一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，包括下述步骤：（1）重氮化反应：4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺与亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐；（2）留氮还原、肼化反应：重氮盐先用亚硫酸钠水溶液进行留氮还原后，在浓硫酸作用下肼化生成1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑；（3）吲哚化反应：1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑与4-二甲胺基丁醛缩二甲醇进行吲哚化反应得到利扎曲坦碱；（4）成盐反应：利扎曲坦碱与苯甲酸成盐。本发明杂质百分比小于0.5%，并且任意单杂均小于0.1%，同时还具有收率高、原料易得、反应条件温和、安全、不需要特殊设备、成本低等优点，本发明总收率高，适合工业化生产。
【专利说明】一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的制备方法，尤其是涉及一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 苯甲酸利扎曲坦（rizatriptan)是美国默克公司研制开发的新型治疗偏头痛药 物。利扎曲坦治疗偏头痛疗效明显，安全性及耐受性良好，在治疗急性偏头痛方面优于同类 药物佐米曲坦（zolmitriptan)及那拉曲坦（naratriptan)，也优于传统药物如咖啡因/麦 角胺，有较高的临床应用价值，是一个具有较大市场前景的药物。
[0003] 关于苯甲酸利扎曲坦(化合物1)的合成，国外已有文献报道，归纳起来主要有两 条路线：一条是以三氮唑钠(化合物2)为起始原料，经缩合得1_(1，2, 4-三氮唑基-1-甲 基）-4-硝基(化合物3)，然后经还原制得1-(1，2, 4-三氮唑基-1-甲基）-4-苯胺(化合物 4)，通过氨基肼化得1- (4-肼基苯基）甲基-1，2, 4-三氮唑(化合物5)，然后与4-氯丁醛 缩二甲醇(化合物6)成环合成吲哚环5-(1，2, 4-三氮唑基-1-甲基）-1-氢-吲哚-3-乙 胺(化合物7)，再甲基化制得利扎曲坦；另一条是将化合物4的氨基邻位进行碘化，然后与 4_羟基丁炔反应合成吲哚环，制得利扎曲坦。第二条路线所用的试剂如单氯化碘、硅烷化 4_羟丁炔等来源困难、价格昂贵，不利于工业化生产。
【权利要求】
1. 一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于包括下述步骤： (1) 重氮化反应：4-(lH-l，2, 4-三氮唑-1-基甲基）苯胺与亚硝酸钠水溶液反应得到 重氮盐； (2) 留氮还原、肼化反应：重氮盐先用亚硫酸钠水溶液进行留氮还原后，在浓硫酸作用 下肼化生成1-(4-肼基苯基）甲基-1，2, 4-三氮唑； (3) 吲哚化反应：1-(4-肼基苯基）甲基-1，2, 4-三氮唑与4-二甲胺基丁醛缩二甲醇 进行吲哚化反应得到利扎曲坦碱； (4) 成盐反应：利扎曲坦碱与苯甲酸成盐。
2. 根据权利要求1所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于：步骤（1) 中，所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为29. 5?43. 5%，4-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基甲基） 苯胺与亚硝酸钠的质量比为1 :〇. 35?0. 60。
3. 根据权利要求1所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中，所述亚硫酸钠水溶液的质量浓度为20?30%，亚硫酸钠、浓硫酸与4-(lH-l，2, 4-三氮 唑-1-基甲基）苯胺的质量比为1. 5?2. 5 :2. 1?2. 8 :1。
4. 根据权利要求1所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于：步骤（3) 中，4-二甲胺基丁醛缩二甲醇与4-(lH-l，2, 4-三氮唑-1-基甲基）苯胺的质量比为1.3? 1. 9 :1〇
