本发明涉及核苷氨基磷酸酯的制备方法，特别是索非布韦的制备方法，其中采用氨基磷酸酯衍生物作为原料。
下式的索非布韦：
iupac名称为(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙基酯，是抑制由丙型肝炎病毒使用的rna聚合酶复制其rna的药物。
对于索非布韦的制备而言，wo2008/121634公开了一种方法，其中核苷与具有氯离子/氯化物(choride)作为离去基团的磷酰胺反应。在置换反应中采用n-甲基咪唑。由于磷原子的手性，得到了具有下式(i-1)和(i-2)的两种非对映异构体：
在wo2008/121634a中描述的在n-甲基咪唑存在下的置换反应是非选择性的，获得式(i-1)和(i-2)的两种非对映异构体的1:1混合物。该反应还受到双重磷酰基化副产物(5’位和3’位)的大量形成的困扰，导致繁琐的纯化过程和低收率。
作为wo2008/121634的氯磷酸酯的替代方案，wo2010/135569a、wo2011/123668、wo2012/012465a、j.org.chem.2011,76,8311、wo2014/047117a和wo2014/164533a公开了结晶氨基磷酸酯化试剂，其携有贫电子的苯酚盐(酯)和杂环作为离去基团。这些试剂可通过分步结晶或色谱法以非对映异构体富集的形式分离。该方法需要在偶联反应之前进行氨基磷酸酯化试剂的非对映体分离，这使得该方法不太理想。
此外，离去基团，例如被至少一个吸电子基团(例如卤素或硝基)取代的芳基氧化物，导致形成副产物的问题，所述副产物为例如3’-o-氨基磷酸酯或3’,5’-二-o-氨基磷酸酯。在wo2010/135569a的实施例15中，为了克服形成3’-o-氨基磷酸酯或3’,5’-二-o-氨基磷酸酯副产物的问题，建议采用乙酰丙酸酐保护核糖环的3'位，随后对所述位置进行去保护。或者，3'位采用叔丁基二甲基甲硅烷基保护。因此，为了克服上述问题，必须采用比较复杂的方法。wo2011/123672a描述了制备核苷氨基磷酸酯化合物的方法，其中通过置换氨基磷酸酯上的离去基团制备核苷氨基磷酸酯，获得相应的核苷-氨基磷酸酯。所述离去基团是被至少一个吸电子基团(如卤素或硝基或苯并[d]噻唑-2(3h)-硫酮)取代的芳氧基。wo2014/047117a公开了制备核苷氨基磷酸酯化合物的方法，特别是复杂的两步法。第一步是在膦基硼烷衍生物或硫代氨基磷酸酯化合物上置换离去基团(例如对硝基苯酚)，得到相应的核苷硼-或硫代-氨基磷酸酯。该置换在碱性条件下(et3n、dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯))进行。在随后的步骤中，将核苷硼-或硫代-氨基磷酸酯氧化成相应的核苷氨基磷酸酯。除了涉及比较复杂的工艺问题之外，还存在与氨基磷酸酯上的离去基团的化学性质有关的问题。这些离去基团在最终的核苷氨基磷酸酯化合物中仍然是微量杂质。然而，许多离去基团如对硝基苯酚或被吸电子基团取代的其它芳基氧化物被fda认为是有毒物质，特别是基因毒性物质。通常，从这些毒性离去基团中纯化最终的api以符合fda的要求可能会遇到困难。
因此，本发明的根本问题在于提供一种制备核苷氨基磷酸酯(特别是索非布韦)的新方法，该方法采用以毒理学上无害的琥珀酰亚胺作为离去基团的氨基磷酸酯开始，其中该方法对有价值的产物显示出提高的非对映异构选择性，特别是索非布韦。通过现有技术中公开的已知方法采用以氯离子/氯化物作为离去基团并且以n-甲基咪唑(nmi)作为碱的氨基磷酸酯而获得的非对映异构选择性低于用本发明方法获得的非对映异构选择性。
此外，令人惊讶地发现，提供非对映选择性方法的问题可以通过制备核苷氨基磷酸酯(特别是索非布韦)的方法来解决，所述方法使用碱(优选有机碱，更优选有机含氮碱)和路易斯酸进行。具体而言，本发明人惊奇地发现，本发明的氨基磷酸酯衍生物的轻微富集的或完全p-外消旋的混合物根据本发明方法在路易斯酸和碱的存在下反应时能够获得具有高度非对映异构选择性的核苷氨基磷酸酯。不受任何理论束缚，认为高度非对映异构选择性是因为在偶联反应过程中氨基磷酸酯化试剂经历了动态动力学拆分。在这种情况下，氨基磷酸酯化试剂的两种非对映异构体处于平衡状态，仅有一个继续形成所需的索非布韦的非对映异构体。
因此，本发明的方法有利地避免了材料(例如无用的非对映异构体)的浪费并直接转化成更快和更经济的方法。
还发现本发明的方法收率高。
本发明的方法在碱和路易斯酸存在下进行。
因此，本发明涉及制备式(i)化合物或其盐的方法：
该方法包括：
a)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸和碱存在下进行，优选本发明的有机碱，获得包含式(i)化合物的混合物。
因此，本发明涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
该方法包括：
a)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸和碱存在下进行，优选本发明的有机碱，获得包含式(i)化合物的混合物。
优选(y-)nrx为用于亲核取代反应的离去基团，其中n为0或1，其中y为o、n或s。
优选，rx为烷基、芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个吸电子基团取代，优选被一个或多个吸电子基团任选取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团任选取代的苯基，更优选被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中一个或多个吸电子基团优选为f、cl、br、i或no2；或者
当n为1时，rx为
式(a)的残基
式(b)的残基
式(c)的残基
或式(d)的残基
或者当n为0时，
rx为式(a1)的残基
其中在任何情况下
x1和x2独立为o或s；
r30和r31独立为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或
