状的2-(3-(3-(2_羟基_2_苯基乙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.78g，58%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.54(m,2Η)，7.42-7.47(m,2Η)，7.31-7.41(m,5H)，7.16-7.20(m,1H)，6.80-6.84(m,2H)，6.71(dd,J=8.4，2.2Hz,1H)，5.10(dd,J=8.4，3.2Hz,1H)，4.08(d,J=6.4Hz,2H)，3.44-3.49(m,2H)，2.68(t,J=7.4Hz,2H)，1.90-1.98(m,2H)。步骤2:将2-(3-(3-(2_羟基-2-苯基乙氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到米色粉末状的实施例25的化合物。收率(0.31g，60%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.43-7.46(m,2H)，7.33-7.37(m,2H)，7.25-7.28(m,1H)，7·12-7.17(m，1H)，6·71-6.75(m，3H)，4·90(t，J=5.4Hz，1Η)，3.98(d，J=6.0Hz，2H)，2·48-2.56(m，4H)，1.56-1.63(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.5，144.0，142.5，129.2，128.0，127.2，126.4，120.6,114.5,111.7,72.9,70.9,41.2,35.1,32.6。MS272[M+1]+.实施例I515-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)戊-I-醇的制备按照实施例59和143所述的方法制备5-(3_(3_氨基丙基)苯氧基)戊醇。步骤1将酚58与5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(3-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3_二酮。收率(0.725g,44%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.83(m，2H)，7.68-7.72(m，2H),7.11-7.16(m,1H),6.75(d,J=7.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.65(dd，J=8.4，2.0Hz，1H),3.92(t,J=6.6Hz，2H)，3.74(t,J=7.2Hz，2H)，3.64(t,J=6.2Hz，2H)，2.65(t,J=7.8Hz,2H)，1.99-2.07(m,2H)，1.75-1.82(m,2H)，1.56-1.62(m,2H)，1.47-1.53(m,2H)，0.89(s，9H)，0·10(s，6H)。步骤2将2-(3-(3-(5_(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的3-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙胺。收率(0.52g,95%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.19(m,1H)，6·70-6.77(m，3H)，3·94(t，J=6.5Hz，2Η)，3.64(t，J=6.2Hz，2H)，2.73(t，J=7.0Hz，2H)，2·60-2.67(m，2H)，1.76-1.86(m，4H)，1.57-1.64(m，2H)，1.47-1.54(m，2H)，0.90(s，9H)，0·05(s，6H)。步骤3将所述TBS-醚按照以下方法裂解向3-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙胺(0.51g，1.4mmol)的THF(IOmL)溶液中加入6NHCl(ImL)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。减压去除溶剂，并将反应混合物用浓氨水调节pH至10，再用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析((0(9.5-0.5)MeOH-NH3)-DCM梯度)纯化以得到淡黄色油状的实施例151的化合物。收率(0.23g，70%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·13-7.17(m，1H)，6·70-6.74(m，3H)，3·92(t，J=6.4Ηζ，2Η)，3·40(t,J=6.0Ηζ，2Η)，2·51-2.57(m，4H)，1.68-1.74(m，2H)，1.59-1.65(m,2H)，1.40-1.50(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，129.2，120.4，114.5，111.5,67.2,60.6,41.2,35.1,32.6,32.2,28.7,22.2。MS:238[M+1]+.实施例1δ2[2030]1-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)-3_甲基丁-2-醇的制备按照实施例32所述的方法制备1-(3-(3_氨基丙基)苯氧基)_3_甲基丁_2_醇。步骤1将酚58用1，2_环氧-3-甲基丁烷烷基化以得到黄色油状的2-(3-(3-(2-羟基-3-甲基丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.105g,76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8·11-8.14(m，1H)，7·52-7.57(m，2H)，7·33-7.36(m，1H)，7.17-7.21(m，lH)，6.85(s，lH)，6.74(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，3.75(d，J=5.6Hz，2H)，2.70(t,J=7.2Hz，2H)，1.84-2.03(m,5H)，1.03(d,J=6.8Hz，3H)，0·99(d,J=6.8Hz,3H)。步骤2:将2-(3-(3_(2-羟基-3-甲基丁氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例152的化合物。收率(0.48g，75%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·14-7.17(m，1H)，6·71-6.75(m，3H)，4·76-4.77(m，1Η)，3.87-3.91(m,1H)，3.79-3.83(m,1H)，3.52-3.55(m,1H),2.55(t,J=7.6Hz,2H)，1.73-1.81(m,1H)，1.57-1.65(m,2H)，1.46-1.52(m,1H)，0.88-0.92(m,6H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.2，144.4，129.6，120.9,115.0，112.0,73.3,70.8,41.6,35.6，33.1,31.0，19.6，17.7。MS:238[Μ+1]+·实施例1δ31-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-3_甲基丁_2_醇的制备按照实施例18所述的方法制备1-(3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)_3_甲基丁-2-醇。步骤1将酚24用1，2_环氧-3-甲基丁烷烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3-(2_羟基-3-甲基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(l.Og，76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-8.03(m,1H)，7.47-7.55(m,3H)，7.13-7.17(m,1H)，6.49-6.54(m,3H)，4.12(t，J=5.6Hz,2H)，3.98-4.02(m,1H)，3.82-3.88(m,3H)，3.68-3.73(m,1H)，1.82-1.88(m,1H)，1.01(d,J=6.8Hz，3H)，0.91(d,J=6.8Hz，3H)。步骤2:将2-(2-(3-(2_羟基-3-甲基丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例153的化合物。收率(0.45g，69%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·12-7.17(m，1H)，6·45-6.51(m，3H)，3·86-3.90(m，3H)，3.78-3.82(m,1H)，3.50-3.54(m,1H)，2.81(t，J=5.8Hz,2H)，1.72-1.78(m,1H)，0.89(d,J=5.2Ηζ，3Η)，0·87(d,J=5.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.5，160.4，130.3，107.2，107.1，101.7,73.3,71.0,70.6,41.4,31.0，19.6，17.7。MS240[M+l]+.实施例154[2042]2-(3_(环己基甲氧基)-5_甲基苯氧基)乙胺的制备按照反应式43所示的方法制备2-(3_(环己基甲氧基)-5_甲基苯氧基)乙胺。反应式43步骤1向5-甲苯-1，3-二醇、H20(1.0g，7.Ommol)的DMF(15mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.86g,77mmol)。将混合物在60°C下搅拌1小时。向混合物中加入(溴甲基)环己烷(1.2g，7.Ommol)。将反应混合物在60°C下搅拌18小时，真空浓缩，并在水(40ml)和乙酸乙酯(60ml)之间分配。将乙酸乙酯部分用Na2SO4干燥。通过快速层析(1030%梯度乙酸乙酯_己烷)纯化以得到浅黄色固体状的3-(环己基甲氧基)-5-甲基苯酚(133)。收率(0.40g,26%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6·31(s，1H)，6·20-6.22(m，2H)，4·62(bs，1H)，3.69(d,J=6.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.64-1.88(m,6H)，1.16-1.34(m，3H)，0.98-1.08(m,2H)。步骤2将酚133(0.41g，1.85mmol)、甲磺酸2_(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(0.42g，2.22mmol)和碳酸铯(0.72g，2.22mmol)分散在DMF(IOml)中，并将混合物在60°C下加热18小时，真空浓缩，在水(40ml)和乙酸乙酯(60ml)之间分配。将乙酸乙酯部分用Na2SO4干燥。通过柱层析(1030%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到浅黄色油状的氨基甲酸酯134。收率(0.40g,60%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·21(s，1H)，6·17-6.33(m，3Η)，4.96(bs，1Η)，3.97(t,J=4.8Hz,2H)，3.69(d,J=6.4Hz,2H)，3.50(q,J=5.2Hz,2H)，2.27(s,3H)，1.67-1.86(m,6H)，1.44(s,9H)，1.15-1.33(m,3H)，0.98-1.08(m,2H)。步骤3按照实施例5所述的方法将氨基甲酸酯134脱保护以得到白色固体状的实施例154化合物的盐酸盐。收率(0.25g,76%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.37-6.39(m，2H),6.32-6.34(m,1H),4.16(t,J=5.2Hz，2Η)，3.71(d，J=6.4Hz，2Η)，3.29(t，J=5.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.65-1.88(m,6H)，1.16-1.36(m,3H)，1.01-1.10(m,2H)。实施例155(4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)-N_甲基丁酰胺的制备[2052]按照实施例149所述的方法制备(4-(3-(3-氨基羟基丙基)苯氧基)-N-甲基丁酰胺。步骤1将化合物131与甲胺进行酸-胺偶联反应以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.24g，47%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(bs,1H)，7·18-7.22(m,1H)，6·85-6.87(m，2H)，6·75-6.77(m,2H)，5.18(d,J=4.4Hz,1H)，4.48-4.53(m,1H)，3.93(t,J=6.4Hz，2H)，2.93-2.97(m,2H)，2.56(d,J=4.8Hz,3H),2.22(t,J=7.4Hz，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，1.37(s，9H)。步骤2将3-羟基-3-(3-(4_(甲氨基)_4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护反应得到白色固体状的实施例155化合物的盐酸盐。收率(0.Ig,62%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.21-7.26(m,1H)，6·86-6.88(m，2H)，6·78(d,J=8.OHz，1H)，4.62(dd,J=7.8,4.6Hz，1H)，3.91(t，J=6.4，2H)，2.80-2.86(m，2H)，2.55(s，3H)，2.21(t，J=7.4，2H)，1.86-1.94(m，4H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ171.9,158.5,146.9,129.2，117.7，112.8，111.7,69.6,66.8,36.5,36.3,31.6,25.4,24.9。MS:267[M+1]+·实施例1δ64-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁-I-醇的制备按照实施例143所述的方法制备4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁醇。步骤1将酚24与4_(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁-1-醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(2-(3-(4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。收率(1.3g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·84-7.87(m，2H)，7.70-7.74(m,2H)，7.10-7.14(m,1H)，6.42-6.49(m,3H),4.20(t,J=5.6Hz,2H)，4.10(t,J=5.6Hz,2H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),3.66(t,J=5.6Hz，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，0·89(s，9H)，0·06(s，6H)。步骤2将2-(2-(3-(4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的2-(3-(4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺。收率(0.70g,74%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H),6.46-6.52(m，3H)，3·94-3.99(m，4Η)，3·68(t，J=6·2Hz，2Η)，3·07(t，J=5·2Hz，2Η)，1.81-1.87(m,2H)，1.63-1.71(m,2H)，0.90(s,9H)，0.05(s,6H)。步骤3:将2-(3-(4_(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺进行TBDMS脱保护反应以得到米色固体状的实施例156的化合物。收率(0.135g,29%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12—7.16(m，1Η)，6·45—6.50(m，3Η)，3·94(t，J=6·6Ηζ，2Η)，3.88(t,J=5.8Ηζ，2Η)，3·44(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2·84(t,J=5.8Ηζ，2Η)，1.70-1.76(m,2H)，1.51-1.59(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.2,69.9,67.4,60.4,40.8,29.0,25.4。MS:226[Μ+1]+·实施例1δ74-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁酰胺的制备按照实施例149所述的方法制备4-(3-(3-氨基羟基丙基)苯氧基)_N，N-二甲基丁酰胺。步骤1将化合物131与二甲胺进行酸-胺偶联反应以得到黄色油状的3-(3-(4_(二甲胺基)-4_氧代丁氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.3g，57%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·77(bs，1H)，7·18-7.22(m，1H)，6·85-6.88(m，2Η),6.76(d,J=7.6Hz,1Η),5.18(d,J=4.4Hz,1Η),4.48-4.53(m,1Η),3.96(t,J=6·4Ηζ，2Η)，2·92-2.98(m，5H)，2·82(s，3H)，2·44(t，J=7.2Hz，2Η)，1.90-1.96(m，2Η)，1.64-1.70(m，2H)，1.37(s，9H)。步骤2将3-(3-(4-(二甲胺基)-4-氧代丁氧基)苯基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护反应得到白色固体状的实施例157化合物的盐酸盐。收率(0.09g,45%)=1Hnmr(^omHzjDmso-CI6)δ7.21-7·25(m,m)，6·85-6.88(m，2H)，6·79(d,J=8.8Hz,1Η)，4.60-4.63(m,1Η),3.94(t,J=6.4，2Η)，2.93(s,3H)，2.83(t，J=7.2，2H)，2.79(s,3H)，2·42(t,J=7.0，2H)，1.79-1.93(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ171.8，159.0，147.4，129.7,118.5,113.3,112.1,70.0,67.2,37.1,37.0,36.8,35.3,29.1，24·9。MS281[Μ+1]+.实施例1δ81-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)-3_甲基丁_2_醇的制备按照反应式44所示的方法制备1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)_3_甲基丁-2-醇。反应式44步骤1将3-羟基苯甲醛(11)(lg,8.2mmol)和1，2_环氧_3_甲基丁烷(1.3mL，12.3mmol)在140°C禾口120psi的压力下微波处理2h(CEM,Discover)。通过快速层析(015%梯度丙酮-己烷)纯化得到黄色油状的3-(2_羟基-3-甲基丁氧基)苯甲醛(135)。收率(1.Ig,65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H)，7·41-7.50(m，3Η)，7·19-7.24(m,1H)，4·10(dd,J=9.4,3.OHz,1Η)，3.97(ddliket,J=8.4Hz,1Η)，3.75-3.80(m,1Η)，2.23(t,J=4.OHz,1Η)，1.86-1.95(m,1Η)，1.05(d,J=6.8Ηζ,3Η)，1.01(d,J=6.8Hz,3Η)。步骤2按照实施例34所述的方法将乙腈与苯甲醛135加合以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(2-羟基-3-甲基丁氧基)苯基)丙腈(136)。收率(0.72g，55%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.34(m，1H)，6·96-7.0(m，2H)，6.89(dd，J=8.2,2.OHz,1H),5.0-5.05(m,1H),4.05(dd,J=9.2，2.8Hz，1Η)，3.92(ddliket,J=8.4Ηζ，1Η)，3.72-3.76(m,1Η)，2.77(d,J=6.OHz，2Η)，2.44(d,J=3.6Hz,1H)，2.25(d,J=3.6Hz,1H)，1.84-1.93(m,1H)，1.04(d,J=6.8Hz，3H)，1.0(d，J=6.8Hz，3H)。