本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种西他列汀的中间体及其合成方法。
背景技术：
西他列汀(Sitagliptin)，是一种二肽基态酶-Ⅵ(DPP)抑制剂，临床上用于治疗2型糖尿病，该药的药效好，且在治疗的过程中不会存在引起患者低血糖的风险，同时也不会引起患者体重增加。
目前，关于西他列汀及其中间体的合成路线都存在一定的缺陷，成本高昂、使用的试剂毒性大、易于爆炸，存在安全隐患，不利于工业化大生产。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种西他列汀的中间体的合成方法，这种合成方法，反应路线短，反应试剂较为便宜，避免了使用传统工艺中的昂贵试剂，能够有效降低生产成本，缩短合成时间，适合工业化生产。
本发明的第二目的在于提供一种西他列汀的中间体，通过上述合成方法所制得的西他列汀的中间体，收率大，纯度高，有利于高品质的西他列汀的制备。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种西他列汀的中间体的合成方法，中间体为式(1)化合物，其包括：式(3)化合物与含氰基盐反应，得到式(2)化合物，再用碱水解式(2)化合物；
式(1)化合物的结构式为：
式(2)化合物的结构式为：
式(3)化合物的结构式为：
其中，X为Cl、Br或I；PG是氮保护基团。
一种由上述合成方法所制备的西他列汀的中间体。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明以式(3)化合物为反应试剂，通过式(3)化合物与含氰基盐之间的取代反应，使式(3)化合物中的卤素变为氰基，再通过氰基在碱中的水解来得到式(1)化合物，即西他列汀的中间体。
这种合成方法，反应路线短，反应试剂较为便宜，避免了使用传统工艺中的昂贵试剂，能够有效降低生产成本，缩短合成时间，且最终所得的西他列汀的中间体的收率大、纯度高，适合工业化生产。
通过这种合成方法所制得的西他列汀的中间体，收率大，纯度高，有利于高品质的西他列汀的制备。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施方式中提供的一种西他列汀的中间体的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供西他列汀的中间体的合成方法，中间体为式(1)化合物，其包括：式(3)化合物与含氰基盐反应，得到式(2)化合物，再用碱水解式(2)化合物；
式(1)化合物的合成路线为：
其中，X为Cl、Br或I；PG是氮保护基团。
本发明以式(3)化合物为反应试剂，通过式(3)化合物与含氰基盐之间的取代反应，使式(3)化合物中的卤素变为氰基，再通过氰基在碱中的水解来得到式(1)化合物，即西他列汀的中间体。
式(2)化合物在碱性条件下水解得到式(1)化合物，在本发明较佳的实施例中，碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选为氢氧化钠。
这种合成方法，反应路线短，反应试剂较为便宜，避免了使用传统工艺中的昂贵试剂，能够有效降低生产成本，缩短合成时间，且最终所得的西他列汀的中间体的收率大、纯度高，适合工业化生产。
进一步的，为了提高式(3)化合物与含氰基盐之间的反应更加充分，含氰基盐为NaCN或KCN。在本发明较佳的实施例中，含氰基盐优选为NaCN。当含氰基盐为NaCN时，该反应进行的更加容易。
进一步的，氮保护基团选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基中的任意一种。叔丁氧羰基、苄氧羰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基这四种基团是常用的氮保护基团，能够保护氨基，使其不参与反应，在需要的时候，亦可通过简单的化学反应脱去氮保护基团。优选地，氮保护基团为叔丁氧羰基。
在本发明较佳的实施例中，式(3)化合物的合成方法包括：式(5)化合物在酸的作用下脱去氨基上的取代基后，得到式(4)化合物，再用氮保护基团对式(4)化合物中的氨基进行保护；
式(3)化合物的合成路线为：
其中，X为Cl、Br或I；R1和R2为氮保护基团。
式(5)化合物在酸的作用下脱去氨基上的取代基后，得到式(4)化合物，酸为有机酸或无机酸，在本发明较佳的实施例中，酸为无机酸，如盐酸、硫酸等，优选为盐酸。