r30和r31与式(a)的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环,其中所述环与5-或6-元任选取代的环任选稠合，该任选取代的环为c5-c6环烷基、芳基或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环；
r17为吸电子基团，优选f、cl、br、i、no2、cho、cooh、coo-(c1-c6)烷基、cn或cocl；
r18和r18’独立为f、cl、br、i或c1-c6烷氧基；
每个q独立为c或n，其中至少一个q为n；
r19和r19’独立为h、oh、nh2、任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷基或任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷氧基；或
r19和r19’一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环，其中所述环任选与5或6元任选取代的环稠合，该任选取代的环为c5-c6环烷基、芳基(优选苯并)或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环，该5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基；
r20、r21、r22和r23各自独立为h、芳基或任选被至少一个c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基，该烷氧基任选被至少一个oh和nh2取代；或
当r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23在一起时形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(其为芳基，优选苯并)或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环优选为杂芳基。
还可以理解，当n为0时，rx也可以是cl。在这种情况下，在本发明的方法中，优选的碱不为nmi。
更优选，当n为1时，rx为式(a)的残基、式(b)的残基、式(c)的残基或式(d)的残基，或者当n为0时，rx为式(a1)的残基。
更优选，当n为0时，rx为式(a1)的残基
其中r20、r21、r22和r23各自独立为h、芳基或任选被至少一个c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基，该烷氧基任选被至少一个oh和nh2取代；或
当r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23在一起时形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(其为芳基，优选苯并)或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环优选为杂芳基。
根据本发明，在任何情况下，任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(优选为芳基，优选苯并)或者包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环的取代基为至少一个取代基，优选一个取代基，其选自下列基团：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、cooh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、coo(c1-c6烷基)、coonh2、coonh(c1-c6烷基)、cn、no2、-nh2、nr27r28，其中r27和r28独立选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在任何情况下优选为苯基。根据本发明，在任何情况下芳族环为被至少一个(优选一个)取代基取代的苯并，其中所述取代基选自下列基团：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、cooh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、coo(c1-c6烷基)、coonh2、coonh(c1-c6烷基)、cn、no2、-nh2、nr27r28，其中r27和r28独立选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在任何情况下优选为苯基。
优选r22和r23各自独立为h、芳基或者被至少一个任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基。
优选，当n为1时，rx为式(a)的残基
其中：
x1和x2独立为o或s；
r30和r31独立为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r30和r31与式(a)的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环，其中所述环与5-或6-元任选取代的环任选稠合，所述取代的环为c5-c6环烷基、芳基或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环。
更优选，rx为式(iib)的残基
其中x1为o，x2为o。
更优选，rx为式(iic)的残基
其中x1为o，x2为o。
更优选当n为1时，rx为式(b)的残基
其中r17优选选自下列基团：f、cl、br、i、no2、cho、cooh、coo-(c1-c6)烷基、cn和cocl。
更优选当n为1时，rx为式(c)的残基
其中r18和r18’优选独立为f、cl、br、i或者c1-c6烷氧基，每个q独立为c或n，其中至少一个q为n。
更优选，当n为1时，rx为式(d)的残基