步骤3按照实施例48所用的方法将腈136用BH3·DMS还原以得到无色油状的实施例158的化合物。收率(0.49g,54%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16-7.21(m,1H)，6.83-6.88(m，2H)，6.75(dd,J=8.2，1.8Hz,1H)，4.58(t,J=6.4Hz,1H)，3.87-3.90(m,1H)，3.78-3.83(m,1H)，3.51-3.55(m,1H)，2.56(d,J=6.8Hz,2H)，1.72-1.81(m,1H)，1.60-1.66(m，2H)，0.89(d，J=6.2Hz,3H),0.87(d,J=6.2Hz，3H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.6，148.2，128.8，117.8，112.4，111.7,72.8,71.2,70.3,42.3,30.4，19.1，17.1。MS:254[M+1]+实施例1δ91-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)戊-2-醇的制备按照实施例18所述的方法制备1-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)戊_2_醇。步骤1将酚24用1，2_环氧戊烷烷基化以得到黄色油状的2-(2-(3-(2_羟基戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.Ig,84%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=6.8Hz，1H)，7.44-7.56(m,2H)，7.12-7.16(m,1H)，6.68-6.73(m,1H),6.46-6.52(m，3H)，4·10(t，J=5.2Ηζ，2Η)，3·90—4.0(m，2Η)，3.77-3.82(m，3H)，1.32-1.56(m，4H)，0·94(t,J=6.8Hz，3H)。步骤2将2-(2-(3_(2-羟基戊氧基)苯氧基)乙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例159的化合物。收率(0.27g，42%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.17(m，1Η)，6·45-6.51(m，3Η)，4·78(d，J=4·4Ηζ，1Η)，3.87(t,J=5.8Hz,2H)，3.79(d,J=5.8Hz,2H)，3.75-3.77(m,1H)，2.86(t,J=5.8Hz,2H)，1.42-1.50(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，0.89(t，J=6·8Ηζ，3Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ160.0，159.9，129.9，106.8，106.7，101.2,72.3,70.0,68.0,40.9,35.8，18.2，14.1。MS240[M+l]+.[2084]实施例I6O2-(5_(环己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙胺的制备按照实施例5和154所述的方法制备2-(5_(环己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙胺。步骤1按照实施例154所述的方法将4-甲苯_1，3_二醇用(溴甲基)环己烷烷基化以得到浅黄色油状的5-(环己基甲氧基)-2_甲基苯酚。收率(0.15g，8.5%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=8.4Hz,1H)，6·36-6.41(m，2H)，3·68(d,J=6.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.64-1.89(m,6H)，1.14-1.34(m,3H)，0.96-1.08(m,2H)。步骤2按照实施例154所述的方法将5_(环己基甲氧基)_2_甲基苯酚烷基化以得到浅黄色油状的2-(5-(环己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯和5-(环己基甲氧基)-2_甲基苯酚的混合物。该混合物直接用于下一步反应。步骤3按照实施例5所述的方法将2-(5_(环己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到白色固体状的实施例160化合物的盐酸盐。收率(0.05g，81%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(dd,J=8.0,0.8Hz,1H)，6·49(d,J=2.4Hz,1H)，6.44(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，4·18(t,J=4.8Hz，2H)，3·72(d,J=6.4Hz，2H)，3·37(t,J=5.2Hz,2H)，2.16(s,3H)，1.68-1.88(m,6H)，1.20-1.36(m,3H)，1.01-1.11(m,2H)。实施例3-氨基-1-(3-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基)丙醇的制备按照实施例158所述的方法制备3-氨基-1-(3-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基)丙-1-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛用氧化苯乙烯烷基化以得到透明油状的3-(2_羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛。收率(0.9g,48%)=1H匪R(400MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，7.23-7.41(m,8H)，7.16(d,J=8.OHz，1H)，5.35(dd,J=8.2,3.4Hz,1H)，3.93-4.0(m,1H)，3.82-3.89m,1H)。步骤2:将乙腈与3-(2_羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基)丙腈。收率(0.97g，粗制)=MS:284[M+1]+.步骤3将3-羟基-3-(3-(2-羟基_2_苯基乙氧基)苯基)丙腈用BH3·DMS还原以得到无色油状的实施例161的化合物。收率(0.08g，10%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.29-7.38(m,4Η)，7.21-7.26(m,1Η)，7.06-7.11(m,1H)，6.87(s,1H)，6.76-6.80(m,1H)，6.68(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)，5.24(dd,J=7.6，4.6Hz，1H)，4.47-4.52(m,1H)，3.70(dd,J=11.2,8.0Hz,1H),3.57(dd,J=11.2，8.0Hz，1H)，2.49-2.51(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMSO_d6)δ158.2，148.5，139.7，129.2，128.8，128.0，127.0，118.5，113.9，113.8,81.0,71.5,66.3,42.5,39.2。MS:288[Μ+1]+·实施例比23-(3-((四氢_2!1-吡喃-2-基)甲氧基)-苯基)丙胺的制备按照实施例33所述的方法制备3-(3-((四氢-2H-吡喃_2_基)甲氧基)_苯基)丙-1-胺。步骤1将酚58与(四氢-2H-吡喃_2_基)甲醇进行Mitsunobu反应以得到黄色油状的2-(3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.2g,18%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7.12-7.16(m，lH)，6.76-6.79(m，2H)，6.81(s，lH)，6.69(d，J=8.8Hz,1H),4.17(d,J=6.2Hz,2H)，3.76(t,J=7.2Hz,2H)，3.60-3.66(m,1H)，3.44-3.52(m,2H)，2.69(t,J=8.OHz，2H)，1.98-2.06(m,2H)，1.86-1.92(m,2H)，1.60-1.72(m,2H)，1.24-1.40(m,2H)。步骤2将2-(3-(3_((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到淡黄色油状的实施例162的化合物。收率(0.112g，90%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13-7.18(m,1Η)，6·70-6.75(m，3Η)，3·83-3.87(m,2Η)，3.57-3.62(m,1Η)，3.32-3.40(m,4Η)，2.50-2.59(m,4H)，1·80-1.84(m,1H)，1·60-1.68(m,3H)，1.48-1.54(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.0，144.2，129.7，121.0，114.9，112.0,75.9,71.2,67.7,41.2,34.7,32.9,28.2,26.0,23.0。MS:250[Μ+1]+·实施例1631-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)戊-2-醇的制备按照实施例158所述的方法制备3-(1-(3-(3_氨基羟基丙基)苯氧基)戊-2-醇。步骤1将3-羟基苯甲醛用1，2_环氧戊烷烷基化以得到透明油状的3-(2_羟基戊氧基)苯甲醛。收率(0.6g，24%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.40(s，1H)，7·21(d,J=7.2Hz,1Η)，4·04(d,J=7.2Ηζ，2Η)，3·87-3.93(m,1Η)，2.28(d,J=3.6Hz,1Η)，1.42-1.62(m，4H)，0·98(t,J=6.8Ηζ，3Η)。步骤2将乙腈与3-(2_羟基戊氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(2-羟基戊氧基)苯基)丙腈。收率(0.25g,12%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.34(m,1H)，6·94-7.00(m，2H)，6·88(dd,J=8.0,2.OHz,1Η)，5·01(t,J=5.6Hz,1Η)，3.96-4.06(m,2Η)，3.83(dd,J=8.8,7.6Hz,1Η)，2.76(d,J=6.0Hz，2Η)，1.52-1.60(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，0.97(t,J=6.8Hz，3H)。[2110]步骤3将3-羟基-3-(3_(2-羟基戊氧基)苯基)丙腈用BH3*DMS还原以得到无色油状的实施例163的化合物。收率(0.19g,76%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16-7.21(m,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.75(d,J=8.2Hz,1H)，4.59(t，J=6.4Hz,1H)，3.72-3.80(m,3H)，2.58(t,J=8.2Hz，2H)，1.61-1.67(m,2H)，1.32-1.50(m,4H),0.88(t,J=6.8Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.5，145.8，130.0,118.9,114.0，112.3,72.0,69.5,40.0,37.4，34.6，18.1，18.0，13.3。MS:254[Μ+1]+·实施例1642-(3_(环己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙胺的制备按照实施例5和154所述的方法制备2-(3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙胺。步骤1按照实施例154所述的方法将2-甲苯_1，3_二醇用(溴甲基)环己烷烷基化以得到3-(环己基甲氧基)-2_甲基苯酚。收率(0.58g,37%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(t,J=8.OHz,1Η)，6·42(t,J=7.6Ηζ，2Η)，4·60(bs,1Η)，3.72(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.12(s，3H)，1.68-1.89(m，6H)，1.16-1.35(m，3Η)，1.01-1.ll(m，2H)。步骤2按照实施例154所述的方法将3_(环己基甲氧基)-2_甲基苯酚烷基化以得到浅黄色油状的2-(3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯和3-(环己基甲氧基)-2_甲基苯酚的混合物。该混合物直接用于下一步反应。步骤3按照实施例5所述的方法将2-(3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到白色固体状的实施例164化合物的盐酸盐。收率(0.20g，61%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.09(bs,3H),7.06(t,J=8.4Hz,1Η),6.57(t,J=8.8Ηζ，2Η)，4.10(t，J=4.8Hz，2Η)，3.73(d，J=6.0Hz，2Η)，3.18(t，J=5.2Ηζ，2Η)，2.04(s，3Η)，1.61-1.81(m,6Η)，0.98-1.28(m,5Η)。实施例1654-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)丁-1-醇的制备按照反应式45所示的方法制备4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)丁醇。反应式45(i)HCI/二卩惡焼>(Ii)NH3Jh步骤1按照实施例149所述的方法将3-羟基苯甲醛(11)用甲磺酸4_(苄氧基)丁酯烷基化以得到透明油状的3-(4-(苄氧基)丁氧基)苯甲醛(137)。收率(1.5g，80%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.42-7.46(m,2H)，7.33-7.38(m,5H)，7.28-7.31(m,1H),7.14-7.18(m,1H),4.53(s,2H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),3.56(t,J=6·4Ηζ，2Η)，1.88-1.98(m,2H)，1.80-1.87(m,2H)。步骤2按照实施例149所述的方法将乙腈与苯甲醛137加合以得到黄色油状的腈138。收率(0.82g,48%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.35(m，4H)，7.27-7.30(m，2H)，6.92-6.97(m,2H),6.86(d,J=7.2Hz,1Η),5.0(t,J=6.2Hz,1Η),4.52(s，2H)，3.99(t,J=6·4Ηζ，2Η)，3·55(t，J=6.0Ηζ,2Η),2.75(d,J=6.2Hz，2Η)，1.87-1.94(m，2Η)，1.78-1.84(m,2Η)。步骤3按照实施例149所述的方法将腈138使用BH3DMS进行腈还原反应以得到黄色油状的胺139。收率(0.65g，81%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.26-7.38(m,5Η)，7·16-7.21(m，lH)，6.85-6.88(m，2H)，6.74(d，J=8.0Hz，1H)，4.62(t，J=6.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.96(t,J=6.2Hz,2H),3.49(t,J=6.2Hz，2H)，2.58-2.68(m，2H)，1.74-1.80(m,2H)，1.68-1.74(m,2H)，1.60-1.66(m,2H)。步骤4向胺139(0.65g，1.9mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三乙胺(0.4mL，4mmol)，随后加入(Boc)20(0.5mL,2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，期间完成了转化反应。将此混合物通过加入水而淬灭，并用DCM萃取。将有机物层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基甲酸叔丁酉旨(140)。收率(0.69g,82%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m，4H)，7.27-7.30(m，1H),7.22(d,J=8.0Hz，1H)，6.89-6.92(m，2H)，6.78(d，J=8.OHz,1H),4.68-4.74(m,1H)，4.52(s，2H)，3.98(t，J=6.2Hz，2H)，3.55(t，J=6.0Hz，2H)，3.10-3.20(m，2H)，1.79-1.90(m,6H)，1.45(s，9H)。步骤5将氨基甲酸酯140(0.69g，1.6mmol)的乙醇溶液用氮气脱气并净化。向其中加入碳载钯(0.Ig,10%)。将烧瓶排空并用氢气填充。此步骤重复三次。将得到的反应混合物在室温在氢气球下搅拌过夜。转化完成以后，将悬浊液通过硅藻土垫过滤。将滤饼用乙醇洗涤，并将滤液浓缩以得到黄色油状的化合物141。收率(0.16g,30%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(m,1Η)，6.84-6.87(m,2Η)，6.74-6.77(m,2H)，5.16(d,J=4.8Hz,1H)，4.84-4.93(m,1H),4.43(t,J=5.2Hz，1H)，3.95(t，J=6.6Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，2.94-3.O(m,2H)，1.64-1.76(m,4H)，1.52-1.59(m,2H)，1.37(s,9H)。步骤6向化合物141(0.15g，0.4mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(lmL，4M)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用浓氨水调节pH至10，再用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析(015%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)纯化以得到无色油状的实施例165的化合物。收率(0.Ig,95%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.21-7.26(m，1H)，6.85-6.88(m，2H)，6.79(dd,J=8.0，2.0Hz，1H)，4.60-4.65(m，1H)，3.93(t，J=6.4Hz，2H)，3.43(t，J=6.4Hz,2H)，2.76-2.88(m,2H)，1.78-1.86(m,2H)，1.68-1.73(m,2H)，1.50-1.58(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.1，147.4，129.6,118.1,113.2，112.2,70.0,67.7,60.8,37.0，36.7,29.5,26.O0MS:240[Μ+1]+·实施例1665-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)戊-1-醇的制备按照实施例165所述的方法制备5-(3-(3_氨基-1-羟基丙基)苯氧基)戊醇。步骤1将3-羟基苯甲醛用甲磺酸5_(苄氧基)戊酯烷基化以得到透明油状的3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯甲醛。收率(1.3g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.42-7.46(m，2H)，7.25-7.39(m，6H)，7.15-7.18(m，1H)，4.51(s，2H)，4.02(t，J=6.4Hz，2H)，3.51(t,J=6.4Hz,2H)，1.82-1.89(m,2H)，1.68-1.76(m,2H)，1.54-1.62(m,2H)。步骤2:将乙腈与3-(5_(苄氧基)戊氧基)苯甲醛加合以得到黄色油状的3-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)-3_羟基丙腈。