制备氨基酸化合物的方法
【专利摘要】本发明提供制备并纯化氨基酸化合物的新方法，所述氨基酸化合物适用于制备用于治疗疾病如癌症的AKT抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙-1-酮。
【专利说明】制备氨基酸化合物的方法
[0001] 发明优先权
[0002] 本申请要求2012年5月17日提交的美国临时申请号61/648534的优先权。所述 临时申请的全部公开内容以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0003] 本文公开制备并纯化供合成AKT激酶活性抑制剂的氨基酸化合物的方法。
【背景技术】
[0004] 蛋白激酶B/Akt酶是在某些人肿瘤中过表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。国际 专利申请公布号WO2008/006040和美国专利号8, 063, 050论述多种AKT抑制剂，包括化 合物（S)-2-(4-氯苯基）-I-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6, 7-二氢-5H-环戊[d]嘧 啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-(异丙氨基）丙-1-酮（⑶C-0068)。虽然在WO2008/006040 和美国专利号8, 063, 050中描述的方法适用于提供作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化环戊 [d]嘧啶化合物，但是需要替代或改进的方法，包括用于大规模制备这些化合物。
[0005] 发明简述
[0006] 本文公开制备、分离并纯化在本文中详述的化合物的方法。本文提供的化合物包 括AKT蛋白激酶抑制剂、其盐和适用于制备这类化合物的中间体。
[0007] 一个方面包括一种方法，其包括还原式II化合物或其盐：
[0008]
【权利要求】
1. 一种方法，其包括还原式II化合物或其盐： 其中：
R1和R 2独立地为氢、C ^C12烷基或氨基保护基以形成式I化合物： 或其盐。
2. 如权利要求1所述的方法，其进一步包括使式III化合物或其盐水解： 其中：
R3是任选地取代的C ^C12烷基，以形成式II化合物。
3. 如权利要求1至2所述的方法，其进一步包括使式IV化合物或其盐或互变异构体：
与-NHR1R2或其盐反应，以形成式III化合物或其盐。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述化合物-NHR 1R2是-NH(异丙基）。
5. 如权利要求1至3所述的方法，其进一步包括使式V化合物或其盐：
与HCO2R4接触，其中R4是任选地取代的C ^C12烷基或其盐，以形成式IV化合物或其盐。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述碱性条件包括选自氢氧化物或醇化物碱的碱。
7. 如权利要求1至6所述的方法，其中R 1是氨基保护基。
8. 如权利要求1至7所述的方法，其中所述氨基保护基选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯 二甲酰亚胺、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔-丁氧羰基、9-芴 甲氧羰基和苄氧羰基。
9. 如权利要求1至8所述的方法，其中R 1是叔-丁氧羰基并且R2是异丙基。
10. 如权利要求1至9所述的方法，其中所述还原包括使式II化合物或其盐与金属催 化剂和氢气体接触。
11. 如权利要求1至10所述的方法，其中所述金属催化剂是钌、铑或钯催化剂。
12. 如权利要求1至11所述的方法，其中所述金属催化剂是[(S) -BINAPRuCl (苯）]Cl。
13. 如权利要求1至12所述的方法，其中R2是氨基保护基。
14. 如权利要求1至13所述的方法，其中R 2是C「C12烧基。
15. 如权利要求1至14所述的方法，其中R2是异丙基。
16. 如权利要求1至15所述的方法，其中所述还原包括还原化合物式IIb或其盐：
以形成所述式I化合物或其盐。
17. -种式VI化合物： 或其盐，其中：
R1和R 2独立地为氢、C ^C12烷基或氨基保护基；并且 R5是氢或任选地取代的C ^C12烷基。
18. 如权利要求17所述的化合物，其中R1是氢或叔丁氧羰基；1?2是C ^C12烷基；并且R5 是氢或或C1-C12烧基。
19. 如权利要求17至18所述的化合物，其中R 1是氢；R2是异丙基；并且R 5是氢或乙 基。
20. 如权利要求17至19所述的化合物，其具有式VIb :
或其盐其中R1是氢或氨基保护基。
21. 如权利要求17至20所述的化合物，其中R 1是叔丁氧羰基。
【文档编号】C07C271/22GK104520263SQ201380037572
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2012年5月17日
【发明者】T·雷马查克 申请人:基因泰克公司