其中r19和r19’优选独立为h、oh、nh2，任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷基或任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷氧基；或r19和r19’一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环，其中所述芳族环优选为苯并，其中所述环任选与5或6元任选取代的环稠合，该取代的环为c5-c6环烷基、芳基(优选苯并)或者包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基。
更优选，n＝1，y＝o，rx为式(iib)的残基
其中x1和x2均为o。
优选，残基r4为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们每一个任选被至少一个下列基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、芳基、卤素、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn。本文中使用的术语“c1-c6烷基”是指具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。本文中使用的术语“c1-c6烷氧基”是指具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷氧基。本文中使用的术语“c3-c6环烷基”是指其中由3、4、5或者6个碳原子构成的环结构的环烷基。
优选，残基r2和r3独立为h或任选被至少一个oh取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、no2、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn。
优选，残基r6为c1-c6烷基或任选被至少一个c1-c6烷基和芳基取代的c3-c10环烷基。
优选，r1为任选被衍生化的嘌呤基残基，包括腺嘌呤残基和鸟嘌呤残基；或者为任选被衍生化的嘧啶基残基，包括胞嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和尿嘧啶残基，其通过碳或氮原子与式(iii)的呋喃糖环连接。
优选，r7和r8独立为h、oh、f、cl、br、i、叠氮化物、腈、nh2、nhr26、nr26r24、c(o)nh2、c(o)nhr26、c(o)nr26r24、被c1-c6烷基任选取代的c1-c6烷基或者被c1-c6烷基任选取代的c3-c10环烷基，其中r26和r24独立为c1-c6烷基。
优选，r5为h、oh、c1-c6烷氧基、oc(o)r25或者被c1-c6烷基任选取代的c1-c6烷基或芳基，其中r25为c1-c6烷基或芳基。
优选式(ii)化合物为
式(iii)化合物为
步骤a)
p原子为式(ii)化合物和(ii-0)的手性中心。根据a)，优选式(ii)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比优选在45:55至72:28的范围内，更优选在45:55至60:40的范围内，更优选在45:55至55:45的范围内。优选，式(ii)化合物由式(ii-a)的化合物和式(ii-b)化合物组成。
还优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，更优选在54:46至46:54的范围内，更优选在53:47至47:53的范围内，更优选在52:48至48:52的范围内，更优选在51:49至49:51的范围内。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。优选，式(ii)的化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
根据a)，优选式(ii)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选在45:55至60:40的范围内，更优选在45:55至55:45的范围内。更优选，式(ii)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
还优选式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55范围内，优选54:46至46:54的范围内，更优选在53:47至47:53的范围内，更优选在52:48至48:52的范围内，更优选在51:49至49:51的范围内。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
优选，通过本发明方法的步骤a)获得混合物，其含有式(i)化合物，其中式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
优选在由a)获得的混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比至少为65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20。可以理解，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少85:15或至少90:10或至少95:5或至少99:1或至少99.8:0.2。更优选地，由a)获得的混合物中包含的式(i)的化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
可以理解，步骤a)中获得的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10的范围内，优选在75:25到90:10的范围内。可以理解，通过本发明的结晶或者结晶和重结晶步骤，该摩尔比可以进一步提高至式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选在99:1至99.8:0.2的范围内。