收率(0.74g，51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.37(m,6H)，6.93-6.96(m,2H)，6.86(d,J=8.OHz，1H)，5.0-5.05(m,1H)，4.51(s，2H)，3.97(t,J=6.4Hz,2H)，3.51(t,J=6.4Hz,2H)，2.76(d,J=6.OHz,2H)，2.30(s，1H)，1.78-1.85(m,2H)，1.58-1.64(m,2H)，1.52-1.58(m,2H)。步骤3将3-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)_3_羟基丙腈用BH3DMS还原以得到无色油状的3-氨基-1-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)丙-1-醇。收率(0.51g，69%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.25-7.38(m,5H)，7.16-7.22(m,1H)，6.84-6.89(m,2H),6.74(d,J=7.2Hz,1H)，4.62(t,J=6.2Hz,1H)，4.45(s，2H)，3.94(t,J=6.4Hz，2H)，3.45(t,J=6.4Hz，2H)，2.60-2.67(m,2H)，1.70-1.76(m,2H)，1.59-1.67(m，4H)，1.46-1.52(m,2H)。步骤4:将3-氨基-1-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)丙醇进行BOC保护反应以得到黄色油状的3-(3-(5-(苄氧基)戊氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基甲酸叔丁酉旨。收率(0.23g,54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·20-7.36(m，6H)，6·90-6.94(m，2H)，6.78(d,J=7.2Hz,1H)，4.70-4.72(m,1H)，4.51(s，2H)，3.08-3.20(m,2H)，1.77-1.85(m,4H)，1.66-1.74(m,2H)，1.52-1.60(m,2H)，1.53(s,9H)。步骤5:将3-(3-(5_(苄氧基)戊氧基)苯基)_3_羟基丙基氨基甲酸叔丁酯进行苄基脱保护反应以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-(5-羟基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.24g,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.22(m，1Η)，6.84-6.88(m，2H)，6·73-6.78(m，2H)，5·17(d，J=4.4Hz,1H),4.48-4.53(m,1H),4.38(t,J=4.4Hz,1H)，3.93(t，J=6.4Hz,2H)，3.38-3.43(m,2H)，2.93-2.97(m,2H)，1.63-1.73(m,4H)，1.40-1.50(m，4H)，1.37(s，9H)。步骤6:将3-羟基-3-(3_(5-羟基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护反应得到无色油状的实施例166的化合物。收率(0.145g,90%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·21-7.26(m，1H)，6·86-6.88(m，2H)，6·79(dd，J=8.0,2.OHz,1H),4.61-4.65(m,1H),3.92(t,J=6.0Hz，2H)，3.39(t，J=6.0Hz，2H)，2.77-2.89(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.39-1.49(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.1，147.4，129.6,118.1,113.2,112.2,70.0,67.8,61.1,37.0,36.8,32.7,29.1,22.6。MS:254[M+1]+.实施例167l-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)戊-2-醇的制备按照实施例32所述的方法制备1-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)戊_2_醇。步骤1将酚58用1，2_环氧戊烷烷基化以得到黄色油状的2-(3-(3-(2_羟基戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.93g,73%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=6.0Hz，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.40(d，J=7.6Hz，1H),7.14-7.19(m,1H),6.78-6.83(m,2H),6.73(d,J=8.2Hz，1H)，3.81(d，J=4.8Hz,2H),3.73-3.79(m,1H),3.18-3.24(m，2H)，2.60(t，J=7.6Hz，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.30-1.52(m，4H)，0.89(t,J=6.8Hz，3H)。步骤2:将2-(3-(3-(2-羟基戊氧基)苯基)丙基)异吲哚啉_1，3_二酮进行邻苯二甲酰亚胺裂解以得到黄色油状的实施例167。收率(0.13g，22%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H)，6.70-6.77(m,3H)，3.79(d,J=4.8Hz,2H)，3.73-3.78(m,1H)，2.50-2.57(m,4H)，1.59-1.65(m,2H)，1.42-1.51(m,2H)，1.32-1.40(m,2H)，0.89(t，J=6.6Hz，3H)。13C匪R(100MHz，DMS0-d6)δ159.2，144.3，129.6，121.0，115.0，112.0,72.6，68.5,41.4,36.3,35.1,33.0，18.7，14.5。MS:238[Μ+1]+·实施例1683-(3_(环己基甲氧基)-5_氟苯基)丙-1-胺的制备按照实施例142所述的方法制备3-(3_(环己基甲氧基)-5_氟苯基)丙胺。[2150]步骤1:按照实施例1所述的方法将3-溴-5-氟苯酚用(溴甲基)环己烷烷基化以得到1-溴-3-(环己基甲氧基)-5-氟苯。收率(1.lg，73%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.79-6.83(m，2H)，6·52(dt,J=10.4,2.OHz,1H)，3.70(d,J=6.0Hz，2H)，1.65-1.86(m,6H)，1.16-1.34(m,3H)，0.97-1.08(m,2H)。步骤2除了使用DMF作为溶剂以外，按照实施例10所述的方法将1_溴_3_(环己基甲氧基)-5_氟苯与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺偶联以得到白色固体状的(E)-N-(3-(3-(环己基甲氧基)-5_氟苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.44g,64%)=1HNMR(400MHz,DMSO-(I6)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(t,J=4.OHz,1Η),6.79-6.86(m,2H),6.65(dt,J=10.8，2.0Hz，1Η)，6.45(d，J=15.6Hz，1Η)，6.31(dt，J=16.0,5.6Hz,1Η)，3·95(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·77(d,J=5.6Ηζ，2Η)，1.58-1.80(m,6Η)，1.10-1.28(m,3Η)，0.90-1.06(m,2Η)。步骤3按照实施例10所述的方法将(E)-N-(3_(3_(环己基甲氧基)_5_氟苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺氢化以得到白色固体状的N-(3-(3-(环己基甲氧基)-5_氟苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.22g,97%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.55-6.57(m,1H)，6.43-6.52(m，2H)，3.73(d,J=6.4Hz，2H)，3.28(t,J=7.2Hz，2H)，2.59(t,J=8.0Hz，2H)，1.63-1.84(m,8H)，1.20-1.38(m,3H)，1.02-1.13(m，2H)。步骤4按照实施例10所述的方法将N-(3-(3-(环己基甲氧基)-5-氟苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺脱保护以得到浅黄色油状的实施例168的化合物。收率(0.14g，86%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6·55-6.57(m，1H)，6·42-6.51(m，2H)，3·73(d，J=6.4Hz,2Η)，2·63(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·59(t,J=8.0Ηζ，2Η)，1.68-1.88(m,8Η)，1.16-1.38(m,3Η)，1.02-1.13(m，2H)。实施例1693-氨基-l-(3_((4，4-二氟环己基)甲氧基)苯基)丙醇的制备按照反应式46所示的方法制备3-氨基-1-(3_((4，4-二氟环己基)甲氧基)苯基)丙-ι-醇。反应式46步骤1将(4，4-二氟环己基)甲醇(0.7g，4.llmmole)在CH2Cl2(5ml)中搅拌，并在冰浴中冷却。依次加入TEA(0.499g，4.93mmoles)和甲磺酰氯(0.518g，4.52mmoles)。继续搅拌过夜，同时加热至室温。加入1.ONHCl(30ml)和CH2Cl2(30ml)并搅拌5分钟。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩以得到油状的甲磺酸(4，4_二氟环己基)甲酯(142)。收率(0.92g，98%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ4.06(d,J=6.4Hz,2H),3.14(s，3H)，2·04-1.95(m，2H)，1.88-1.70(m,5H)，1.29-1.19(m,2H)。步骤2将甲磺酸酯142(0.9g，3.94mmole)、3-羟基苯甲醛(0.577g，4.73mmole)、K2CO3(0.817g，5.91mmole)和NMP(5ml)在70°C加热过夜。加入水(30ml)和己烷(50ml)并搅拌1小时。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速层析(20%梯度醚/己烷)纯化以得到油状的3-((4，4_二氟环己基)甲氧基)苯甲醛(143)。收率(0.559g，56%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.95(s，1H)，7·51-7.46(m，2H)，7·41-7.40(m，1H)，7·25(dt，J=6.8,2.8Hz,1Η)，3.91(d,J=6.0Hz，2Η)，2.06-1.98(m,5Η)，1.89-1.73(m,5H)，1.37-1.27(m,2H)。步骤3将叔丁醇钾(2.59mmole，2.6ml的1.0MTHF溶液)冷却至-50°C。缓慢加入乙腈(0.106g，2.59mmOle)，并将混合物搅拌15分钟。加入THF(l.Oml)中苯甲醛143(0.55g,2.16mmole)，并在30分钟内将反应加热至0°C。加入饱和NH4Cl(20ml)禾口EtOAc(30ml)并搅拌10分钟。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩以得到油状的3-(3-((4，4-二氟环己基)甲氧基)苯基)-3-羟基丙腈(144)。收率(0.622g，97%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.22(t,J=7.8Hz,1H)，6·96-6.93(m，2H)，6·82(ddd,J=8.2，2.6，0.8Hz，1H)，5.89(d,J=4.8Hz,2H)，4.85-4.81(m,1H)，2.86(ABd,J=16.4,5.OHz，1Η)，2.77(ABd,J=16.8,6.8Hz,1Η)，2.04-1.96(m,2Η)，1.88-1.73(m,5Η)，1.35-1.25(m,2Η)。步骤4:向THF(5ml)内的腈144(0.61g，2.07mmole)中缓慢力卩入BH3S(CH3)2(4.14mmole,0.41ml的10.OM溶液)。将混合物回流2.5小时，然后冷却至室温。缓慢加入MeOHHCl(25ml的1.25M溶液)并搅拌2.0小时。浓缩至干，随后用1.ONNaOH(30ml)碱化并用EtOAc(50ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速层析(10%Me0H/CH2Cl2然后用10%梯度7NMe0HNH3/CH2Cl2)纯化以得到白色固体状的实施例169的化合物。收率(0.51g,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.8Hz,1Η)，6.86-6.83(m，2H)，6.73(ddd,J=8.2,2.6,0.8Hz,1Η)，4.60(t,J=6.4Hz,1Η)，3.80(d,J=6.4Hz,1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.05-1.97(m,2H)，1.88-1.72(m,5H)，1.60(q,J=6.6Hz,2H)，1.34-1.25(m，2H)。实施例1703-(3_氨基丙基)-5_(环己基甲氧基)苯甲酸甲酯的制备按照实施例142所述的方法制备3-(3_氨基丙基)_5_(环己基甲氧基)苯甲酸甲酯。步骤1:将3-溴-5-羟基苯甲酸乙酯用(溴甲基)环己烷烷基化以得到3_溴_5-(环己基甲氧基)苯甲酸乙酯。收率(1.36g，100%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(t,J=L6Hz,1H)，7.46(dd,J=2.4，1.2Hz,1H)，7.20(dd,J=2.4，1.6Hz,1H)，4.35(q,J=7.2Hz，2H)，3·76(d,J=6.4Hz，2H)，1.67-1.88(m,6H)，1.38(t,J=7.2Hz,3H)，1.16-1.32(m，3H)，1.01-1.ll(m，2H)。步骤2将3-溴-5_(环己基甲氧基)苯甲酸乙酯与N-烯丙基-2，2，2_三氟乙酰胺偶联以得到浅黄色固体状的(E)-3-(环己基甲氧基)-5-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酸乙酯。收率(0.94g，54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(t,J=1.2Hz,1H),7.44(dd,J=2.4，1.2Hz，1H)，7.05(t，J=2.4Hz，1H)，6.57(d，J=15.6Hz，2H)，6.42(bs,1H),6.22(dt,J=16.0,6.4Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz，2H)，4.15(t，J=6.OHz,2H)，3.78(d,J=6.4Hz，2H)，1.68-1.88(m,6H)，1.39(t,J=7.2Hz，3H)，1.18-1.34(m,3H)，1.01-1.ll(m，2H)。步骤3:将(E)-3_(环己基甲氧基)-5-(3_(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙烯基)苯甲酸乙酯氢化以得到白色固体状的3-(环己基甲氧基)-5-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酸乙酯。收率(0.50g,70%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(t,J=1.2Hz,1H)，7.32(dd,J=2·4，1.2Hz,1H)，6·99(t,J=2.4Hz,1H)，4·33(q,J=7.2Hz，2H)，3·78(d,J=6.0Hz，2H)，3.20-3.27(m，2H)，2.66(t,J=7.6Hz，2H)，1.67-1.92(m,8H)，1.04-1.39(m,8H)。步骤4:将3_(环己基甲氧基)-5-(3_(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酸乙酯脱保护，然后用氯化氢-甲醇溶液处理粗产物以得到白色固体状的实施例170化合物的盐酸盐。收率(0.30g,78%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(t,J=L2Hz,1H)，7·36(dd,J=2.4，1.6Hz,1Η)，7·03(t，J=2.4Hz,1Η)，3·87(s，3H)，3·79(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·93(t，J=7.6Ηζ，2Η)，2.73(t,J=8.0Ηζ，2Η)，1.68-2.02(m,8Η)，1.20-1.39(m,3Η)，1.04-1.16(m,2Η)。实施例171(1，4-顺式)-4-((3-((R)-3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照反应式47所示的方法制备(1，4-顺式)_4_((3_((R)_3_氨基羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇。反应式47步骤1在搅拌下向冷却至_50°C的KOtBu(68.5g,614mmol)的THF(350mL)悬浊液中在5分钟以内滴加加入乙腈(30.3mL,540mmol)。将得到的混合物在_50°C下搅拌30分钟，然后在10分钟内缓慢加入3-羟基苯甲醛(30.0g,244mmol)的THF(150mL)溶液。将其加热至0°C并额外搅拌3小时，期间反应完成。缓慢加入冰水以淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩以得到黄色油状的3-羟基-3-(3-羟基苯基)丙腈(127)，其通过快速柱层析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化。收率(25.Og,62%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H)，6·95(d,J=7.6Hz,1H)，6.90-6.93(m,1H)，6·82(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η)，4·91-5.03(m,1Η)，2.76(d,J=6.4Ηζ,2Η)。步骤2在搅拌下向冷却至0°C的腈127(25.Og,153mmol)的THF(400mL)溶液中加入BH3·DMS(49.5mL,460mmol)，随后去除冷却浴。将得到的混合物缓慢加热至回流并维持过夜。然后，将其在冰浴中冷却，并缓慢加入大量过量的MeOH以将其淬灭。在室温下搅拌约2小时后，减压去除过量的溶剂。将残留物再次用MeOH处理，并浓缩。此步骤重复三次。然后将褐色油应用于快速硅凝胶柱，并洗脱(015%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)以得到褐色固体状的3-(3_氨基-1-羟基丙基)苯酚(128)。收率(25.Og,97%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.04-7.09(m,1H),6.74(s,1H),6.70(d,J=7.6Hz，1Η)，6.58(dd，J=8.0，2.OHz,1Η)，4.55(dd,J=7.2,5.6Hz,1Η)，2.57-2.66(m,2Η)，1.56-1.62(m，2H)。步骤3向胺128(25.Og,0.149mol)的1，4_二噁烷(IOOmL)溶液中加入K2CO3(20.6g，150mmol)，随后缓慢加入(Boc)20(36mL，150mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，期间完成了反应过程。然后，将混合物通过加入水而淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将其用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(020%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到米色固体状的3-羟基-3-(3-羟基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(129)。收率(35.0g，粗制)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.10(m,1H),6.70-6.76(m,2H)，6.59(dd,J=8.0，1.6Hz，1H)，5.11(d，J=4.4Hz,1H)，4.42-4.47(m,1H)，3.57(s,1H)，2.92-2.98(m,2H)，1.61-1.67(m,2H)，1.37(s,9H)。