5. 根据权利要求1所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于：步骤（4) 中，苯甲酸与4-(lH-l，2,4-三氮唑-1-基甲基）苯胺的质量比为0. 41?0. 65 :1。
6. 根据权利要求1所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于引哚化反 应得到的利扎曲坦碱进行了纯化处理，所述纯化处理的步骤为：先降温至20~30°C后，加入 氨水调pH 7. 5?8. 0,用有机溶剂提取杂质，再把水相用氨水调pH至9. 0?9. 5后，用有机 溶剂萃取多次，合并有机相后减压浓缩得利扎曲坦碱纯品。
7. 根据权利要求1所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于包括下述步 骤： (1) 重氮化反应： 4 - (1H-1，2，4 -三氮唑-1 -基甲基）苯胺在浓盐酸水溶液中搅拌至固体溶解，降温 至-5?0°C，开始滴加亚硝酸钠溶液，温度控制在0°C下，滴加完毕0?5°C保温反应1?2 小时得到重氮盐； (2) 留氮还原、肼化反应： 氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为〇?5°C的亚硫酸钠水溶液中，于5?10°C搅拌 0. 5?1小时，再升温至20?30°C保温搅拌0. 5?1. 5小时，然后升温至75?90°C反应 1. 5?2. 5小时；反应结束降温至50?60°C再滴加入浓硫酸，滴加完毕加热至60?70°C 保温反应1. 5?2. 5小时； (3) 吲噪化反应： 步骤（2)反应结束后降温至10?20°C，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇，搅拌10?18 小时，再升温至70?75°C反应2. 5?3. 5小时，反应结束降温至20?30°C，加入氨水调pH 7. 5?8. 0,用乙酸乙酯提取杂质，再把水相用氨水调pH 9. 0?9. 5,用乙酸乙酯分三次萃 取，合并有机相减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品； (4)成盐反应： 利扎曲坦碱纯品中加入丙酮搅拌均匀，加入苯甲酸后再升温至30?40°C，溶解后，自 然降温搅拌10?15分钟再在0°C下保温5. 5?6. 5小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无 水乙醇重结晶后得苯甲酸利扎曲坦。
8.根据权利要求7所述的高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法，其特征在于包括下述步 骤： (1) 重氮化反应： 在250ml的反应瓶中，投入4-(lH-l，2,4-三氮唑-1-基甲基）苯胺15g，水60ml，浓盐 酸30ml，搅拌至固体溶解，降温至-2°C，开始滴加质量浓度为29. 9%的亚硝酸钠溶液27. 4g， 温度控制在〇°C下，滴加完毕0°C保温反应1小时得到重氮盐； (2) 留氮还原、肼化反应： 氮气保护下，将重氮盐滴加入温度为〇°C的150g质量浓度为20%的亚硫酸钠溶液中，于 8°C搅拌0. 5小时，再升温至20°C保温搅拌1小时，然后升温至75°C反应2小时；反应结束 降温至60°C再滴加入39. 6g浓硫酸，滴加完毕加热至65°C保温2小时； (3) 吲噪化反应： 步骤（2)反应结束后降温至20°C，加入4-二甲胺基丁醛缩二甲醇23. 4g，搅拌15小时， 再升温至70°C反应3小时，反应结束降温至20°C，加入氨水调pH至7. 5,用30ml的乙酸乙 酯提取杂质，再把水相用氨水调pH至9. 0,用乙酸乙酯分三次萃取，每次90ml，合并有机相 于40°C减压浓缩后得到利扎曲坦碱纯品； (4) 成盐反应： 利扎曲坦碱纯品中加入60ml丙酮搅拌均匀，加入7g苯甲酸后再升温至35°C，溶解后， 自然降温搅拌10分钟再〇°C下保温6小时，过滤得苯甲酸利扎曲坦粗品，无水乙醇重结晶后 得苯甲酸利扎曲坦。
【文档编号】C07C51/41GK104478858SQ201410681084
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月25日 优先权日:2014年11月25日
【发明者】庄小恩, 汪存红, 宋恒昌 申请人:浙江康多利药业有限公司