优选，r7和r8之一可以是c1-c6烷基，优选甲基，r7和r8之一可以是f、cl、oh、cn或者nh2。还优选，r1可以是任选被衍生化的嘧啶基残基，优选尿嘧啶残基。还优选，r1可以是任选被衍生化的嘌呤基残基。因此，其中下列式(i)化合物可以优选根据本发明的方法制备：
更优选地，对于a)中使用的式(iii)的化合物，优选残基r7和r8独立选自h、f、甲基或oh，更优选残基r7和r8独立选自f和甲基。
优选式(iii)化合物为
更优选
更优选
更优选
优选式(ii-a)化合物为下式化合物：
式(ii-b)为下式化合物：
因此，优选式(i-1)化合物为下列化合物之一：
更优选
式(i-2)化合物为下列化合物之一：
更优选
更优选，a)中使用的式(iii)化合物为下式化合物：
式(ii-0)化合物为下式化合物：
式(i)化合物为下式化合物：
因此，本发明还涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在碱和路易斯酸存在下进行，获得包含式(i)化合物的混合物，其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选在45:55至60:40的范围内，更优选在45:55至55:45的范围内。
还优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55范围内，优选54:46至46:54的范围内，更优选在53:47至47:53的范围内，更优选在52:48至48:52的范围内，更优选在51:49至49:51的范围内。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
a)中使用的碱优选为有机碱，更优选有机含氮碱，更优选叔有机含氮碱。更优选，有机碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一种或多种。更优选，有机碱包括下列一种或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、麻黄碱、哌啶、四甲基胍、吡唑。更优选，有机碱包括下列一种或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、麻黄素、哌啶、四甲基胍，优选由其组成。更优选，所述碱包括下列一种或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、麻黄素、哌啶、四甲基胍，优选由其组成。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸和碱存在下进行，
其中所述碱包括下列一种或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、哌啶、四甲基胍、麻黄碱和吡唑，优选由其组成，更优选由乙基二异丙胺组成，
获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选在45:55至60:40的范围内，更优选在45:55至55:45的范围内。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在54:46至46:54的范围内，更优选在53:47至47:53的范围内，更优选在52:48至48:52的范围内，更优选在51:49至49:51的范围内。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸(优选znbr2)和碱存在下进行，所述碱包括乙基二异丙胺或三乙胺，优选由其组成，更优选由乙基二异丙胺组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选在45:55至60:40的范围内，更优选在45:55至55:45的范围内。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在54:46至46:54的范围内，更优选在53:47至47:53的范围内，更优选在52:48至48:52的范围内，更优选在51:49至49:51的范围内。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
因此，本发明涉及如上文所定义的方法，其中a)中使用的式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。
对于式(ii)化合物的制备方法，可以参考下文的实施例1.1和2.1。
如上所述，本发明的方法的特征在于对有价值的产物(式(i-1)化合物，特别是称为索非布韦的化合物)具有有利的非对映选择性。因此，优选在由a)获得的混合物中，式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20。可以理解，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少85:15或至少90:10或至少95:5或至少99:1或至少99.8:0.2。优选，由a)获得的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
可以想到，步骤a)中获得的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10的范围内，优选在75:25至90:10的范围。可以理解，通过本发明的结晶或者结晶和重结晶步骤，该摩尔比可以进一步提高至式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选在99:1至99.8:0.2的范围内。
因此，本发明涉及如上文所定义的方法，其中a)中使用的式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1，其中由a)获得的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在75:25至90:10的范围内。优选式(i)化合物结晶后，结晶的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选在99:1至99.8:0.2的范围内。