步骤4在搅拌下将PCC(42.3g，196mmol)和硅藻土(43g)的DCM(300mL)悬浊液冷却至0°C。在15分钟以内向其中缓慢加入氨基甲酸酯129(35.0g，131mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，期间完成了转化反应。然后将反应物质通过硅藻土垫过滤，并将过滤层用DCM洗涤。将滤液浓缩以得到黑色焦油状物质，其通过快速层析(3050%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到淡黄色固体状的3-(3_羟基苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(145)。收率(20.3g,58%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H)，7·27-7.40(m,2H)，7.01(dd,J=8·0，1.6Hz，1H)，6·80-6.83(m，1H)，3·22-3.27(m，2H)，3·08(t，J=6.8Hz,2H)，1.36(s，9H)。步骤5在搅拌下在0°C下向TFA(80mL)和DCM(200mL)的溶液中缓慢加入酮145(20g，75mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压下去除溶齐U，并将残留物与甲苯研磨。完全去除溶剂以得到胺146的TFA盐。该粗产物直接用于下一步转换。收率(21.(^，粗制)。MS:166[M+1]+.步骤6将146(21.0g,72mmol)在乙腈(IOOmL)和甲苯(300mL)混合物中的溶液冷却至0°C。向其中加入DIPEA(23mL，179mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌10分钟。随后加入邻苯二甲酸酐(10.6g，72mmol)。然后将反应混合物用Dean-Stark装置回流2小时。反应完成以后，将溶剂减压蒸去，并将反应物用DCM萃取。将有机层用水和饱和NH4Cl洗涤，随后用饱和NaHCO3洗涤。将其用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到米色固体状的酚147。收率(14g，62%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.82-7.88(m，4H)，7.38(d,J=8.OHz,1Η)，7.31(d,J=7.6Hz,1Η)，7.28(s,1Η)，7.01(dd,J=8.0，2.OHz,1Η)，3·91(t,J=7.2Ηζ，2Η)，3·37(t,J=7.2Ηζ，2Η)。MS:296[Μ+1]+·步骤7除了使用K2CO3而不是Cs2CO3以外，按照实施例72所述的方法将酚147用顺式-甲苯磺酸酯148烷基化以得到白色固体状的酮149。收率(0.863g，32%)ο1HNMR(400MHz,DMS0)δ7.78-7.86(m,4H),7.46-7.50(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.15-7.19(m,1H),4.26(d,J=2·8Hz，1Η)，3·89(t，J=7.2Ηζ,2Η),3.81(d,J=6.4Ηζ,2Η)，3.75(brs,1Η)，3.39(t,J=7.2Ηζ,2Η)，1.68-1.82(m,1Η)，1.54-1.62(m,2Η)，1.36-1.51(m，6H)。[2185]步骤8按照实施例28所述的方法还原酮149以得到无色玻璃状油的r-醇150。收率(0.566g,66%)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.76-7.81(m，4h)，7·13(t,j=8.ohz,1h)，6.82-6.88(m,2h)，6.66-6.70(m,1h)，5.25(d,j=4.4hz,1h)，4.52-4.58(m,1h)，4.26(d,j=3.2hz,1h),3.75(brs,2h),3.73(d,j=6.8hz，1h)，3.66-3.70(m，2h)，1.86-1.94(m，2h)，1.66-1.78(m,1h)，1.54-1.62(m,2h)，1.36-1.52(m,6h)。步骤9按照实施例7所述的方法将化合物150脱保护以得到无色油状的实施例171的化合物。收率(0.109g,80%)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.157(t，j=8.ohz,1h)，6.81-6.87(m,2h)，6.70-6.75(m,1h)，4.59(t，j=6.4hz,1h)，3.72-3.78(m,3h)，3.26(brs,4h)，2.55-2.68(m,2h)，1.66-1.78(m,1h)，1.54-1.64(m,4h)，1.37-1.52(m,6h)。esimsm/z280.19[m+h]+.实施例172(1，4-反式)-4-((3-((r)-3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照实施例171所述的方法制备(1，4_反式)-4-((3-((r)_3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇。步骤1将酚147用反式-甲苯磺酸盐烷基化以得到白色固体状的2-(3-(3_(((反式)-4_羟基环己基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.863g，32%)。1HnmrGoomHz,dmso)δ7.78-7.86(m，4h)，7.46-7.50(m，lh)，7.35-7.41(m，2h)，7.13-7.17(m,1h)，4·48(d,j=4.ohz,1h)，3.89(t,j=7.2ηζ，2η)，3·77(d,j=6.4hz,2η)，3.38(t,j=7.2ηζ,2η)，3，26-3.35(m,1η)，1.72-1.86(m,2η)，1.52-1.68(m,1h)，0.88-1.18(m，6h)。步骤2将2-(3-(3-(((反式)~4~羟基环己基)甲氧基)苯基)_3_氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮还原以得到无色玻璃状油的2-((r)-3-羟基-3-(3-(((反式)-4-羟基环己基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.566g,66%)01hnmr(400mhz,dmso)57.76-7.8l(m,4h),7.13(t，j=8.0hz，1h)，6.82-6.88(m，2h)，6.65-6.69(m，1h)，5.25(d，j=4.4hz，1h)，4.52-4.58(m,1h)，4.48(d，j=4.4hz，1h)，3.69(d，j=6.4hz，2h)，3.55-3.68(m,2h)，3.26-3.40(m,1h)，1.86-1.93(m,2h)，1.73-1.86(m,4h)，1.60(brs,1h),0.96-1.21(m，5h)。步骤3:将2-((r)_3-羟基-3-(3_(((反式)-4_羟基环己基)甲氧基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到无色油状的实施例172的化合物。收率(0.109g,80%)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.15(t，j=8.ohz,1h)，6·81-6.87(m，2h)，6·69-6.73(m,1η),4.59(t,j=6.4hz，lh)，3.71(d，j=6·4hz，2η)，3·20(brs，4η)，3·28-3.37(m，1η)，2·55-2.68(m，2h)，1·74-1.86(m，4h)，1·54-1.66(m，3h)，0·98-1.19(m，4h)。esimsm/z280.19[m+h]+.实施例173乙酸(1，2-反式)-2-((3-((r)-3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己酯的制备按照反应式48所示的方法制备乙酸(1，2-反式)-2-((3-((R)_3_氨基羟基丙基)苯氧基)甲基)环己酯。反应式48步骤1按照实施例171所述的方法将酚147用(士)_反式-甲苯磺酸酯151烷基化，快速层析纯化(30%50%梯度乙酸乙酯-己烷)以后得到白色固体状的(士)_反式醚152粗产物，其不经过进一步纯化即用于下一步骤。收率(0.409g，29%)。步骤2除了加入催化剂量的DMAP以外，按照实施例19所述的方法将醇152用AcCl乙酰化，快速层析(20%50%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以后得到无色油状的(士)-反式-乙酸酯153。收率(0.174g，39%)屮NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-7.82(m,4H)，7.47-7.51(m,1H)，7.40(dd,J=1.8，2.5Hz,1H)，7.31(t,J=7.8Hz,1H)，7.07(ddd,J=0.8，2.5，8.2Hz，1H)，4.73(ddd,J=4.5,10,10Hz,1H)，4.01(t，J=7.OHz,2H)，3.97(dd,J=3.5,9.2Hz,1H),3.87(dd,J=5.7,9.4Hz,1H)，3.37(t,J=7.2Hz，2H)，1.86-2.05(m,3H)，1.97(s，3H)，1.66-1.80(m,2H)，1.26-1.42(m,4H)。步骤3按照实施例171所述的方法将(士)_反式-酮153用(-)_Ipc2BCl还原，快速层析(30%60%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以后得到无色油状的(士)_反式-醇154。收率(0.163g,90%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.70-7.77(m，4H)，7·08(t,J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.58-6.62(m,1H)，4.74(ddd,J=4.3，10.0，10.OHz,1Η)，4.63(t，J=6.7Hz,1H)，3·91(dd,J=3.7,9.4Hz,1H)，3.81(dd,J=5.9,9.2Hz,1H)，3.68-3.78(m,2H)，1.83-2.20(m,6H)，1.99(s,3H)，1.67-1.80(m,2H)，1.25-1.41(m,4H)。步骤4按照实施例171所述的方法将(士)_反式_醇154脱保护，快速层析(30%100%梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以后得到无色油状的实施例173的化合物。收率(0.034g,30%)=1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.20(t,J=8.2Hz,1Η)，6.88-6.92(m，2H)，6.76(ddd，J=1.0，2.5，8.2Hz，1Η)，4.77(ddd，J=4.7，10.0，10.OHz,1Η)，4·68(dd,J=5.5,8.OHz,1Η)，3.95(dd,J=3.5,9.6Hz,1Η)，3.86(dd,J=5.7,9.4Hz,1Η)，2·66-2.79(m,2Η)，1.70-2.06(m,7Η)，1.89(s，3H)，1.24-1.44(m,4H)；LC-MS(ESI+)322.58[M+H]+；RP-HPLC(方法10):94·1%,tR=6.17min.实施例174乙酸(1，2-顺式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己酯的制备按照实施例173所述的方法制备乙酸(1，2-顺式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己酯。步骤1将酚147用(士)_顺式-甲苯磺酸酯烷基化，快速层析(20%丙酮-己烷)纯化以后得到白色固体状的2-(3-(3-(((士)-顺式-2-羟基环己基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其不经过进一步纯化即用于下一步骤。收率(0.43g,27%)0步骤2将2-(3-(3_(((士)-顺式-2-羟基环己基)甲氧基)苯基)_3_氧代丙基)异吲哚啉-I，3-二酮用AcCl乙酰化以得到无色油状的乙酸(士)_顺式-2-((3-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基)苯氧基)甲基)环己酯。收率(0.182g，38%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.84(m，4Η)，7·49-7.52(m，1Η)，7·41(dd，J=1.8,2.5Ηζ，1Η)，7.33(t,J=8.2Hz,1H)，7.09(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1H)，5.19-5.21(m,1H)，4.02(t,J=6.9Hz，2H)，3.80-3.91(m，2H)，3.38(t,J=7.4Hz，2H)，2.02-2.11(m，1H)，1.99(s，3H)，1.88-1.96(m,1H)，1.73-1.82(m,1H)，1.60-1.70(m,1H)，1.45-1.58(m,4H)，1.34-1.44(m,1H)。步骤3:将乙酸(士)_顺式-2-((3-(3-(l，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基)苯氧基)甲基)环己酯用(_)-Ipc2BCl还原以得到无色油状的乙酸(士)_顺式-2-((3-((R)-3-(l，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1_羟基丙基)苯氧基)甲基)环己酉旨。收率(0.161g，92%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.71-7.79(m，4H)，7·09(t,J=7.8Hz,1H)，6·83-6.88(m，2H)，6·59-6.63(m,1H)，5·18-5.23(m,1H)，4·64(t，J=6.7Hz,1Η)，3·68-3.87(m，4H)，1.90-2.18(m，4H)，2.01(d,J=3.1Ηζ，3Η)，1.74-1.82(m,1H)，1.62-1.70(m,1H)，1.35-1.58(m,5H)。步骤4将乙酸(士)-顺式-2-((3-((R)_3_(1，3_二氧代异吲哚啉_2_基)羟基丙基)苯氧基)甲基)环己酯脱保护以得到无色油状的实施例174的化合物。收率(0.082g，73%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=8.2Hz,1Η),6.88-6.92(m,2Η),6.76(ddd,J=1.0，2.5，8.2Hz，1Η)，5.20-5.24(m，1Η)，4.68(dd，J=5.3,7.8Hz,1Η)，3.79-3.89(m,2Η)，2.67-2.79(m,2Η)，2.03-2.12(m,1H)，2.00(d,J=L6Hz,3H)，1.74-1.98(m，4H)，1.63-1.70(m,1H)，1.35-1.58(m，4H)；LC-MS(ESI+)322.55[M+H]+；RP-HPLC(方法10)94.7%,tR=6.22min.实施例175(1，2-反式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照以下方法由实施例173制备(1，2_反式)-2-((3-((R)_3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇。按照实施例4所述的方法将实施例173的化合物进行LiAlH4还原反应，得到无色油状的实施例175的化合物。收率(0.024g,53%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.79(ddd，J=0.8，2.5，8.2Hz，1H)，4.68(dd,J=5.5,7.8Hz,1H)，4.15(dd,J=3.5,9.2Hz,1H)，3.95(dd,J=6.8,9.2Hz,1H)，3.45(ddd,J=4.3，10，IOHz,1H)，2.65-2.78(m,2H)，1.92-2.2(m,2H)，1.72-1.92(m,3H)，1.60-1.70(m,2H)，1.20-1.35(m,4H)；LC-MS(ESI+)280.44[M+H]+；RP-HPLC(方法10)94.5%,tR=5.33min.实施例176(1，2-顺式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇的制备按照实施例175所述的方法制备(1，2_顺式)-2-((3-((R)_3-氨基-1-羟基丙基)苯氧基)甲基)环己醇。步骤1将实施例174的化合物进行LiAlH4还原反应以得到无色油状的实施例176的化合物。收率(0.036g,55%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7·8Ηζ，1Η)，6.92-6.94(m,1Η)，6.87-6.90(m,1Η)，6.79(ddd,J=0.8，2.5，8.2Hz，1H)，4.68(dd,J=5.3,7.8Hz,1H)，4·05-4.09(m,1Η)，4·02(dd,J=7.4,9.4Hz,1Η)，3.81(dd，J=6.8,9.4Hz,1Η)，1.75-1.97(m,4Η)，1·62-1.75(m,2Η)，1.26-1.57(m,5Η)；LC-MS(ESI+)280.45[M+H]+；RP-HPLC(方法10)92.5%,tR=5.33min.实施例177(1R，2R)_3-氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇的制备按照反应式49所示的方法制备(1R，2R)_3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。反应式49[2227]步骤1在氩气下将(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(6.95g，20.0mmol)加入到醛13(3.88g，17.78mmol)的无水二氯甲烷(IOOmL)冰冷溶液中。将反应混合物在0°C下搅拌5分钟，然后在2.5小时以内加热至室温并减压浓缩。将残留物再悬浮于10%乙酸乙酯/己烷中，搅拌10分钟，并将形成的沉淀物过滤。将滤液减压浓缩，随后通过快速柱层析(硅凝胶，2%10%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体状的烯丙基酯155。收率(4.56g，89%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.58(d,J=16.OHz，1Η)，7·20-7.30(m，3H)，6·94(ddd,J=L0,2.5,9.OHz,1H)，6·63(d,J=15.8Hz,1Η)，4·16(q,J=7.0Ηζ，2Η)，3·78(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.58-1.82(m，6H)，1.08-1.30(m,3Η)，1.29(t,J=7.0Ηζ，3Η)，0·95-1.07(m,2Η)。步骤2将二异丁基氢化铝溶液(1.0M/CH2C12,35mL)加入到酯155(4.52g，15.67mmol)的乙醚(IOOmL)溶液中。将反应混合物在0°C搅拌30分钟，然后将反应混合物在HCl水溶液(lM，80mL)和醚之间分配。将有机层用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥。将滤液减压浓缩以得到白色固体状的醇156。收率(3.84g，99.5%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17(t,J=8.2Hz，1H)，6·91-6.95(m，2H)，6·75(ddd，J=1.2,2.2,7.8Hz,1Η)，6·45-6.51(m，lH)，6.35(dt,J=4.9，16.0Ηζ，1Η)，4·82(t,J=2.5Ηζ，1Η)，4·08(td,J=L8,5.3Ηζ，2Η)，3·75(d，J=6.3Ηζ，2Η)，1.58-1.81(m，6H)，1.08-1.28(m，3H)，0.95-1.08(m，2H)。步骤3除了使反应在催化剂量的DMAP的存在下，在无水CH2Cl2中进行以外，按照实施例19所述的方法将醇156乙酰化，快速层析(2%20%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以后得到无色油状的乙酸烯丙基酯157。收率(1.947g，99%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.20(t,J=8.2Hz,1H)，6·96-6.99(m，2H)，6·80(ddd,J=1.2,2.2,8.4Hz,1H)，6.57-6.63(m,1H)，6.34(dt,J=6.1，16.OHz,1H)，4.65(dd,J=L4,6.3Hz，2H)，3.75(d,J=6.4Hz,2H)，2.03(s,3H)，1.58-1.81(m,6H)，1.08-1.28(m,3H)，0.95-1.08(m,2H)。步骤4将乙酸烯丙酯157(1.928g，6.69mmol)的THFH2O(4l，50mL)溶液通过氩气鼓泡脱气2分钟。将叠氮化钠(0.503g，7.74mmol)、dppf(0.1634g，0.295mmol)、Pd2dba3-CHCl3(0.152g，.147mmol)加入反应混合物中，将其通过氩气鼓泡脱气1分钟，然后应用真空/氩气3次。将反应混合物在60°C在氩气下搅拌6小时，然后在室温下搅拌14小时。