优选地，X为Cl；更为优选地，式(5)化合物为式(5-a)化合物，其结构式如下：
式(5-a)化合物中R1和R2与N共同形成五元环，由于双羰基的存在，使得式(5-a)化合物在酸的作用下极易脱去R1和R2，形成式(4)化合物。
在本发明较佳的实施例中，式(5)化合物是通过式(6)化合物与酰亚胺在偶氮二甲酸二烷基酯和磷叶立德的作用下反应所得；
其中，X为Cl、Br或I。
进一步地，酰亚胺选自琥珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺和马来酰亚胺中的任意一种。优选地，酰亚胺为琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺。
进一步地，偶氮二甲酸二烷基酯为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。优选地，偶氮二甲酸二烷基酯为DEAD。
进一步地，磷叶立德为三苯基磷或三正丁基膦；优选地，磷叶立德为三苯基磷。
在本发明较佳的实施例中，式(6)化合物是通过式(7)化合物与式(8)化合物发生格式反应所得，该反应如下所示：
式(7)化合物为格式试剂，优选地，式(7)化合物为2,4,5-三氟苯基溴化镁，式(8)化合物为(S)-环氧氯丙烷。为了使反应充分，在反应液中加入酮酸盐。优选地，该酮酸盐为卤化亚酮；进一步优选地，该酮酸盐为碘化亚铜。
在本发明较佳的实施例中，式(1)化合物的合成路线如图1所示。这种合成方法是以环氧氯丙烷和三氟苯基格式试剂为原料，避免使用易爆品叠氮化钠，该工艺操作简单，适合工业化放大生产。
本实施方式还提供一种由上述合成方法所制备的西他列汀的中间体，该中间体为式(1)化合物，其结构如下：
通过这种合成方法所制得的西他列汀的中间体，收率大，纯度高，有利于高品质的西他列汀的制备。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种西他列汀的中间体的合成方法，中间体为式(1-a)化合物。
其合成路线如下：
制备式(2-a)化合物：
将(R)-[1-(2,4,5-三氟苯基)-3-氯丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(34.0g,100mmol)与150ml的二甲基亚砜混合，然后依次向其中加入11.8g的NaCN及30ml的聚乙二醇-400 30ml；随后，将反应液加热至75～85℃反应6～10小时。
反应后处理：将反应液冷却至室温，与450ml的二氯甲烷和900ml的水混合并搅拌，分离有机层，用100ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩除去溶剂，得到残留物。再向残余物中加入100ml异丙醚，室温下搅拌残余物，过滤，真空干燥后得到式(2-a)化合物28.1g，收率为85％。
制备式(1-a)化合物：
将(R)-1-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.0mmol)，与20ml 50％的乙醇溶液混合搅拌溶解，然后向其中加入2.4g的氢氧化钠。随后，将反应液升温至75～85℃反应10～14小时。
反应后处理：将反应液冷却至室温，向反应液中加入乙酸，调节反应液的pH值至7，再用40ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。最后，向浓缩物中加入20ml的甲醇进行重结晶，过滤，真空干燥后得到灰白色固体化合物，即为式(1-a)化合物1.7g，收率为81％。
所得的式(1-a)化合物的性能参数为：
熔点m.p.为123～125℃；
比旋光度为[α]D20＝+32.0(c＝1.0,CHCl3)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝6.7Hz,1H),5.03(d,J＝4.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.06-2.75(m,3H),2.62(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.50(d,J＝8.2Hz,1H),1.33(s,9H).ESI-MS:m/z 334.2[M+H]+。
实施例2
本实施例提供一种西他列汀的中间体的合成方法，中间体为式(1-a)化合物。
其合成路线如下：
制备式(4-a)化合物：
