专利名称：青藤碱衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及青藤碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
青藤碱[(9 α，13 α，14 α ) -7,8-didehydro-4-hydroxy-3, 7-dimethoxy-17-methy l-mophinan-6-one, Sinomenine]是从防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎中提取的一种 异喹啉类生物碱，青藤碱及其衍生物具有镇痛镇静、镇咳局麻、降血压、抗炎作用，为植物中 很强的组织胺释放剂，在临床上被应用于治疗风湿性和类风湿性关节炎；动物实验提示在 休克和器官损害中有保护作用。其结构式如下通过对青藤碱的结构修饰，合成结构新颖、筛选活性更高的衍生物是药物化学目 前研究的热点之一。如陈磊等“微生物转化合成羟基化青藤碱及其条件优化”(北京中医 药大学学报2008/10)；康姚洁等“青藤碱对高糖处理下的血管内皮细胞功能的影响”(第 四军医大学学报2009/21)；王毅等“青藤碱对人外周血⑶4+T淋巴细胞增殖和细胞内Ca2+ 浓度影响的体外研究”(中华细胞与干细胞移植2009/01)；吴敏等“青藤碱与卡钼对宫颈 癌Hela细胞增殖的协同抑制研究”(实用妇产科杂志2009/08)；褚建波等“青藤碱凝胶 剂透皮吸收的研究”(中国现代应用药学2009/08)；邓艳平等“盐酸青藤碱缓释组合微丸 系统的研究”(中国药科大学学报2009/03)。从目前的研究成果来看，对C环结构改造的 比较多，如国内的李玉峰等“从青藤碱制备具有(+)-C-Normorphinan骨架的化合物”(有 机化学2009/02)，对C环进行了缩环研究；国外的Cantrell，G. L.等“Process for the preparation of 6-hydroxymorphinan compounds from 6-ketomorphinans" (U. S. Pat. Appl.Publ.，2009312552，17 Dec 2009)，在青藤碱 C 环的 6 位生成了一个羟基；Whittall, J.等"Production of (+)-morphine from (-)-sinomenine" (Brit. UK Pat. Appl., 2392670，IOMar 2004)，把青藤碱C环的碳碳双键还原成了碳碳单键；Hitotsuyanagi，Y.等 "Syntheses of Antitumor Morphinane Alkaloids, Sinococuline and 6-epi_,7-epi_, and 6-epi-7-epi-Sinococuline, from Sinomenine" (Journal of Organic Chemistry, 60 (14)，4549-58 ； 1995)，也报道了青藤碱C环和A环4位羟基的结构修饰。对A环的结构 修饰，目前主要都集中在4位羟基上，杨健等“青藤碱衍生物的合成及其镇痛抗炎作用定量 构效关系”(武汉大学学报2009/01)，以青藤碱为先导化合物，在其A环4位酚羟基进行酰 化、醚化合成了七种青藤碱衍生物。对青藤碱D环的结构修饰也有报道，比如17为N原子 的烃基化、磺酰化(CN. 1785976A ；CN. 1785977A ；CN. 1962638A)。对A环1位的结构修饰研 究的不多，除了罗娟等(CN. 1948291A;有机化学2007/05)，对1为进行了大量的胺甲基化修 饰外，没见其他系统的研究报道。因此对青藤碱A环1位的结构修饰还有很大的空间，而利 用目前热门的微流控合成技术对青藤碱的结构修饰至今更未见报道。
发明内容
发明目的针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的是提供一种青藤碱A环衍生物，第二个目的是提供这种青藤碱A环衍生物的制备方法，第三个目的是提供这种 青藤碱A环衍生物的应用。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下一种青藤碱衍生物，其特征在于，结构如下
权利要求
一种青藤碱衍生物，其特征在于，结构如下其中，R为Cl、Br、I、R1、R2为相同或不同的下列取代基H、C1～8的烷基；R3～R7为相同或不同的下列取代基H、甲基的C1～4的烷基、甲氧基的C1～4的烷氧基、氯、溴、碘。FSA00000251853600011.tif,FSA00000251853600012.tif
2.一种制备权利要求1所述的青藤碱衍生物的方法，其特征在于，包括青藤碱与次氯 酸钠溶液、NBS或NIS反应，分别生成1氯取代青藤碱、1溴取代青藤碱或1碘代青藤碱。
3.一种制备权利要求1所述的青藤碱衍生物的方法，其特征在于，包括首先以青藤碱 为母核，与N-碘代丁二酰亚胺反应，得到1位碘取代的青藤碱；在醋酸钯催化下与丙烯酸酯 或甲基丙烯酸甲酯进行Heck反应，生成1位碳碳双键取代的青藤碱衍生物。
4.一种制备权利要求1所述的青藤碱衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤1)首先以青藤碱为母核，与N-碘代丁二酰亚胺反应，得到1位碘取代的青藤碱，再在微 反应器中，在醋酸钯催化下与丙烯酸甲酯进行Heck反应，生成1位碳碳双键取代的青藤碱 衍生物；2)生成1位碳碳双键取代的青藤碱衍生物与芳醛肟和N-氯代丁二酰亚胺的反应，生成 氯肟；3)生成的碳碳双键取代的青藤碱衍生物与氯肟，进行1，3-偶极环加成反应，生成1位 为异噁唑啉杂环取代基的青藤碱衍生物。；其中，芳醛肟由相应的芳醛和盐酸羟氨反应制得，其特征结构式如下其中R3 R7为相同或不同的下列取代基H、甲基的Cb4的烷基、甲氧基的Cb4的烷氧基、氯、溴或碘。
5.一种权利要求2或3所述的制备方法的专用装置，其特征在于包括微量注射泵、 注射器、T-型混合器、接头、石英毛细管和加热装置；所述的注射器设置在微量注射泵上， T-型混合器通过接头与注射器相通的石英毛细管相连接，所述的加热装置为油浴加热器。
6.权利要求1所述的青藤碱衍生物在用于制备治疗关节炎，风湿性关节炎及其抗炎药 物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种在青藤碱A环1位引入卤素、碳碳双键取代基、异噁唑啉杂环取代基的衍生物及其合成方法和应用。本发明青藤碱衍生物是以青藤碱为母体，通过合成技术(包括微流控合成)，在青藤碱1位通过Heck反应和1，3-偶极环加成反应生成青藤碱衍生物。所得化合物具有较好的抗炎活性，具有用于关节炎，风湿性关节炎及其抗炎药物的潜力。
文档编号C07D413/04GK101948430SQ20101026898
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月1日 优先权日2010年9月1日
发明者李建新, 金杰 申请人:南京大学