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用盐水洗涤。真空浓缩然后通过快速层析(2%10%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色油状的烯丙基叠氮化物158。收率(1.39g,77%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.21(t，J=7.6Hz,1Η)，6.98-7.02(m，2H)，6.81(ddd,J=O.8,2.5,8.4Hz,1Η)，6.60-6.66(m,1Η)，6.37(dt,J=6.7，15.7Hz,1Η)，4·00(dd,J=L2,6.7Ηζ，2Η)，3·76(d,J=6.5Ηζ，2Η)，1.58-1.81(m,6Η)，1.08-1.28(m,3Η)，0.95-1.08(m,2Η)。步骤5在室温下将AD-mix-α(2.313g)、t_BuOH(8mL)和水(8mL)的混合物搅拌5分钟，然后加入MeSO2NH2(0.156g，1.64mmol)。将反应混合物冷却至0°C，加入烯丙基叠氮化物158(0.44g，1.47mmol)，并在0°C下搅拌反应混合物21小时。加入Na2S2O3(2.6g)，混合物再搅拌一小时，同时加热至室温。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥。减压浓缩以得到无色油状的叠氮基二醇159。收率(0.52g，定量)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17(t，J=7.8Hz,1H)，6.84-6.87(m,2H)，6.74-6.77(m,1H)，5.34(d,J=5.3Hz,1H)，5.20(d,J=5.7Hz,1H)，4·43(t,J=4.9Hz,1Η)，3.72(d,J=6.1Ηζ，2Η)，3·64-3.71(m,1H)，3.08(ABd,J=3.3，12.7Ηζ，1Η)，2·98(ABd，J=7.8，12.5Hz，1H)，1.58-1.81(m，6H)，1.10-1.28(m，3H)，0.95-1.07(m,2H)。步骤6将叠氮基二醇159(0.52g)、三苯基膦(0.508g,1.94mmol)、THF(IOmL)和水(0.5mL)的混合物在60°C下加热3.5小时，在40°C下加热16小时并减压浓缩。将残留物溶于CH2Cl2中，并用己烷处理，同时超声处理以形成白色沉淀的悬浊液。将悬浊液冷却至0°C，通过过滤收集沉淀物以得到白色固体状的实施例177的化合物。收率(2步后，0.248g，60%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.92-6.95(m,1H),6.88-6.92(m,1H)，6.79(ddd,J=L0,2.5,8.2Hz,1H)，4.44(d,J=6.3Hz,1H)，3.76(d,J=6.3Hz,2H)，3.58-3.64(m,1H)，2.46-2.54(m,2H)，1.81-1.90(m,2H)，1.64-1.81(m,4H)，1.13-1.38(m,3H)，1.02-1.13(m,2H)；RP-HPLC(方法10)tE=6.28min,98.2%(AUC)；ESIMSm/z280.26[M+H]+.实施例178(lS，2S)-3_氨基-l-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇的制备按照实施例177所述的方法制备(lS，2S)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。步骤1将烯丙基叠氮化物158用AD-mix-β二羟基化以得到无色油状的(1S，2S)-3-叠氮基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.58g，定量)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.17(t，J=7.8Hz，1H)，6·84—6.87(m，2H)，6·74—6.77(m，1H)，5.34(d,J=5.3Hz,1H)，5.20(d,J=5.7Hz,1H)，4·43(t,J=4.9Hz,1H)，3.72(d,J=6.1Ηζ，2Η)，3.64-3.71(m,1H)，3.08(ABd,J=3.3，12.7Hz,1H)，2.98(ABd,J=7.8，12.5Hz,1H)，1.58-1.81(m,6H)，1.10-1.28(m,3H)，0.95-1.07(m,2H)。步骤2将(lS，2S)-3_叠氮基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇用Ph3P进行连续还原和水解以得到白色固体状的实施例178的化合物。收率(2步后，0.261g，63%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H)，6·92-6.95(m,1H)，6·88-6.92(m,1Η)，6.79(ddd,J=L0,2.5,8.2Hz,1Η)，4.44(d,J=6.3Hz,1Η)，3.76(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3.58-3.64(m,1Η)，2.46-2.54(m,2Η)，1.81-1.90(m,2Η)，1·64-1.81(m,4H)，1·13-1.38(m,3H)，1.02-1.13(m，2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.6，143.6，129.0,118.9,113.6，112.8,76.5,75.8,73.3,43.7,38.0,29.8,26.5,25.8；RP-HPLC(方法10)tE=6.27min,98.7%(AUC)；ESIMSm/z280.26[M+H]+.实施例179(R)-3_(3-氨基-1-羟基丙基)-5_(环己基甲氧基)苯酚的制备按照反应式50所示的方法制备(R)-3-(3-氨基羟基丙基)_5_(环己基甲氧基)苯酚。反应式50步骤1将酚160(3.03g，19.9mmol)、甲磺酸酯161(1.91g，9.93mmol)禾口K2CO3(2.80g，20.3mmol)分散在无水DMSO中，将混合物在90°C下加热2.5小时，并冷却至室温。将反应混合物在水和乙酸乙酯己烷(11)之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(1030%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化，然后由己烷结晶以得到白色棱晶状的单烷基酚162。收率(1.IOg,45%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.72(s,1H)，6·88(d,J=2.15Hz，2H)，6·53(t,J=2.35Hz,1H)，3.74(d,J=6.3Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.58-1.80(m,6H)，1.06-1.28(m,3H)，0.96-1.06(m,2H)。步骤2按照实施例127所述的方法将酮162用三溴吡啶鐺溴化，随后通过快速层析(10%20%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的溴化物163。收率(0.805g，56%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.07(m,1H)，6·99-7.01(m,1Η)，6·63(t,J=2.3Ηζ,1Η)，5·12(s，1Η)，4·40(s，2H)，3·76(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.65-1.88(m,6Η)，1.12-1.34(m,3Η)，0.98-1.10(m,2Η)。步骤3在搅拌下在氩气下将(_)-DIP-Cl(约1.6M，5mL，8mmol)加入到的溴酮163(0.80g，2.45mmol)的无水THF溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2.5小时，并在NH4Cl水溶液(25%)和THF之间分配分离。用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速层析(1030%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的醇164。收率(0.605g,75%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.30(s,1Η),6.35(t,J=2.35Ηζ，2Η)，6·17(t,J=2.35Hz,1Η)，5·65(d,J=4.7Hz,1Η)，4·60(dt,J=4.5,7.4Ηζ,1Η)，3·66(d,J=6.5Ηζ，2Η)，3·58(dd,J=4.1，10.2Hz,1Η)，3.46(dd,J=7.4，10.2Ηζ,1Η)，1.58-1.80(m,6Η)，1.07-1.27(m,3Η)，0.92-1.04(m,2Η)。步骤4:在搅拌下在氩气下将t-BuO—K+溶液(1M/THF，2.3mL)加入到溴醇164(0.60g,1.82mmol)的无水THF冷溶液(0°C)中。在0°C将反应混合物搅拌15分钟，随后加入NH4Cl水溶液(25%)。分层，将水层用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤。减压浓缩然后快速层析(10%30%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到无色油状的环氧化物165。收率(0.354g,78%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.40(s,1Η)，6·25-6.27(m,1Η)，6·22-6.23(m,1Η)，6·19-6.21(m,1Η)，3·75(dd,J=2.5,4.IHz,1Η)，3·66(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3·00(dd,J=4.3,5.7Hz,1Η)，2.70(dd,J=2.5,5.5Hz,1Η)，1.58-1.80(m,6Η)，1.07-1.27(m,3Η)，0.92-1.04(m,2Η)。步骤5将环氧化物165(0.352g,1.42mmol)、NaCN(0.1075g，2.19mmol)在EtOHH2O(53，8mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并在盐水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。快速层析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到无色油状的羟基腈166。收率(0.123g,31%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.34(br.s,1H),6.35-6.39(m,2H)，6.17(t,J=2.15Hz,1H)，5.79(br.s,1H)，4.70(t,J=5.9Hz,1H)，3.66(d,J=6.3Hz,2H)，2.80(ABd,J=4.9，16.6Hz，1H)，2.71(ABd，J=6.8，16.8Hz，1H)，1.56—1.78(m，6H)，1.04-1.27(m,3H)，0.92-1.04(m,2H)。步骤6按照实施例4所述的方法将羟基腈166进行LiAlH4还原反应，随后快速层析(40%100%的梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到白色固体状的实施例179的化合物。收率(0.052g,42%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.39(t,J=1.6Hz,1H)，6.37(t,J=L76Hz,1H)，6.21(t,J=2.3Hz,1H)，4.60(dd,J=5.5,7.6Hz,1H)，3.71(d,J=6.5Hz，2H)，2.68-2.81(m，2H)，1.65-1.90(m,8H)，1.15-1.36(m,3H)，1.00-1.11(m,2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ160.8，158.6，147.4，105.1，103.1，100.5,73.3,72.3,38.2，37.9,29.8,26.5,25.8；LC-MS(ESI+)280.38[Μ+Η]+；RP-HPLC(方法10)96.0%,tR=6.20min.实施例180(lS，2R)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇的制备按照以下所述的方法制备(lS，2R)-3_氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。步骤1:在惰性气氛下向粉末状4A分子筛(2.81g)和四异丙氧化钛(2.4mL，8.2mmol)在无水CH2Cl2中的冷混合物(_20°C)中加入酒石酸L_(+)_二异丙酯(DIPT，2.ImL,10.05mmol)。将反应混合物在_20°C下搅拌10分钟，并在5分钟以内加入烯丙基醇156(1.99g，8.08mmol)的无水CH2Cl2溶液。反应混合物在_20°C搅拌20分钟以后，加入叔丁基过氧化氢溶液(5.0-6.OM在壬烷中，0.9mL,ca4.95mmol)。将反应混合物在_20°C下搅拌7.5小时，保持在-20°C过夜，然后在室温下搅拌3天。将L-酒石酸水溶液(10%，IOOmL)加入反应混合物中，将混合物在室温下剧烈搅拌2小时，分层。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，用稀盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，5%30%梯度乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色油状的(S)-(3-(环己基甲氧基)苯基)((R)-环氧乙-2-基)甲醇和DIPT(11.38摩尔比)的混合物，其不经过额外纯化即用于下一步骤。收率(1.34g)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=8.OHz,1Η),6.88-6.93(m，2H)，6.79(ddd,J=L0,2.5,8.2Hz,1Η)，5.47(d,J=4.7Hz,1Η)，4.35(t,J=4.9Hz,1Η)，3·73(d,J=6.3Ηζ，2Η)，2·99(ddd,J=2.7,3.9.6.65Hz,1Η)，2·63-2.70(m,2Η)，1.58-1.81(m,6Η)，0.98-1.28(m,3Η)，0.95-0.98(m,2Η)。步骤2将粗(S)-(3_(环己基甲氧基)苯基)((R)-环氧乙-2-基)甲醇(0.255g，0.972mmol)、氨水(水溶液，25%，3mL)和NH3/MeOH溶液(7N，3mL)在室温高压瓶中搅拌21小时，然后减压浓缩。通过快速柱层析(硅凝胶，梯度20%100%的7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化得到无色油状的实施例180的化合物。收率(0.0836g,67%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H)，6·90-6.95(m，2H)，6·78(ddd,J=O.8,2.5,7.2Hz,1H)，4·51(d，J=6.IHz,1H)，3.76(d,J=6.3Hz，2H)，3.61-3.66(m,1H)，2.81(ABd，J=3.3，13.1Ηζ，1Η)，2.65(ABd，J=7.8，13.1Hz，1H)，1.81-1.91(m，2H)，1.66-1.80(m，4H)，1.15-1.38(m,3H)，1.01-1.14(m，2H)；RP-HPLC(方法10):97.3%,tR=6.25min.实施例181l-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3_(甲基氨基)丙-1-酮的制备按照如下所述的方法制备1-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3_(甲基氨基)丙-ι-酮。将乙烯基酮101(0.341g,1.40mmol)和甲胺(2.OM在THF中，1.OmL)在无水EtOH中的混合物在室温高压瓶中搅拌3小时，并减压浓缩。通过快速层析(20100%的梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到橙色油状的实施例181的化合物。收率(0.144g，38%)。将实施例181的化合物溶于乙酸乙酯中并加入HCl/Et0H(7.4M)。将形成的沉淀与己烷研磨并过滤收集以得到白色固体状的实施例181化合物的盐酸盐。1HNMR(400MHz，OT3OD)δ7.59(ddd,J=1.2，1.6，7.8Hz,1H)，7.50(dd,J=1.8，2.5Hz,1H)，7.42(t,J=8.OHz,1Η)，7·20(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1Η)，3.82(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3·48(t,J=5.5Ηζ，2Η)，3.39(t,J=6.1Ηζ，2Η)，2.75(s，3H)，1.67-1.90(m,6Η)，1.15-1.39(m,3Η)，1.05-1.15(m,2H)；RP-HPLC(方法10)91.5%,tR=7.07min.实施例1821-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3_(二甲基氨基)丙-1-酮的制备按照如下所述的方法制备1-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3_(二甲基氨基)丙-ι-酮。将乙烯基酮101(0.4321g，1.77mmol)、盐酸二甲胺(0.242g,2.97mmol)和三乙胺(0.5mL,3.59mmol)在无水EtOH中的混合物在室温下搅拌3小时，并减压浓缩。通过快速层析(5500%的梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到浅橙色油状的实施例182的化合物。收率(0.227g,44%)。将实施例182的化合物溶于乙酸乙酯中并加入HCl/Et0H(7.4M)。将形成的沉淀与己烷研磨并过滤收集以得到白色固体状的实施例182化合物的盐酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(ddd,J=1.0,1.6,7.6Hz,1H),7.52(dd,J=L8,2.5Hz,1Η)，7·43(t,J=8.OHz,1Η)，7.20(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1Η)，3.83(d,J=6.3Ηζ，2Η)，2·5-3.61(m，4H)，2·94(s，6H)，1.67-1.91(m，6H)，1.17-1.39(m,3H)，1.05-1.15(m，2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ197.1,159.9，137.3，129.8，120.4，120.3，113.3,73.6,53.3,42.7,37.9,33.0,29.7,26.4,25.8；RP-HPLC(方法10)92.4%,tE=7.18min.实施例183(3-(2-丙基戊氧基)苯基)甲胺的制备按照反应式51所示的方法制备(3-(2_丙基戊氧基)苯基)甲胺。反应式51步骤1按照实施例165所述的方法将酚167用4_溴庚烷烷基化以得到醚168。步骤2按照实施例165所述的方法将醚168脱保护以得到实施例183的化合物。实施例1844-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁-1-胺的制备按照反应式52所示的方法制备4-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁胺。反应式52步骤1将溴化物18(0.677g,2.52mmol)和3_丁炔醇(0.270g,3.85mmol)溶于三乙胺(5mL)和DMF(IOmL)中，将溶液脱气后加入PdCl2(PPh3)2(0.0702g，0.1OOmmo1)和CuI(0.0196g，0.103mmol)。将得到的混合物脱气并在90°C氩气下搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。通过快速柱层析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的4-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇(170)。收率(0.494g，76%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16-7.22(m,1H)，6·84-6.92(m，3H)，4·85(t,J=5.5Hz,1Η)，3.73(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3.51-3.58(m，2Η)，2.51(t,J=6.8Ηζ，2Η)，1.59-1.80(m,6Η)，1.07-1.27(m,3H)，0.92-1.05(m,2H)。步骤2按照实施例2所述的方法将醇170与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsimobu缩合反应，然后通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的邻苯二甲酰亚胺171。