关于相对于a)中使用的式(iii)化合物的量的碱的量，不存在特定的限制。优选，在根据a)的反应之前，碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。更优选，在根据a)的反应之前，碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，更优选1:1至5:1，更优选在2:1至5:1的范围内。更优选，在根据a)的反应之前，碱相对于式(iii)化合物的摩尔比在2:1至4:1的范围内，更优选在2.5:1至4:1的范围内，更优选在2.5:1至3.5:1的范围内。还优选，在根据a)的反应之前，碱与式(iii)化合物的摩尔比在1:1至3:1的范围内。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸(优选znbr2)和碱存在下进行，所述碱包括下列一种或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、哌啶、四甲基胍、麻黄碱和吡唑，优选由其组成，所述碱更优选包括乙基二异丙胺或三甲胺，更优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选54:46至46:54，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
根据本发明，发现如果式(iii)化合物与式(ii-0)化合物在碱和路易斯酸存在下反应，可以获得对式(i-1)化合物的非对映异构选择性，特别是对下式化合物：
在a)中使用的路易斯酸的化学性质没有特定的限制。优选路易斯酸包含带两个正电荷离子或带三个正电荷离子，更优选带两个正电荷金属离子或带三个正电荷金属离子。通常还可以理解，路易斯酸包含带两个正电荷离子和带三个正电荷离子，优选带两个正电荷金属离子和带三个正电荷金属离子。对于带两个正电荷离子，优选包含zn离子、mg离子、cu离子或fe离子。更优选，带两个正电荷离子包含(更优选为)zn离子或mg离子。更优选，带两个正电荷离子包含zn离子，更优选为zn离子。对于带三个正电荷离子，优选其包含mn离子，更优选为mn离子。
对于包含带两个正电荷离子(包括zn离子，更优选为zn离子)的路易斯酸，不存在特定的限制。优选的路易斯酸包括(更优选为)卤化锌。更优选路易斯酸包括(优选为)znbr2、zncl2和zni2中的一或多种。更优选路易斯酸包括(优选为)znbr2。
还可以理解，路易斯酸为znbr2、zncl2、zni2、mgbr2、mgbr2·oet2、cucl2、cu(乙酰基丙酮酸)2和富马酸fe(ii)中的一或多种。
对于包含带三个正电荷离子(包括mn离子，优选为mn离子)的路易斯酸，不存在特定的限制。优选的路易斯酸包括(更优选为)mn(乙酰基丙酮酸)3。
对于相对于a)中使用的式(iii)化合物的量的路易斯酸的量，不存在特定的限制。优选，在根据a)的反应之前，路易斯酸与式(iii)的化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。更优选，在根据a)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.2:1至5:1的范围内，优选0.5:1至3:1，更优选0.75:1至1.5:1内，更优选0.75:1至1.25:1。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸存在下进行，所述路易斯酸优选包括zn离子，更优选包括(更优选为)znbr2；在碱存在下进行，所述碱包括下列一或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、哌啶、四甲基胍、麻黄碱和吡唑，优选由其组成，所述碱更优选包括乙基二异丙胺或三甲基胺，更优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在54:46至46:54的范围内，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
对于a)中使用的式(ii)化合物的量相对于a)中使用的式(iii)化合物的量，不存在特定限制。优选，在根据a)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)的化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，优选0.5至6:1。更优选，在根据a)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.6:1至4:1的范围内，优选0.7:1至3:1。更优选，在根据a)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.8:1至2:1的范围内，优选0.9:1至1.2:1。
可以进一步理解，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在1.4:1至6:1的范围内，优选1.4:1至4.9:1，更优选2.1:1至5.5:1，更优选2.1:1至4.9:1，更优选3:1至5:1，3:1至4.9:1，更优选3:1至4:1。
已经观察到，式(ii)化合物相对于式(iii)化合物的一定的过量可以进一步有利于式(i-1)化合物的拆分，从而增加式(i-1)化合物相对于式(i-2)化合物的摩尔比。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸存在下进行，所述路易斯酸优选包括zn离子，更优选包括(更优选为)znbr2；在碱存在下进行，所述碱包括下列一或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、哌啶、四甲基胍、麻黄碱和吡唑，优选由其组成，所述碱更优选包括乙基二异丙胺或三甲基胺，更优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至55:45的范围内，优选式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1；