将(R)-1-[1-(2,4,5-三氟苯基)-3-氯丙-2-基]吡咯烷-2,5-二酮(32.2g,100mmol与100g的水混合溶解后，再将反应液升温至70～80℃，然后缓慢滴入10g 36％盐酸，滴毕后将反应液升温至100℃回流反应14-16小时。
反应后处理：将反应液冷却至室温并搅拌，析出固体，过滤后将所得固体于50～60℃下真空干燥得到产物式(4-a)化合物23.8g，收率86％。
制备式(3-a)化合物：
将(R)-1-氯甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)-乙胺盐酸盐(13.8g,50mmol)与150ml的二氯甲烷混合，随后再加入20ml三乙胺和16.4g的二碳酸二叔丁酯(75mmol)，再将反应液于20～30℃下搅拌反应9～11小时。
反应后处理：在反应液中加入100ml水，搅匀分层，水相再用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，浓缩得到式(3-a)化合物14.4g，收率为85％。
式(2-a)化合物和式(1-a)化合物的制备方法与实施例1一致。
实施例3
本实施例提供一种西他列汀的中间体的合成方法，中间体为式(1-a)化合物。
其合成路线与实施例2基本一致，不同之处在于式(5-a)化合物是通过下述反应制得：
制备式(5-a)化合物：
将(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(45.0g,200mmol)与600g的甲苯混合，加热至50～60℃并搅拌溶解。过滤所得混合物并装至另一反应器，氮气保护下冷却至0～5℃，再加入三苯基磷(57.6g，220mmol)和琥珀酰亚胺(23.0g，200mmol)，搅拌混合后，于0～5℃下加入40g的含DEAD(40.0g，230mmol)的甲苯溶液。反应完后，减压蒸馏除去甲苯，直接用于下一步。
式(5-a)化合物的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.08(m,1H),6.98(m,1H),4.67-4.44(m,1H),4.23(d,J＝10.8Hz,1H),3.76(d,J＝11.2Hz,1H),3.17-3.30(m,2H),2.65-2.73(m,4H)。
实施例4
本实施例提供一种西他列汀的中间体的合成方法，中间体为式(1-a)化合物。其合成路线与实施例3基本一致，不同之处在于式(5-a)化合物的制备。
将(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(45.0g,200mmol)与600g的甲苯混合，加热至50～60℃并搅拌溶解。过滤所得混合物并装至另一反应器，氮气保护下冷却至0～5℃，再加入三正丁基磷(220mmol)和琥珀酰亚胺(23.0g，200mmol)，搅拌混合后，于0～5℃下加入40g的含DIAD(230mmol)的甲苯溶液。反应完后，减压蒸馏除去甲苯，直接用于下一步。
实施例5
本实施例提供一种西他列汀的中间体的合成方法，中间体为式(1-a)化合物。
合成路线为：
式(6-a)化合物的制备：
将(S)-环氧氯丙烷(37.4g，404mmol)与40ml的四氢呋喃、以及4.6g的碘化亚铜(24mmol)混合，冷却至-10～0℃，然后滴加80ml含有2,4,5-三氟苯基溴化镁(5.0M)的四氢呋喃溶液，随后在-10～0℃下搅拌反应2.5-3.5小时。然后倒入冷的120ml 4M盐酸并搅拌，用200ml的乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到产物(6-a)化合物89.5g。
式(6-a)化合物的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.14(m,1H),6.92(m,1H),4.17(m,1H),3.70-3.45(m,2H),2.98-2.75(m,2H),2.66(m,1H)。
其中由式(6-a)化合物到式(1-a)化合物的合成方法与实施例3一致。
综上所述，本发明提供的这种合成方法，反应路线短，反应试剂较为便宜，避免了使用传统工艺中的昂贵试剂，能够有效降低生产成本，缩短合成时间，且最终所得的西他列汀的中间体的收率大、纯度高，适合工业化生产。通过上述合成方法所制得的西他列汀的中间体，收率大，纯度高，有利于高品质的西他列汀的制备。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。