收率(0.492g,67%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7·80-7.91(m，4H)，7.16(t，J=7.8Ηζ，1Η)，6·84(ddd，J=0.8,2.5,8.4Ηζ，1Η)，6·78(dt，J=1.0，7.6Hz，1H)，6.71(dd，J=1.6，2.5Hz,1H)，3.80(t,J=6.9Hz,2H)，3.67(d,J=6.5Hz,2H)，2.76(t,J=6.9Hz,2H)，1.57-1.78(m,6H)，1.07-1.27(m,3H)，0.93-1.04(m,2H)。步骤3按照实施例1所述的方法将炔烃171氢化，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩以得到无色油状的2-(4-(3-(环己基甲氧基)苯基)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.236g,97%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.77-7.86(m，4H)，7·10(t,J=8.OHz，1H)，6.64-6.72(m,3H)，3.69(d,J=6.3Hz,2H)，3.56(t,J=7.4Hz,2H)，2.52(t,J=7.OHz,2H)，1.50-1.79(m,10H)，1.07-1.28(m,3H)，0.91-1.04(m,2H)。步骤4:按照实施例196所述的方法将2-(4-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到白色固体状的实施例184化合物的盐酸盐。收率(0.0896g,50%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(t,J=7.8Hz,1H),6.67-6.78(m,3H),3.72(d,J=6.3Hz,2H)，2.91(t,J=7.4Hz,2H)，2.63(t,J=6.9Hz,2H)，1.59-1.90(m,10H)，1.15-1.37(m，3H)，1.01-1.13(m，2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.7，143.2，129.2，120.5，114.7，111.7,73.2,39.5,38.0,35.0,29.8,27.9,26.9,26.5,25.8；RP-HPLC(方法2),tE=7.40min，97.4%(AUC)。实施例1852-(3_(环己基甲氧基)苄氧基)乙胺的制备按照反应式53所示的方法制备2-(3_(环己基甲氧基)苄氧基)乙胺。反应式53步骤1按照实施例165所述的方法将3_羟基苄基醇(172)通过溴甲基环己烷烷基化以得到醇173。步骤2按照实施例154所述的方法将醇173烷基化以得到醚174。[2294]步骤3按照实施例5所述的方法将醚174脱保护以得到实施例185的化合物。实施例1863-(3_(环己基甲氧基)苯基)-N-甲基丙-1-胺的制备按照反应式54所示的方法制备3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_N_甲基丙胺。反应式54步骤1将烯丙胺氨基甲酸酯175(1.926g，12.2mmol)、粉末KOH(0.734g，13.lmmol)分散在无水DMSO(IOmL)中，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入碘甲烷(2.276g，16.03mmol)的DMSO(2mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌66小时。加入NH4Cl水溶液(25%，100mL)，并将产物用乙酸乙酯(3x70mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩以得到呈低沸点浅黄色液体状的N-甲基氨基甲酸酯176。收率(1.595g,76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(ddt,J=16.8，10.6,5.7Hz,1H)，5.06-5.13(m，2H)，3·79(d,J=5.5Hz，2H)，2·80(s，3H)，1.43(s，9H)。步骤2按照实施例10所述的方法将氨基甲酸酯176和溴化物18进行Heck偶联反应以得到烯烃177。步骤3按照实施例1所述的方法将烯烃177氢化，随后按照实施例5所述的方法进行Boc脱保护反应以得到实施例186化合物的盐酸盐。实施例1871-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3_(甲基氨基)丙-1-醇的制备按照实施例173所述的方法制备1-(3-(环己基甲氧基)苯基)_3_(甲基氨基)丙-1-醇。[2308]将实施例181手性还原，随后通过快速层析(20100%的梯度20%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到无色油状的实施例187的化合物。收率(0.0335g，29%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H)，6·84-6.92(m，2H)，6·76(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1H),4.67(dd,J=5.5，7.6Hz，1H)，3.75(d，J=6.3Hz，2H)，2.56—2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，1.81-1.94(m，4H)，1.65-1.80(m，4H)，1.16-1.38(m,3H)，1.01-1.14(m，2H)；RP-HPLC(方法10)98.9%,tR=6.68min.实施例188l-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3_(二甲基氨基)丙-1-醇的制备按照实施例187所述的方法制备1-(3-(环己基甲氧基)苯基)_3_(二甲基氨基)丙-1-醇。将实施例182手性还原，随后通过快速层析(20100%的梯度20%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)纯化以得到实施例188的化合物。实施例189(R)N-(3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺的制备按照反应式55所示的方法制备(R)-N-(3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。反应式55将三氟乙酸乙酯(0.3mL,2.52mmol)加入到实施例28的化合物(0.3016g,1.145mmol)的CH2Cl2溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩以得到无色油状的实施例189的化合物。收率(0.346g,84%)=1HNMR(DMS0-d6)δ9.31(t，J=4.7Hz,1H)，7·18(t,J=7.6Hz,1H)，6.82-6.87(m，2H)，6.74(ddd,J=1.2,2.3,8.2Hz,1H)，5.27(d，J=5.4Hz，1H)，4.494.55(m,1H),3.72(d,J=6.3Hz，2H)，3.22(q，J=6.3Hz，2H)，1.59-1.81(m,8H)，1.09-1.28(m,3H)，0.95-1.07(m,2H)。实施例1901-(3-(环己基甲氧基)苄基)胍的制备按照反应式56所示的方法制备1-(3-(环己基甲氧基)苄基)胍。反应式56步骤1将N，N，_二(叔丁氧基羰基)-IH-吡唑甲脒(0.71g，2.28mmol)和(3-(环己基甲氧基)苯基)甲胺(0.50g，2.28mmol)溶于乙腈(15ml)中，并将溶液在50°C在氩气下搅拌18小时。冷却至室温以后，形成白色固体，将其通过过滤收集，并真空干燥以得到(Z)-(叔丁氧基羰基氨基)(3-(环己基甲氧基)苄基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯。收率(400mg,38%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ11.47(s，1Η)，8·61(t，J=6.OHz,1H),7.20(t,J=8.OHz,1Η)，6·77-6.86(m，3H)，4·44(d,J=5.6Ηζ，2Η)，3·72(d,J=6.4Ηζ,2Η)，1.60-1.80(m,6Η)，1.45(s,9H)，1.36(s,9H)，0.95-1.25(m,5H)。步骤2按照实施例5所述的方法将(Z)-(叔丁氧基羰基氨基)(3_(环己基甲氧基)苄基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯进行Boc脱保护反应以得到实施例190化合物的盐酸盐。收率(140mg,95%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.99(t,J=6.4Ηζ，1Η)，6.90-7.50(m，4H)，6.80-6.84(m，3H)，4.30(d，J=6.4Ηζ,2Η),3.74(d,J=6.0Ηζ,2Η),1.60-1.80(m,6Η)，0.95-1.30(m,5Η)。实施例191(R)-l_(3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙基)胍的制备按照实施例190所述的方法制备(R)-l_(3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_3_羟基丙基)胍。步骤1将N，N’_二(叔丁氧基羰基)-1Η-吡唑甲脒和实施例28的化合物的乙腈溶液搅拌直到通过TLC观察不到实施例28的化合物为止。将混合物减压浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速层析(梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基)亚甲基氨基甲酸(R，E)-叔丁酯。步骤2按照实施例5所述的方法将(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3_羟基丙基氨基)亚甲基氨基甲酸(R，E)_叔丁酯进行Boc脱保护反应以得到实施例191化合物的盐酸盐。实施例1923-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3-甲氧基丙-1-胺的制备按照反应式57所示的方法制备3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_3_甲氧基丙-1-胺。反应式57步骤1按照实施例154所述的方法将醇14烷基化以得到腈179。步骤2按照实施例171所述的方法将腈179还原以得到实施例192的化合物。实施例1933-(3_(环己基甲氧基)苯基)-3-氟丙-1-胺的制备按照反应式58所示的方法制备3-(3_(环己基甲氧基)苯基)_3_氟丙胺。反应式58步骤1在氩气气氛下将二甲氨基三氟化硫(DAST，0.15mL，1.145mmol)加入到醇15(0.4086g，l.124mmol)的无水CH2Cl2冷溶液(-78°C)中。将反应混合物在_78°C搅拌10分钟，并在减压下浓缩。将残留物用己烷/乙酸乙酯处理，并将形成的沉淀过滤。将滤液减压浓缩以得到氟化物180，其不经过纯化使用。步骤2将氟化物180的乙酸乙酯溶液用HCl/EtOH处理，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后减压浓缩。通过快速层析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的实施例193的化合物。收率(0.0784g，23%)=1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.22-7.27(m,1H)，6·80-6.90(m，3H)，5·50(ddd,J=4.3,8.6,47.9Hz,1Η)，3·76(d,J=6.3Ηζ，2Η)，2.70-2.82(m,2Η)，1.66-2.14(m，8H)，1.16-1.38(m,3Η)，1.02-1.14(m,2H)；19FWR(CD3OD,376MHz)δ-178.7(ddd,J=16.7,31.0,47.7Hz)；RP-HPLC(方法2)tE=6.94min，96.5%(AUC)。实施例1941-氨基-3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙-2-酮的制备按照反应式59所示的方法制备1-氨基-3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙_2_酮。反应式59步骤1按照实施例5所述的方法将实施例6用Boc2O保护以得到氨基甲酸酯181。步骤2按照实施例5所述的方法将醇181进行PCC氧化反应以得到酮182。步骤3按照实施例5所述的方法将酮182脱保护以得到实施例194化合物的盐酸盐。实施例1953-(3_(环己基甲氧基)苯基)-2-氟丙-1-胺的制备按照实施例193所述的方法制备3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_2_氟丙胺。步骤1使3-(3_(环己基甲氧基)苯基)-2_羟基丙基氨基甲酸叔丁酯和DAST—起反应以得到3-(3-(环己基甲氧基)苯基)-2-氟丙基氨基甲酸叔丁酯。步骤2将3-(3-(环己基甲氧基)苯基)_2_氟丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到实施例193化合物的盐酸盐。实施例1964-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺的制备按照实施例1所用的方法制备4-(3_(环己基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺。除了将反应混合物在50°C下加热24小时以外，按照实施例1所述的方法对邻苯二甲酰亚胺171进行脱保护反应。快速层析(1050%的梯度10%7NNH3/Me0H/CH2C12-CH2C12)纯化以后得到无色油状的实施例196的化合物。将此油状物溶于少量乙酸乙酯中并加入HCl/Et0H(7.4M，0.lmL)。将形成的沉淀过滤收集，用乙酸乙酯和己烷洗涤，真空干燥过夜以得到白色固体状的实施例196化合物的盐酸盐。收率(0.100g,55%)NMR(400MHz,CD30D)87.19(t,J=8.0Hz,1H),6.94-6.99(m，2H)，6.88(ddd,J=0.98，2.5,8.4Hz,1H)，3.74(d,J=6.3Hz，2H)，3.16(t,J=6.9Hz，2H)，2.82(t,J=6.9Hz，2H)，1.65-1.88(m,6H)，1.15-1.37(m，3H)，1.01-1.13(m，2H)；13CNMR(100MHz,CD30D)8159.4，129.3，123.9，123.75,117.4,114.9,83.2,83.1,73.4,38.4,37.9,29.7,26.4,25.8，17.8；RP-HPLC(方法2),tE=7.25min，98.8%(AUC)。实施例1973-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制备如反应式57所示制备3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙_2_炔胺。反应式57步骤1按照实施例196所述的方法将溴化物18与丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯进行Sonogashira偶联反应，然后通过快速层析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)纯化以得到黄色油状的3-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.325g，49%)^匪R(400MHz，DMS0_d6)87.31(br.t，1H)，7.22(t，J=7.8Hz，1H)，6.86-6.94(m,3H)，3.94(d，J=5.5Hz,2H),3.74(d,J=6.5Hz，2H)，1.58-1.80(m，6H)，1.37(s，9H)，1.10-1.28(m,3H)，0.94-1.06(m,2H)。步骤2:按照实施例5所述的方法将3-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯脱保护以得到白色固体状的实施例197化合物的盐酸盐。收率(0.1655g，63%)^NMR(400MHz,CD30D)87.25(dt,J=0.6，8.2Hz，1H)，7.01(dt，J=1.0,7.4Hz,1H),6.92-6.98(m，2H)，4.01(s，2H)，3.75(d,J=6.3Hz，2H)，1.68-1.89(m,6H)，1.15-1.38(m,3H)，1.10-1.14(m，2H)；13C匪R(100MHz，CD30D)8159.5，129.6，123.8，122.5，117.4，115.8,86.6,79.8,73.4,37.8,29.7,29.6,26.4,25.7；RP_HPLC(方法2)，tE=7.25min，98.8%(AUC)，LC-MSm/z244.31[M+H]+.实施例198(E)-3-(3_(环己基甲氧基)-5_氟苯基)丙_2_烯胺的制备按照实施例10所述的方法制备(E)-3-(3-(环己基甲氧基)-5-氟苯基)丙-2-烯-1-胺。步骤1按照实施例10所述的方法将(E)-N-(3-(3-(环己基甲氧基)-5-氟苯基)烯丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脱保护以得到浅黄色油状的实施例198的化合物。收率(0.10g,95%)^NMR(400MHz,CD30D)86.68-6.74(m,2H),6.44-6.52(m,2H),6.34(dt,J=16.0,6.0Hz,1H)，3.75(d,J=6.4Hz，2H)，3.38(d,J=5.6Hz，2H)，1.66-1.80(m,6H)，1.16-1.38(m,3H)，1.02-1.14(m,2H)。生物学实施例实施例199体外异构酶抑制测定测定本文公开的化合物抑制视觉周期异构酶活性的能力。异构酶抑制反应基本上按文献(Stecher等人，J.Biol.Chem.2748577-85(1999)；又见Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))所述进行。视觉周期异构酶的来源于牛视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜。RPE微粒体膜制备牛RPE微粒体膜提取物按照文献(Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1028162-67(2005))所述的方法制备，并且在_80°C下贮存。粗RPE微粒体提取物在37°C水浴中解冻，然后立即放在冰上。将50ml粗RPE微粒体置于冰上的50ml的特氟龙-玻璃勻浆机(飞世尔科技(FisherScientific)，产品目录no.0841416M)中，其通过手持得伟(Deffalt)电钻提供动力，以最高速度在冰上来回勻质10次。重复此步骤直到粗PRE微粒体溶液勻质化。然后，将勻浆在4°C进行离心(50.2Ti转子(Beckman，Fullerton,CA)，13，000RPM；15360Rcf)15分钟。收集上清液，并将其在4°C、42，000RPM下离心(160,OOORcf；50.2Ti转326子)1小时。移除上清液，在12ml(最终体积)冷却的10mMMOPS缓冲液(pH7.0)中悬浮沉淀。将在5ml等分试样中的再悬浮RPE膜在玻璃_玻璃勻浆机(飞世尔科技，产品目录no.K885500-0021)中搅勻至高度均勻。按照制造商的说明书(Pierce，Rockford，IL)使用BCA蛋白质测定确定蛋白浓度。勻质后的RPE制品在-80°C下贮存。人Ado胞内视jH醛结合蛋白(CRALBP)的分离根据标准分子生物学方法(参见Crabb等人，ProteinScience7:746-57(1998)；Crabb等人，J.Biol.Chem.26318688-92(1988))克隆并表达重组人Apo胞内视黄醛结合蛋白(CRALBP)。简言之，由铺满的(confluent)ARPE19细胞(美国标准培养收集所(AmericanTypeCultureCollection),Manassas,VA)制备总RNA，使用寡聚(dT)12_18引物合成cDNA，然后通过两个连续的聚合酶链式反应扩增编码CRALBP的DNA(参见Crabb等人，J.Biol.Chem.26318688-92(1988)；Intres等人，J.Biol.Chem.269:25411_18(1994)；GenBankAccessionNo.L34219.1)。根据制造商的说明书(InvitrogenInc.,Carlsbad,CA；产品目录no.K4400-01)将PCR产物亚克隆到pTrcHis2-T0P0TA载体上，然后根据标准核苷酸测序技术确定序列。在OneShotTOP10化学感受态大肠杆菌细胞(Invitrogen)中表达重组6x组氨酸标记的人CRALBP，并且使用用于HPLC的镍(Ni)琼脂糖XK16-20柱(AmershamBioscience,Pittsburgh,PA；产品目录no.17-5268-02)通过镍亲和层析而从大肠杆菌细胞裂解物中分离重组多肽。用10mM1，3_双((三羟甲基)甲氨基)丙烷(bis-tris-Propane(BTP))透析纯化的6x组氨酸标记的人CRALBP并通过SDS-PAGE分析。重组人CRALBP的分子量约为39kDal。