其中在根据a)的反应之前，碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内，优选2.5:1至4.5:1，更优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1；更优选，在根据a)的反应之前，碱与式(iii)化合物的摩尔比在1:1至3:1的范围内；
其中在根据a)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至3:1的范围内，优选0.75:1至1.5:1；
其中在根据a)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.9:1至1.2:1的范围内；
其中式(i)化合物包含式(i-1)化合物和式(i-2)化合物，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20。可以理解，式(i-1)化合物与式(1-2)化合物的摩尔比为至少85:15或至少90:10或至少95:5或至少99:1或者至少99.8:0.2；更优选式(i-1)化合物与式(1-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选99:1至99.8:0.2；更优选，由a)获得的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸存在下进行，所述酸优选包括zn离子，更优选包括(更优选为)znbr2；在碱存在下进行，该碱包括下列一或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、哌啶、四甲基胍、麻黄碱和吡唑，优选由其组成，所述碱更优选包括乙基二异丙胺或三甲基胺，更优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为在45:55至55:45的范围内，优选式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1；
其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内，优选2.5:1至4.5:1，更优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1；更优选地，在根据a)的反应之前，所述碱与式(iii)的化合物的摩尔比在1:1至3:1的范围内。
其中在根据a)的反应之前，路易斯酸与式(iii)的化合物的摩尔比在0.5:1至3:1的范围内，优选0.75:1至1.5:1；
其中在根据a)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在1.4:1至6:1的范围内，优选1.4:1至4.9:1，更优选2.1:1至5.5:1：更优选2.1:1至4.9:1，更优选3:1至5:1；3:1至4.9:1，更优选在3:1至4:1的范围内。
一般而言，可以理解，根据a)的反应可以在没有另外溶剂存在的情况下进行。根据本发明，优选根据a)，在碱的存在下、在路易斯酸存在下、在溶剂存在下，使得式(ii-0)化合物与式(iii)化合物进行反应。
优选，所述溶剂包括(优选为)一或多种有机溶剂，优选一或多种质子惰性有机溶剂。通常，可以使用各种质子惰性有机溶剂，其能够根据a)进行反应。优选所述质子惰性有机溶剂包括下列一或多种：二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。更优选所述溶剂包括(优选为)四氢呋喃。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
其中所述方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在溶剂(优选为四氢呋喃)、路易斯酸(优选为znbr2)和碱(优选为乙基二异丙胺或三甲基胺)存在下进行，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1，其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在1:1至3:1的范围内，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.75:1至1.5:1的范围内，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在3:1至4.9:1的范围内，优选3:1至4:1。
根据a)进行的反应的温度可以适当地选择，这取决于经历a)的反应条件的混合物组分的化学性质，特别是如果存在的话，溶剂的化学性质。优选，根据a)的反应在0至80℃的温度范围内进行，优选0至70℃，更优选0至60℃，更优选0至50℃，更优选0至40℃，更优选0至30℃，更优选0至25℃。更优选，根据a)的反应在0至20℃的温度范围内进行，更优选0至15℃，更优选0至10℃，更优选0至5℃。
已经观察到动态拆分可以发生在任何上述公开的温度下。室温可以进一步有利于动态拆分。低于15℃的温度(优选10℃或更低的温度)可以进一步提高动态拆分过程的效率。
通常，在a)中进行反应的化合物可以以任何顺序混合。优选，式(ii)化合物与式(iii)化合物混合，其中如果使用溶剂，则式(ii)化合物可以优选溶解在该溶剂中；进一步优选向所得混合物中加入路易斯酸；进一步优选然后将所得混合物冷却至0至25℃的范围内，优选0至15℃，更优选0至10℃，更优选0至5℃，向如此冷却的混合物中加入碱。加入碱后，可以将温度升高。例如，如果于0℃加入碱，则可以将温度升高至15至25℃范围内。
