专利名称：新颖化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有钠依赖型葡萄糖转运体(SGLT)抑制活性的新型化合物，该钠依 赖型葡萄糖转运体位于小肠或肾脏。
背景技术：
虽然饮食治疗与运动治疗在糖尿病的治疗中是必需的，但当这些疗法不足以控制 病症时，则需另外使用胰岛素或口服抗糖尿病药物。目前作为抗糖尿病药物的有双胍类化 合物、磺酰尿素类化合物、胰岛素阻抗改善剂及α-葡糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病 药物却有各种不同的副作用。例如，双胍类化合物造成乳酸酸中毒、磺酰尿素类化合物造成 显著的低血糖症、胰岛素阻抗改善剂造成水肿与心脏衰竭，α -葡糖苷酶抑制剂造成腹胀与 腹泻。在此情况下，期望可研究出用于治疗糖尿病且没有这些副作用的新型药物。近来，已有报告指出高血糖参与糖尿病的发病与进行性损伤，即葡萄糖毒性理 论。也就是说，慢性高血糖症会诱使胰岛素分泌减少并进一步降低胰岛素敏感性，结果导 致血糖浓度增加使得糖尿病自身恶化(self-exacertated)[参见Diabetologia，vol. 28， p. 119(1985) ；Diabetes Care, vol. 13，p. 610(1990)等]。因此，通过治疗高血糖症，可阻 断上述的自身恶化的循环，从而可以预防或治疗糖尿病。治疗高血糖症的方法之一，是将过量的葡萄糖直接排泄至尿液中使血糖浓度正 常化。例如，通过抑制肾脏近曲小管的钠依赖型葡萄糖运转子，使肾脏的葡萄糖再吸收 受到抑制，从而促使葡萄糖排泄至尿液中，降低血糖水平。事实上，经证实使用具有SGLT 抑制活性的根皮酯(phlorizin)连续经皮下投药至糖尿病动物模型，可使高血糖正常化 并将血糖水平长时间保持正常，由此改善胰岛素分泌及胰岛素阻抗[参见Journal of Clinicallnvestigation, vol. 79，p. 1510(1987) ；ibid.，vol. 80，p. 1037(1987) ；ibid.， vol. 87, p. 561(1991)等]。此外，长时间使用S GLT抑制剂治疗糖尿病动物模型，可改善动物的胰岛素分泌及 胰岛素敏感性，且不会对肾脏造成任何不良影响或使电解质的血水平不平衡，因此，可预防 糖尿病肾病变及糖尿病神经病变的发病与进程[参见Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42，p. 5311(1999) ；British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578(2001)等]。由上述可知，可预期S GLT抑制剂可通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛 素分泌与胰岛素阻抗并进而可预防糖尿病及糖尿病并发症的发病与进程。WO 01/27128公开了一种具有以下结构的芳基C-葡萄糖化合物。
权利要求
1. 一种式(IA)的化合物或其医药上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R1、! 2及R3分别独立为 氢原子、卤素原子、C1^6烷基、羟基-Cp6烷基、卤代-CV6烷基、CV6烷氧基-Cp6烷基、C1^6烷 氧基、卤代-Cu烷氧基或Cp6烷氧基-CV6烷氧基；R4及R5分别独立为氢原子；卤素原子；CV6烷基；卤代-Cp6烷基；苯基-CV6烷基；可 选地被卤素原子、氰基、CV6烷基、卤代-CV6烷基、Ch6烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基或 单-或二 -Cu烷氨基所取代的苯基；或可选地被卤素原子或Ch6烷基所取代的杂环基，其 中所述杂环基为噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或四唑基，或R4及 R5在其末端相互结合形成亚烷基；以及R为氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R1为卤素原子、Cp6烷 基或Cp6烷氧基，R2及R3为氢原子，R4为卤素原子；Cp6烷基；CV6烷氧基；可选地被下列基团 所取代的苯基卤素原子、氰基、Cp6烷基、卤代-Cp6烷基、Cp6烷氧基及单-或二 -Cp6烷氨 基；或可选地被卤素原子或Cp6烷基所取代的杂环基，其中所述杂环基为噻吩基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或四唑基，以及R5为氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R1、! 2、! 3、R4和R5独立 地选自氢原子、卤素原子、C1^6烷基和卤代-Cp6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R1、R2和R3独立地选自氢原子和卤素原子，R4和R5独立地选自氢原子、卤素原子和Cp6烷基。
6.根据权得要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述化合物选自 2-(4-乙基苯甲基)-N-(i3-D-吡喃葡萄糖基)苯胺、2-(4-乙基苯甲基)_4_三氟甲 基-N-(i3-D-吡喃葡萄糖基)苯胺、2-苯甲基-Ν-(β-D-吡喃葡萄糖基)苯胺、2-(4-乙 基苯甲基)-4-氟-Ν-( β -D-吡喃葡萄糖基)苯胺和2- -乙基苯甲基)-3，4_ 二 氟-N-(β-D-批喃葡萄糖基)苯胺。
7.—种医药组合物，其含有如权利要求1-6任一项所述的化合物或其医药上可接受的 盐以及医药上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其中还含有另一种抗糖尿病药物。
9.根据权利要求7所述的医药组合物，其用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、糖尿病肾病、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪 酸的血水平过高、甘油的血水平过高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合征、糖尿病 并发症、动脉粥样硬化或高血压的病程和发病。
10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐在制备用于治疗或 延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、延迟性伤口愈合、胰岛素阻 抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸的血水平过高、甘油的血水平过高、高血脂症、肥胖症、高 甘油三脂血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压的病程和发病的药物中的 用途。
11.根据权利要求10所述的用途，所述药物用于治疗第1及第2型糖尿病，其任选地与 其他抗糖尿病剂、用于治疗糖尿病并发症的药物、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动 脉粥样硬化剂及/或高血脂症剂组合投药。
全文摘要
一种如下式I的化合物、或其医药上可接受的盐、或其前药，式中环A与环B为(1)环A为可选被取代的不饱和单环杂环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；(2)环A为可选被取代的苯环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；或(3)环A为可选被取代的不饱和稠和杂双环，其中-NR-基及-CH2-基均位于该不饱和稠和杂双环的同一环上，且环B为可选被取代的单环不饱和杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；以及R为氢原子、低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基。
文档编号C07H17/02GK102060888SQ20101054634
公开日2011年5月18日 申请日期2004年7月30日 优先权日2003年8月1日
发明者坂本敏昭, 植田喜一郎, 野村纯弘 申请人:田边三菱制药株式会社