异构酶测定本文公开的化合物和对照化合物在乙醇中复原(reconstitute)为0.1M。将其制备成各化合物在乙醇中的10倍系列稀释液(IO-2、IO-3、IO-4、IO-5、IO-6M)用于异构酶测定中的分析。在pH7.5的10mM1，3_双((三羟甲基)甲氨基)丙烷(BTP)缓冲液、0.5%BSA(在BTP缓冲液中稀释)、ImM焦磷酸钠、20uM全反式视黄醇(乙醇中)和6yMapo-CRALBP中进行异构酶测定。将测试化合物(2yl)(系列稀释原液的最终1/15的稀释液)加入到上述反应混合物中，在该混合物中加入了RPE微粒体。将相同体积的乙醇加入到对照反应(无测试化合物)中。接着，加入牛RPE微粒体(9iU)(见上文)，并将混合物移至37°C下以引发反应(总体积=150yl)。30分钟后通过加入甲醇(300u1)终止反应。加入庚烷(300u1)并通过吸量管将其与反应混合物混合。通过搅拌反应混合物接着在微型离心机内离心来提取类视黄醇(retinoid)。将上部的有机相移至HPLC小瓶，然后使用Agilent1100HPLC系统用正相层析柱SILICA(AgilentTechnologies,dp5y，4.6mmX，25CM；运行方法的流速为1.5ml/min；注射体积100u1)进行HPLC分析。溶剂成分为20%的溶解于EtOAc中的2%异丙醇和80%的100%己烷。A318nm曲线下面积表示11-顺式视黄醇峰，其通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录。采用GraphPadPrism4软件(Irvine,CA)计算IC50值(在体外抑制50%11-顺式视黄醇形成的化合物浓度)。所有的实验重复进行一次。化合物28的IC5(I值示于图4中。也可以用重组人酶系统来评估本文公开的化合物对视黄醇异构化反应的浓度依赖性作用。具体而言，在体外的人异构酶测定基本按照文献(Golczak等人.2005，PNAS1028162-8167，ref.3)进行。表达重组人RPE65和LRAT的HEK293细胞克隆的勻浆为视觉酶的来源，并将外源性全反式_视黄醇(约20yM)用作底物。加入重组人CRALBP(约80yg/mL)以增强11-顺式视黄醛的形成。200PL的基于反应混合物的Bis-Tris磷酸盐缓冲液(10mM,pH7.2)还含有0.5%BSA和ImMNaPPi。在该测定中，反应在37°C下进行1小时，平行两份，并通过加入300uL甲醇终止反应。通过用庚烷提取反应混合物之后进行HPLC分析测量反应产物(11-顺式-视黄醇)的量。记录HPLC色谱中对应于11-顺式-视黄醇的峰面积单元(PAU)并通过GraphPadPrism分析浓度依赖性曲线来计算IC5(1值。确定本文公开的多个化合物抑制异构化反应的能力并分别测定其IC5(I值。下表9A和9B总结了用上述两种方法中的任一种测定的本发明的多种化合物的IC5(I值。表9A人体外抑制数据表9B牛体抑制数据[2401]实施例200活体内鼠科动物异构酶测定通过活体内鼠科动物的异构酶测定确定本文公开的化合物抑制异构酶的能力。已知使眼睛短暂暴露于强光(视色素的“光漂白”或简称为“漂白”)能将视网膜中几乎所有的11-顺式-视黄醛光-异构化。漂白后的11-顺式-视黄醛的恢复可用于评估活体内异构酶的活性。延迟恢复(表现为较低的11-顺式-视黄醛肟浓度)表明了对异构化反应的抑制作用。基本上按Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005)所述进行操作。也可参见Deigner等人，Science,244968-71(1989)；Gollapalli等人，BiochimBiophysActa.165193-101(2003)；Parish^A,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,14609-13(1998)；Radu等人，ProcNatlAcadSciUSA101:5928-33(2004)。6周龄的暗适应⑶-1(白化体)雄性小鼠经口腔强饲溶于100u1的含10%乙醇的玉米油的化合物(0.03-3mg/kg)(每组5只动物)。用实施例4的化合物(3-氨基_1-(3_(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇)(称为化合物4)强饲小鼠。在黑暗中224小时后，将小鼠暴露于5，000勒克司的白光下10分钟进行光漂白。让小鼠在黑暗中恢复2小时。然后通过吸入二氧化碳处死动物。从眼中提取类视黄醇并在各时间间隔评估11-顺式-视黄醛的再生。眼部类视黄醇的提取所有步骤都在黑暗中用最低限度的红光照射进行(在需要时采用低光暗室照明和滤红光手电筒用于局部照明)(参见例如，Maeda等人，J.Neurochem85=944-956,2003；VanHooser等人，JBiolChem27719173-82，2002)。处死小鼠后，立即取出眼器官并将其置于液氮中贮存。将眼器官置于500iiL的1，3-双((三羟甲基)甲氨基)丙烷缓冲液(10mM，pH7.3)和20yL的0.8M羟胺(pH7.3)中。用小虹膜剪将眼器官切成小块并用机械勻浆机(PolytronPT1300D)以30000rpm在试管中充分搅勻直到无可见组织残留。向每个试管中加入500uL的甲醇和500uL的庚烷。将试管放在旋涡仪(vortexer)中，以使内容物在室温下充分混合15分钟。通过在4°C、13Krpm下离心10分钟而使有机相与水相分离。使用玻璃移液器从上层(有机相)移除240PL溶液并转移至HPLC小瓶内的清洁的300ia玻璃衬管中并紧密地封堵小瓶。在Agilent1100HPLC系统上用正相层析柱SILICA(BeckmanCoutlier,dp5um,4.6mMx250mM)分析样品。运行方法具有1.5ml/分钟的流速；溶剂组份为15%的溶剂1(1%异丙醇的乙酸乙酯溶液)和85%的溶剂2(100%己烷)。每个样品的注射体积为100yl；检测波长为360nm。通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录11-顺式视黄醛肟的曲线下的面积。采用Prizm软件进行数据处理。[2410]全暗适应下处死阳性对照小鼠(未施用化合物)并分析眼部类视黄醇。处死光(漂白的)对照小鼠(未施用化合物)并在光处理后立即分离类视黄醇并分析。在图1中显示了化合物4的时间依赖性异构酶抑制活性。在图2中显示了化合物4的浓度依赖性异构酶抑制活性。对于化合物4，计算出的ED5Q(能够抑制50%的11-顺式视黄醛(肟)恢复的化合物剂量)估计值为0.32mg/kg。进行另外的实验以确定在向动物每天施用持续一周时化合物4的ED5(i。通过每日一次以0.0154mg/kg的剂量向五组小鼠经口强饲施用化合物4。在第7天最后一剂之后，使小鼠处于黑暗中4小时，而后通过使动物暴露于5，000勒科斯的白光10分钟而光漂白。在黑暗中使小鼠恢复2小时。然后通过吸入二氧化碳处死动物。从眼中提取类视黄醇并评估11-顺式-视黄醛的再生。图3中给出数据。进行时间过程研究以测定实施例28的化合物(化合物28)的异构酶抑制活性。雄性Balb/c小鼠(4/组)以强饲口服接受每千克体重0.3mg的化合物28-HCl(在水中)。然后将动物在施药后2、4、8、16和24小时进行“光漂白”(5000勒科斯白光10分钟)，并返回到黑暗以使眼内11-顺式-视黄醛含量恢复。漂白后2小时处死小鼠，摘出眼，并通过HPLC分析类视黄醇含量。在施用化合物28之后4小时时观察全部效应。恢复对照小鼠(仅用赋形剂处理)进行光处理，并在处死和分析前，让其在黑暗中恢复2小时。在光漂白后，立即处死光对照小鼠(仅用赋形剂处理)以分析。图5中给出结果。在口服强饲化合物28后大约4小时时得到最大效应。在全部连续的时间点处，恢复基本被抑制了，在24小时处恢复正常。在后续的研究中，选择4小时时间点进行评估。用化合物28进行体内剂量响应异构酶抑制研究。雄性Balb/c小鼠(8/组)的口服剂量为0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg的化合物28-HC1(溶于无菌水中形成溶液)，并且在施药后光漂白4小时。如上所述，进行恢复和类视黄醇分析。暗对照小鼠仅用赋形剂处理，在没有光处理的完全暗适应下处死，并分析。恢复对照小鼠和光对照小鼠按照最初阶段。图6中给出结果。恢复的抑制是与剂量相关的，在0.18mg/kg(n=8)时测量ED5(1。用实施例29的化合物(化合物29)进行相似的实验。从数据中估算的ED5(i为0.83mg/kg。在另一实验中，如上所述，雄性Balb/c小鼠给药化合物28-HC1，但给药每日重复两次连续7天。最后一剂后，将动物光漂白4小时。按照最初阶段进行恢复和类视黄醇分析，并且在该重复剂量研究(n=8)中在0.16mg/kg出测量ED5(1。就小鼠而言，化合物28以剂量相关方式有效地抑制异构化。给药后4小时得到最大抑制。在相似的实验中，通过口服强饲，雌性斯普拉-道来氏大鼠(Sprague-Dawleyrat)(n=4)给药单次剂量的化合物28-HC1(在无菌水中)。在单次剂量之后的时间过程和剂量响应，在大鼠(ED5C1=0.12mg/kg)中与在小鼠中观察到的十分相似。表10给出了异构酶的体内抑制数据。表10体内抑制数据*在该具体测定中实施例6、8、10-11、18、49和75的化合物没有可检测的活性。实施例201视网膜神经细胞培养体系的制备本实施例描述了长期培养视网膜神经细胞的方法。所有化合物和试剂从SigmaAldrichChemicalCorporation(St.Louis,MO)或其它供应商购得。视网膜神经细胞培养从KapowsinMeats，Inc.(Graham，WA)获得猪眼。从眼眶中摘出眼器官并清除肌肉和组织。根据本领域公知的标准方法，沿眼球的中纬线将其切成两半并在缓冲盐溶液中从眼球的前半部分切下神经视网膜。简言之，从眼球的前半部分切下成一整块的视网膜、睫状体和玻璃体，并从透明的玻璃体中轻轻分开视网膜。用木瓜蛋白酶(WorthingtonBiochemicalCorporation,Lakewood,NJ)分离各视网膜，接着用胎牛血清(FBS)灭活并加入134Kunitz单位/ml的DNasel。将酶解分离的细胞磨碎并通过离心收集，将其重新悬浮于Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(DMEM)/F12培养基(GibcoBRL，InvitrogenLifeTechnologies,Carlsbad,CA)中，所述培养基含有约25iig/ml胰岛素、约100iig/ml转铁蛋白、约60iiM腐胺、约30nM硒、约20nM黄体酮、约100U/ml青霉素、约100ug/ml链霉素、约0.05MHepes和约10%FBS。将分离出的初级视网膜细胞平铺到聚D-赖氨酸-和基质胶_(BD，FranklinLakes,NJ)涂覆的玻璃盖玻片上，其放在24孔组织培养板(FalconTissueCulturePlates,FisherScientific,Pittsburgh,PA)上。在37°C和5%C02下，在0.5ml培养基(如上所述，除了仅含有FBS外)中保持细胞培养5天至1个月。免疫细胞化学分析培养视网膜神经细胞约1、3、6和8周，并在每个时间点通过免疫细胞化学分析细胞。根据本领域公知的标准技术进行免疫细胞化学分析。通过用视紫质特异性抗体标记(小鼠单克隆，约1500稀释；ChemiC0n，TemeCula，CA)识别视杆细胞。中量级的神经丝的抗体(NFM兔多克隆，约110，000稀释，Chemicon)用于识别神经节细胞；03-微管蛋白的抗体(G7121小鼠单克隆，约11000稀释，Promega，Madison，WI)通常用于中间神经元和神经节细胞的识别，以及钙结合蛋白的抗体(AB1778兔多克隆，约1250稀释，Chemicon)和钙网膜蛋白的抗体(AB5054兔多克隆，约15000稀释，Chemicon)用于识别内核层内表达钙结合蛋白的中间神经元和表达钙网膜蛋白的中间神经元的亚种。简言之，用4%多聚甲醛(Polysciences，Inc,Warrington,PA)和/或乙醇固定视网膜细胞培养物，在Dulbecco磷酸盐缓冲盐溶液(DPBS)中冲洗，并在37°C下用一抗孵育约1小时。然后用DPBS冲洗细胞，用二抗(Alexa488-或Alexa568-结合的二抗(MolecularProbes,Eugene,OR))孵育，并用DPBS冲洗。在移除玻璃盖玻片以及在载玻片上用Fluoromount-G(SouthernBiotech,Birmingham,AL)对它们封片用于观察和分析前，用4'，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI，MolecularProbes)使细胞核染色，并且用DPBS冲洗培养物。通过组织化学分析显示培养时间改变后成熟视网膜神经元的存活率。使用视紫质抗体识别感光细胞；使用NFM抗体识别神经节细胞；以及通过用针对钙网膜蛋白的特异性抗体染色识别无长突细胞和水平细胞。采用欧林巴斯1X81或CZX41显微镜(奥林巴斯(Olympus)，东京，日本)计数视紫质标记的感光细胞和NFM标记的神经节细胞来分析培养物。用20X物镜计数每个盖玻片的20倍视野。通过该方法分析每个实验中每种条件下的6个盖玻片。计数未暴露于任何应激物的细胞，并将暴露于应激物的细胞标准化为对照中的细胞数。预期该公开中提出的化合物促进成熟视网膜神经细胞的剂量依赖和时间依赖性存活率。实施例202化合物对视网膜细胞存活率的影响本实施例描述了成熟视网膜细胞培养体系的用途，该体系包括用于检测本文公开的任一化合物对视网膜细胞生活力的细胞应激物。如实施例201所描述那样制备视网膜细胞培养物。加入A2E作为视网膜细胞应激物。培养细胞大约1周后，施加化学应激，A2E。将々2￡在乙醇中稀释并以约0、1011|1、20111334和40iiM的浓度加入到视网膜细胞培养物中。处理培养物约24和48小时。从Dr.KojiNakanishi(ColumbiaUniversity,NewYorkCity,NY)获得或根据Parish等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA95=14602-13(1998))的方法合成A2E。接着向培养物中添加本文公开的任一化合物。在施加应激物前或在向视网膜细胞培养物中加入A2E的同时，向其它视网膜细胞培养物中添加本文公开的任一化合物。应激期间在37°C和5%C02下将培养物维持在组织培养保温箱中。然后如实施例201所述，通过免疫细胞化学分析细胞。凋亡分析如实施例201所述那样制备视网膜细胞培养物并培养大约2周，然后将其暴露于大约6000勒克斯的白光应激下约24小时，再进行13小时的休眠期。构建装置来将特定波长的光均勻地传递到24-孔板的特定孔内。该装置包括一个与AC电源接线的荧光冷白灯泡(GEP/NFC12T9/CW)。该灯泡被安装在标准组织培养保温箱内。通过将细胞板直接放在荧光灯泡下面来施加白光刺激。C02浓度保持在约5%，并且细胞板处的温度保持在37°C。采用薄热电偶来监控温度。采用购自Extech仪器公司的光度计(P/N401025；ffaltham,MA)来测量并调节所有装置的光强度。在将细胞暴露于白光前向培养板的孔内加入本文公开的任一化合物，并在暴露于白光后将其加入到培养物的其它孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。在将视网膜细胞暴露于蓝光后也进行凋亡分析。如实施例201所述那样培养视网膜细胞培养物。培养细胞大约1周后，施加蓝光刺激。通过定做的光源传递蓝光，该光源由两列24个(4X6)蓝光发射二极管(SunbriteLEDP/NSSP-01TWB7UWB12)构成，将其设计成每个LED对应一次性24孔板的每个孔。将第一排设置在装满细胞的24孔板的上部，而将第二排设置在细胞板的下部，使两排均能同时对细胞板提供光刺激。将整个装置放置在标准组织培养保温箱内。C02浓度保持在约5%，并且细胞板处的温度保持在约37°C。用薄热电偶监测温度。通过单独的电位计分别控制通向每个LED的电流，以使所有LED的光输出一致。将细胞板暴露于大约2000勒科斯的蓝光刺激下大约2小时或48小时，接着有大约14小时的休眠期。在将细胞暴露于蓝光前向培养板的孔内加入本文公开的一种或多种化合物，并在暴露于蓝光后将其加入到培养物的其它孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。为评估凋亡，根据本领域内实行的标准技术并根据制造商的说明书进行TUNEL。简言之，首先用4%多聚甲醛而后乙醇固定视网膜细胞培养物，接着在DPBS中冲洗。在37°C下，在与Chroma-TideAlexa568-5-dUTP(0.1iiM终浓度)(MolecularProbes)混合的反应缓冲液(Fermentas，Hanover,MD)中用TdT酶(0.2单位/yl终浓度)孵育固定的细胞约1小时。用DPBS冲洗培养物，以及在4°C下过夜或者在37°C下约1小时用一抗孵育。然后用DPBS冲洗细胞，用与Alexa488-连接的二抗孵育，并用DPBS冲洗。在移除玻璃盖玻片并在载玻片上用Fluoromoimt-G对它们封片用于观察和分析前，用DAPI使细胞核染色，并且用DPBS冲洗培养物。采用奥林巴斯1X81或CZX41显微镜(奥林巴斯(Olympus)，东京，日本)通过计数TUNEL-标记的细胞核来分析培养物。用20X物镜计数每个盖玻片的20倍视野。通过该方法分析每种条件下的6个盖玻片。计数未暴露于测试化合物的细胞，并将暴露于抗体的细胞标准化为对照中的细胞数。采用非配对Student’st-检验分析数据。预期该公开的化合物以剂量依赖和时间依赖方式减少了A2E诱导的凋亡以及在视网膜细胞培养物中的细胞死亡。实施例203体内光损伤小鼠模型本实施例描述了本文公开的化合物在体内光损伤小鼠模型中的作用。眼睛暴露在强烈的白光下可导致视网膜的光损伤。光处理后的损伤程度可以通过测量眼内细胞质组蛋白结合的DNA片段(单-和寡核小体)的含量来评估(见，例如，ffenzel等人，Prog.Retin.EyeRes.24:275_306(2005))。暗适应雄性Balb/c(白化体，10/组)小鼠用不同剂量(0.03,0.1,0.3、1和3mg/kg)的实施例4的化合物(化合物4)强饲或仅赋形剂给药。给药后六小时，对动物进行光处理(8，000勒科斯的白光持续1小时)。在黑暗中恢复40小时以后处死小鼠，并切下视网膜。按照制造商的操作说明进行细胞死亡检测ELISA测定(ROCHEAPPLIEDSCIENCE,CellDeathDetectionELISAplusKit)。测量视网膜内片段DNA的含量以评估化合物4的视黄醛保护活性；图7中给出结果。化合物4的ED5(1为0.3mg/kg。实施例204视网膜电流图(ERG)研究使用两种性别的11-16周龄BALB/c小鼠(n=5)进行ERG实验。全部研究涉及暗适应(暗适应的，主要为视杆)和光适应(光适应的，主要为视锥)ERG响应的药效评估。使用实施例4的化合物(化合物4)进行实验。全部记录过程按照相同的规程和使用相同的设备进行。汇总通过单独研究的数据以产生总图。在单次口服施用药物(基础型，溶于玉米油中)后4小时，结合四个独立研究的结果建立化合物4的施用与暗适应的b波(0.Olcd.s/m2)的振幅的变化之间的剂量响应函数。图8中给出得到的关系。如图8中所示，典型的S形剂量响应函数比较好地拟合了数据(R2=0.62)。基于该拟合，确定ED5Q值为0.23mg/kg。在光适应的条件下，基于ERGb波强度-响应函数的记录和测量评估对视锥系统的影响。在该研究中，通常评价两个参数以微伏测量的最大响应(V_)和以cd.s/m2测量的半饱和常数(k)。结合三个独立研究的结果评价单次给药化合物4对光适应的ERG(两种性别的11-16周龄BALB/c小鼠，n=5)的影响。如图9所示，化合物4对最大的光适应响应(V_)没有影响。然而，半饱和常数(光适应k)增大，ED5Q为0.36mg/kg。实施例205化合物对脂褐质荧光团的减少的作用本实施例描述了本文公开的化合物降低小鼠视网膜中存在的A2E浓度和防止A2E的形成的能力。abca4-null(abca4-/-)变异小鼠(见，例如，Weng等人，Cell9813-23(1999)的眼睛具有增加的脂褐质荧光团(如A2E)的积累(见，例如，Karan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102=4164-69(2005)向约两月龄的abca4+小鼠每日口服强饲实施例4的化合物(化合物4)(lmg/kg)或赋形剂持续三个月。三个月处理以后处死小鼠。提取视网膜和RPE以进行A2E分析。[2457]与用赋形剂处理的abca4+小鼠(18.9皮摩尔/眼，p<0.001)相比，化合物4-HC1显著降低了用lmg/kg/日持续三个月处理的abca4+小鼠的视网膜中的A2E浓度(10.4皮摩尔/眼)。图10中给出数据。用成年balb/c小鼠(10月龄)进行相似的实验。测试小鼠以lmg/kg/日的化合物4处理三个月，而对照小鼠用赋形剂处理。图11中给出结果。该实验显示，目标化合物具有降低存在的A2E的浓度的能力。实施例206化合物对类视黄醇细胞核受体活性的影响类视黄醇细胞核受体活性与影响组织和器官生长、发育、分化和内环境稳定的非视觉生理、药理和毒理的类视黄醇信号的转导相关。基本按照Achkar等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:4879_84(1996))所述，研究实施例4、28和29的化合物(化合物4、化合物28和化合物29)对RAR和RXR受体的作用，以及视黄酸受体(RAR)激动剂(E-4-[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-亚萘基)-1_丙烯基]苯甲酸)(TTNPB)和作为RAR和类视黄醇X受体(RXR)激动剂的全反式视黄酸(at-RA)对RAR和RXR受体的作用。这些测定的结果列于表11中。化合物4-HC1、化合物28-HC1和化合物29-HC1各自的量达到10yM时没有对类视黄醇细胞核受体(RAR和RXR)显示出任何显著的作用。作为对比，TTNPB和at-RA如预期激活了RXRa、RARa、RAR0和RARy受体(表11)。表11N/D=未检测到活性；N/A=不适用在本文中当使用如分子量的物理性质或者如化学式的化学性质的数值范围时，在此意欲将这些范围内的所有组合和亚组合以及具体实施方式都包括在内。