根据a)进行反应的时间可以适当地选择。优选，根据a)的反应进行的时间范围为0.5－48h，优选0.75－42h，更优选1－36h。更优选，根据a)的反应进行的时间范围为1.5－20h，优选2－24h。优选的范围为2－6h或6－10h或10－14h或14－19h或19－24h。根据a)进行反应的时间范围更优选为15－24h。
优选，在a)的反应期间，搅动反应混合物，优选机械搅动，更优选搅拌。本文中使用的术语“搅动”是指相对于反应混合物的其它宏观成分由外部诱发的反应混合物的宏观成分的任何运动。本文中使用的术语“机械搅动”是指相对于反应混合物的其它宏观成分通过装置(如振摇或搅拌或超声处理)从外部诱发的反应混合物的宏观成分的任何运动。本文中使用的术语“搅拌”是指相对于反应混合物的其它宏观成分通过搅拌装置从外部诱发的反应混合物的宏观成分的任何运动。
步骤b)
优选，将由a)获得的混合物中包含的式(i)化合物从上述混合物中适当地分离。一般而言，优选通过所述分离，获得包含式(i)化合物的组合物，特别是包含含有式(i-1)化合物和式(i-2)化合物的式(i)化合物的组合物，优选包含由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成的式(i)化合物的组合物。因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，其还包括：
b)从a)中获得的混合物中分离式(i)化合物。
优选将式(i)化合物从a)中获得的混合物的液相中分离，其中所述分离优选包括过滤或离心，更优选过滤。此外，优选将通过过滤或离心(优选过滤)获得的式(i)化合物洗涤和/或干燥，优选洗涤和干燥。对洗涤剂的化学性质没有特别的限制。优选的洗涤剂包括乙酸异丙酯。对干燥条件没有特别的限制。优选的干燥条件包括低于1bar的压力，优选真空干燥。另外，优选将式(i)化合物(优选在干燥之后)进一步溶于一或多种溶剂中，优选如下文所公开的用于结晶和重结晶的溶剂。
如此溶解的式(i)化合物可以进一步进行萃取，包括例如用氯化钠水溶液萃取，获得有机相，优选从该有机相中除去溶剂，随后优选将固体式(i)化合物溶于一或多种其它溶剂中。如果进行萃取，则例如优选在从a)中获得的混合物的液相分离并干燥之后，将式(i)的化合物溶于第一种有机溶剂(例如乙酸异丙酯)中，将如此获得的溶液例如采用氯化钠水溶液萃取，获得适当除去溶剂的有机相，将如此获得的固体式(i)化合物溶于第二种有机溶剂(如甲苯)中。
因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，优选其还包括：
b)从a)中获得的混合物中分离式(i)化合物，获得溶于溶剂中的式(i)化合物，优选有机溶剂。
其它步骤
优选在由b)获得的优选包含溶于溶剂(优选有机溶剂)中的式(i)化合物的混合物中，式(i-1)化合物可以适当地结晶。通过该结晶，式(i-1)化合物可以在其母液中获得，其可以从母液中优选适当分离。
因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，其还包括：
c)优选从由b)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i)化合物结晶。
此外，本发明还涉及如上文所定义的方法，该方法还包括：
c)优选从由b)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i)化合物结晶，获得包含在其母液中的结晶的式(i)化合物；
d)从其母液中分离结晶的式(i)化合物；和
e)任选采用溶剂(优选有机溶剂)将获自d)的式(i)化合物重结晶；
f)任选从溶剂中分离获自e)的结晶的式(i)化合物。
c)之后、e)之后或f)之后的式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20。可以理解，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少85:15或至少90:10或至少95:5或至少99:1或至少99.8:0.2。更优选，由a)获得的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
可以理解，在步骤a)中和b)之后获得的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10，优选75:25至90:10。可以理解，通过结晶步骤c)或者结晶步骤c)和重结晶步骤e)，该摩尔比可以进一步提高至式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选99:1至99.8:0.2。
因此，优选在c)或e)之后式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比相对于a)和b)的式(i-1)化合物与式(1-2)化合物的摩尔比有所提高。换句话说，结晶步骤和重结晶步骤可以进一步提高式(i-1)化合物与式(1-2)化合物的摩尔比。获自d)或获自e)(即结晶之后或重结晶之后)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少95:5，优选至少97:3，更优选至少99:1，更优选99.8:0.2。获自d)或获自e)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，在97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2，更优选99.8:0.2。
在c)中的结晶过程期间，可以优选加入合适的晶种，优选式(i-1)化合物的晶种。
在e)中的重结晶期间，可以优选加入合适的晶种，优选式(i-1)化合物的晶种。
在c)中结晶之后，在其母液中获得包含上文公开的摩尔比的化合物(i-1)和(1-2)的结晶式(i)化合物，包含上文公开的摩尔比的化合物(i-1)和(1-2)的结晶式(i)化合物优选在d)中与其母液适宜地分离，例如通过过滤或离心分离。如此分离的包含上文公开的摩尔比的化合物(i-1)和(1-2)的结晶式(i)化合物可以进行洗涤，其中优选的洗涤剂包括下文所公开的溶剂，将任选洗涤的结晶式(i)化合物干燥。优选的干燥条件包括10至60℃(优选30至50℃)的温度和低于环境压力的压力。
