专利名称：制备凝血酶特异性抑制剂的方法
制备凝血酶特异性抑制剂的方法
技术领域：
本发明涉及制备达比加群、达比加群酯及其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及可用于其制备的新中间体以及制备所述中间体的方法。
背景技术：
达比加群是化合物N-[([(脒基苯基)-氨基]甲基)-I-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基]-N- (2-吡啶基)-3-氨基丙酸的通用名，其化学结构如下
权利要求
1.用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
2.根据权利要求I的方法，其中使用氨在有机溶剂中的溶液。
3.根据权利要求I 2中任一项的方法，其中预先将式(IV)化合物
4.根据权利要求3的方法，其中起始化合物是式(IV-HCl)化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中起始化合物是晶体式(IV-HCl)化合物。
6.根据权利要求4 5中任一项的方法，其中所述共溶剂是甲苯。
7.根据权利要求4 6中任一项的方法，其中所述反应在30-35°C之间的温度进行。
8.根据权利要求4 7中任一项的方法，其中预先 (i)将式(VI)化合物
9.根据权利要求8的方法，其中将式(IV-HCl)化合物以固体形式分离。
10.基本上不含其它晶型的式(II-HCl)化合物的晶型，在X-射线衍射仪中采用CuKa射线0,5418 测量，其显示包括2 0角度值在6. 8,7. 8,9. 2、11. 7、12. 3、15. 6、18. 4和23.5的X-射线粉末衍射图样。
11.式(II-HCl)化合物的晶型，在X-射线衍射仪中采用CuKa射线(1.5418 A)W\量，其显示包括 2 0 角度值在 6. 8、7. 1、7.8、9.2、11.7、12.3、15.6、18.4和23.5 的 X-射线粉末衍射图样。
12.基本上不含其它晶型的式(II-HCl)化合物的晶型，在X-射线衍射仪中采用CuKa射线(1.5418 测量，其显示包括 2 0 角度值在 6. 7、9.4、14. 1、17.6、18.0、19.8、21.9、·23.6、24. 0和27. 7的X-射线粉末衍射图样。
13.无定形的式(III-HCl)化合物。
14.式(IV-HCl)化合物的晶型，在X-射线衍射仪中采用CuKa射线(1.5418 A)M量，其显示包括 2 9 角度值在 3. 7,10. 0,10. 9,17. 7,18. 3,20. 9,22. 0,22. 5,23. 7,25. 9 和26.4的X-射线粉末衍射图样。
15.用于制备固体形式的式(II-HCl)化合物的方法
16.用于制备固体形式的式(III-HCl)化合物的方法，其包括，将式(IV)化合物
17.用于制备固体形式的式(IV-HCl)化合物的方法，其包括 (i)将式(VI)化合物
全文摘要
适用于工业规模制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1和R2表示H；或R1表示乙基和R2表示正己氧基羰基；可用于其制备的新中间体，以及制备所述中间体的方法。
文档编号C07D401/04GK102985416SQ201180033951
公开日2013年3月20日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月9日
发明者A·塞加德洛德里盖, M·帕斯托阿奎拉 申请人:埃斯特维化学股份有限公司