可将本文描述的多种实施方式结合来提供其它的实施方式。将在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利公开通过引用方式全部并入本文。从上文中会理解，尽管出于说明的目的在此描述了具体的实施方式，但可以进行多种改进。利用常规的实验，本领域技术人员会明白或能够确定本文描述的具体实施方式的等效实施方式。将这样的等效物意欲包括在下面的权利要求中。总之，在下面的权利要求中，所使用的术语不应该理解为将权利要求书限制在说明书和权利要求书中公开的具体实施方式的范围内，而应将其理解为包括所有可能的实施方式以及这些授权权利要求的等效物的全部范围。因此，权利要求不受公开内容的限制。尽管在本文中显示并描述了本发明的优选实施方式，但对本领域技术人员显而易见的是，提供这些实施方式仅为示例的方式。在没有偏离本发明的条件下，本领域技术人员会进行多种变化、改变和替代。应该理解的是，在本文中描述的对本发明实施方式的多种变化可被用于实践本发明。应当理解的是，下列权利要求限定了本发明的范围并由此涵盖这些权利要求的范围中的方法和结构及其等效物。权利要求通式(A)表示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体通式(A)其中，Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1一起形成直接键，以及R37与R2一起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4一起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；R9和R10各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和R10一起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1一起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1一起形成直接键，以及R10与R2一起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R30、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n为0、1、2、3或4；且满足R5不为2-(环丙基)-1-乙基或未取代的正烷基。FPA00001151354100011.tif2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、Q-Q烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、CrC5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、CrC5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36与R37一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4—起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、S02R13、C02R13或S02NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R3。)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-、_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和R1Q各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C(=0)R23、S02R23、C02R23或S02NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、S02R22、C02R22或S02NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n为0、1、2、3或4。3.根据权利要求2所述的具有通式(B)结构的化合物，通式(B)R11其中，Z为-c(R9)(R10)-c(R1)(R2)-或-o-c(R31)(R32)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、Q-Q烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、CrC5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和R1Q各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与一起形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n为0、1、2、3或4；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R22中；或者R20与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。4.根据权利要求3所述的具有通式C结构的化合物其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、Q-Q烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和R1Q各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9与—起形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19和R34各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R22中；或者R20与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C「C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n为0、1、2、3或4；以及R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。5.根据权利要求4所述的化合物，其中n为0且R11和R12各自为氢。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、CfC5烷基或-OR6中；R9和R1Q各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与R1Q—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地为氢或烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18选自氢、烷氧基或羟基中。8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。9.根据权利要求7所述的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，且R18为氢或羟基。10.根据权利要求4所述的化合物，其中R11为氢，且R12为_C(=0)R23，其中R23为烷11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、CfC5烷基或-OR6中；R9和R1Q各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与R1Q—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地选自氢或烷基中；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中，n为0；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环己基；以及R18为氢或羟基。13.根据权利要求6所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、CfC5烷基或-OR6中；R9和R1Q各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9与R1Q—起形成氧代基团；R6和R19各自独立地为氢或烷基；R16和R17独立地选自CrC13烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。14.根据权利要求3所述的具有通式(D)结构的化合物其中，R31和R32各自独立地选自氢、CrC5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；R34为氢或烷基；以及各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。15.根据权利要求14所述的化合物，其中η为0且R11和R12各自为氢。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。18.根据权利要求13所述的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环庚基，以及R18为氢或羟基。19.根据权利要求16所述的化合物，其中R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及R18为氢、羟基或烷氧基。20.根据权利要求1所述的具有通式(E)结构的化合物其中，R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C(=0)R23中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R23选自烷基、链烯基、芳基、碳环基，杂芳基或杂环基中；R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；R30>R34和R35各自独立地为氢或烷基；R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。21.根据权利要求20所述的化合物，其中η为0且R11和R12各自为氢。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自为氢。23.根据权利要求22所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。24.根据权利要求23所述的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环庚基，且R18为氢或羟基。25.根据权利要求22所述的化合物，其中R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；并且R18为氢、羟基或烷氧基。26.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物中和，27.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和通式(A)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体(R33)n通式(A)其中，Z为-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-C(R3e)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4—起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2-、-N(R3。)-、-C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rki—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4；且满足R5不为2_(环丙基)-1_乙基或未取代的正烷基。28.一种化合物，当利用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，该化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生，IC50为约1μM或更低，其中所述提取物进一步包含CRALBP，其中所述化合物在溶液中于室温下稳定至少约1周。29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生，IC5tl为约0.1μM或更低。30.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生，IC5tl为约0.01μM或更低。31.一种非_类视黄醇化合物，其抑制导致产生11-顺式-视黄醇的异构酶反应，其中所述异构酶反应发生在RPE内，并且其中当将所述化合物施用于受试者时其ED5tl值为Img/kg以下。32.根据权利要求31所述的非-类视黄醇化合物，其中所述ED5tl值是在向所述受试者施用单次剂量的所述化合物约2小时或更长时间后测得的。33.根据权利要求31或32所述的化合物，其中所述化合物为烷氧基化合物。34.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物为非_类视黄醇化合物。35.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求2832中任一项所述的化合物。36.一种在类视黄醇循环中调节发色团量的方法，该方法包括对受试者施用权利要求2830中任一项所述的化合物。37.一种用于治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括对所述受试者施用权利要求35所述的药物组合物。38.一种治疗受试者中眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用通式(F)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体(R33)n其中，Z为一个单键、-C(R1MR2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1MR2)-、-X-C(R31MR32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4—起形成亚氨基；R5为C1-C15烷基、碳环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rki—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。40.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病变、色素性视网膜炎、视锥-视杆细胞营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管栓塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。41.根据权利要求36所述的方法，该方法减少了所述受试者眼内积聚的脂褐质色素。42.根据权利要求37所述的方法，该方法减少了所述受试者眼内积聚的脂褐质色素。43.根据权利要求38所述的方法，该方法减少了所述受试者眼内积聚的脂褐质色素。44.根据权利要求41所述的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。45.根据权利要求42所述的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。46.根据权利要求43所述的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。47.一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与权利要求2832中任一项所述的化合物接触。48.一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与权利要求2832中任一项所述的化合物接触。49.一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，该方法包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(F)的化合物。50.一种减缓受试者眼中局部缺血的方法，该方法包括对所述受试者施用权利要求35所述的药物组合物。51.根据权利要求50所述的方法，其中在条件和时间足以抑制视杆细胞的暗适应的情况下施用药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。52.一种抑制受试者眼内视网膜中的新生血管形成的方法，该方法包括给所述受试者施用权利要求35所述的药物组合物。53.根据权利要求52所述的方法，其中在条件和时间足以抑制视杆细胞的暗适应的情况下施用药物组合物，从而抑制视网膜中的新生血管形成。54.一种抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与权利要求2832中任一项所述的化合物接触。55.根据权利要求53所述的方法，其中所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述视网膜神经细胞为感光细胞。57.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括给受试者施用药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(F)的化合物。58.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括对所述受试者施用权利要求35所述的药物组合物。59.根据权利要求57所述的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。60.根据权利要求58所述的方法，其中所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。61.根据权利要求38所述的方法，其中所述通式(F)的化合物选自以下化合物中62.—种化合物，其选自以下化合物中63.一种在类视黄醇循环中调节发色团量的方法，该方法包括给受试者施用通式(F)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体(12通式(F)个键、-COO(R2)-、-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基团；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R36与R1—起形成直接键，以及R37与R2—起形成直接键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4—起形成亚氨基；R5为C1-C15烷基、碳环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X为-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rki—起形成氧代基团；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键以提供双键；或者非必须地，R9与R1—起形成直接键，以及Rw与R2—起形成直接键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13、R22和R23均独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°与R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各个R24、R25、R26、R27、R28和R29均独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33均独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。64.一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。65.一种抑制视网膜的视杆细胞的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)的化合物接触。66.一种抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与通式(F)所述的化合物接触。67.根据权利要求66所述的方法，其中所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。68.根据权利要求67所述的方法，其中所述视网膜神经细胞为感光细胞。全文摘要本发明总体而言涉及用于治疗神经变性疾病和紊乱，特别是眼科疾病和紊乱的方法和组合物。本发明提供了烷氧基衍生化合物和包含所述烷氧基衍生化合物的药物组合物。所述组合物用于治疗和预防眼科疾病和紊乱，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)和斯塔加特氏病。文档编号C07F5/00GK101889017SQ200880119621公开日2010年11月17日申请日期2008年10月3日优先权日2007年10月5日发明者伊恩·L·斯科特,安娜·加尔,弗拉基米拉·A·库克萨,托马斯·利特尔,洪峰,马克·W·奥姆申请人:奥克塞拉有限公司