杂芳基炔烃化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于化学医药领域。具体提供了一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，可以抑制Bcr-Abl和SRC等多个靶点，并能够对T315I突变耐药酶具有较好抑制活性。本发明还提供了其在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。
【专利说明】杂芳基炔烃化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
【背景技术】
[0002]蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等系列生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。
[0003]甲磺酸伊马替尼，第一个分子靶向的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体(如KIT)的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT，对各种类型的癌症具有治疗效果。伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的细胞增殖，诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由TOGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道间质细胞瘤(GIST)。
[0004]伊马替尼的开发·及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与Bcr-Abl结合而产生的。并且，人们发现上百种Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关，其中，15~20%的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮。
[0005]Ariad公司研发的AP24534 (如下所示)，比较好的解决了此类问题。研究显示，AP24534对T315I突变、耐二代TKI的CML患者有效，是具有Bcr-Abl和SRC多靶点的激酶抑制剂。其可作用于野生型细胞及T315I突变细胞，抑制BCR-ABL及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体，是一种广谱的BCR-ABL抑制剂。
【权利要求】
1.通式(I)化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，η优选为0，1，2。
3.根据权利要求1所述的化合物，A选自IH-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡啶基、批咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基；所述的吡啶基可以被N-烷基氨基取代的甲酰基取代，优选被N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲胺基取代；所述的吡咯烷基、哌嚷基、氣杂环庚烷基均可以被烷基、双烧氣基、单烷基氣基、轻乙基取代，优选被Cu烷基、双C1^3烷基氨基、单Cp3烷基氨基、羟乙基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自O时，A为吡啶基，所述的吡啶基可以被N-烷基氨基取代的甲酰基取代；优选为吡啶基、2-(Ν-甲基氨基甲酰基)吡啶基、2-(Ν-乙基氨基甲酰基)吡啶基、2-(Ν-丙基氨基甲酰基)吡啶基。
5.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自O时，A优选为吡啶-4-基、2-(Ν-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-(Ν-乙基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-(N-丙基氨基甲酰基)吡啶-4-基。
6.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自(CH2)n时，A优选自IH-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基、1-氮杂环庚烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自(CH2)n时，A优选自IH-咪唑-1-基、4-甲基-1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、3- 二甲氨基吡咯烷-1-基、(R)-3- 二甲氨基吡咯烷-1-基、(S) -3- 二甲氨基吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基哌嗪-1-基、4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基、1-氮杂环庚烷-1-基。
8.根据权利要求1所述的化合物，R1选自H、C1^3烷基、Cu烷氧基、卤素取代的Cu烷基、卤素取代的Cu烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN;优选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氣甲基、二氣乙基、二氣乙基、-OH、-NH2、氣、氣、-CN。
9.根据权利要求1所述的化合物，R2选自H、C1^3烷基、Cu烷氧基、卤素取代的Cu烷基、卤素取代的Cu烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN;优选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氣甲基、二氣乙基、二氣乙基、-OH、-NH2、氣、氣、-CN。
10.根据权利要求1所述的化合物,R3选自H、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氛基、二丙氛基、N-甲基-N-乙基氛基、N-甲基-N-丙基氛基、N-乙基-N-丙基氛基；优选自H、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
11.根据权利要求1所述的化合物,R4选自Η，Ν02，氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，_CN。
12.根据权利要求1所述的化合物，R5选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氣甲基、二氣乙基、二氣乙基、_OH、-NH2、氣、CN。
13.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，特别优选·为以下化合物:
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐:磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、苹果酸、棕榈酸、三氟乙酸、氨基酸。
15.包含权利要求1-13任一项在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤选自白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、组织细胞淋巴癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、皮肤癌、上皮细胞癌、骨肉瘤。
【文档编号】C07D471/04GK103848829SQ201210493364
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月28日 优先权日:2012年11月28日
【发明者】王勇, 赵立文, 张迪, 吴峰, 毕胜, 高毅平, 陈洪彬, 陈宏雁, 张仓, 南阳, 刘阳 申请人:南京圣和药业有限公司