因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，该方法还包括：
c)优选从由b)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i)化合物；
d)从其母液中分离结晶的式(i)化合物，获得结晶形式的式(i)化合物，所述分离包括：
d1)过滤包含结晶的式(i)化合物的母液，获得包含式(i)化合物的滤饼；
d2)任选洗涤滤饼；
d3)干燥任选洗涤的滤饼，获得式(i)化合物；
e)任选采用溶剂(优选有机溶剂)将获自d)的式(i)化合物重结晶；
f)任选从溶剂中分离获自e)的结晶的式(i)化合物。
式(i)化合物包含式(i-1)化合物和式(i-2)化合物，优选由其组成。优选c)之后的或获自d)或获自d3)或获自e)(即结晶或重结晶步骤之后)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比较获自a)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比有所提高。换言之，结晶步骤和重结晶步骤可以进一步提高式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比。c)之后的或获自d)或获自d3)或获自e)(即结晶或重结晶步骤之后)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少95:5，优选至少97:3，更优选至少99:1，更优选99.8:0.2。式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2，更优选为99.8:0.2。
为了获得包含上文公开的摩尔比的化合物(i-1)和(1-2)的结晶式(i)化合物，优选在溶剂中进行结晶步骤c)和重结晶步骤e)，优选在有机溶剂中进行，更优选选自酮、酯、醚、c1-c7烷烃、卤代烷烃、腈、芳族烃溶剂、醇或其混合物。
关于酮，其优选选自丙酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、苯乙酮和二乙基丁基酮，任选与选自下列的溶剂组合：甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲苯。
关于醚，其优选选自甲基叔丁基醚和四氢呋喃。
关于酯，其优选选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯和乙酸丁酯。
关于c1-c7烷烃，其优选选自c5-c7烷烃，其中c5-c7烷烃选自环己烷和正庚烷，任选与选自下列的溶剂组合：甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲苯。
关于卤代烷烃，其优选二氯甲烷，任选与选自甲苯、四氢呋喃、丙酮和甲基异丁基酮的溶剂组合。
关于腈，其优选乙腈，任选与选自二异丙基醚和叔丁基甲基醚的溶剂组合。
关于芳族烃溶剂，其优选选自苯甲醚和甲苯。
关于醇，其优选选自c1-c8醇，更优选所述醇是正丁醇，任选与庚烷组合。
因此，优选步骤c)和e)的溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、苯乙酮、二乙基丁基酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、环己烷、庚烷，优选正庚烷、二氯甲烷、乙腈、苯甲醚、甲苯、正丁醇及其混合物。更优选所述溶剂是二氯甲烷。
用于结晶的溶剂优选也可以用作洗涤剂。
为了获得其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比较a)之后的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比有所提高的结晶式(i)化合物，优选结晶步骤c)和重结晶步骤e)(步骤e)(如果进行的话)在溶剂中进行，所述溶剂优选有机溶剂，其选自二氯甲烷、乙腈和苯甲醚或其混合物，其中更优选溶剂为二氯甲烷。在这种情况下，在c)之后或e)之后，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比优选为至少95:5，更优选至少97:3，更优选至少99:1，更优选99.8:0.2。在这种情况下，在c)之后或e)之后，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2，更优选为99.8:0.2。更优选，所述溶剂为二氯甲烷。
优选结晶步骤c)在-10至50℃的范围内进行。
优选e)的重结晶步骤在-10至50℃的范围内进行。
混合物和用途
通常，本发明还涉及通过本发明方法可获得或获得的混合物，优选通过本发明方法的步骤a)可获得或获得。更优选，本发明涉及可以通过如上文所定义的方法的步骤a)可获得或获得的混合物，步骤a)包括：
使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
此外，本发明涉及可以通过如上文所定义的方法的步骤a)可获得或获得的混合物，其中所述混合物包含式(i)化合物，该式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
所述混合物还包含碱和路易斯酸，其中在混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20。可以理解，在混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少85:15或至少90:10或至少95:5或至少99:1或至少99.8:0.2。更优选，由a)获得的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。还可以理解，在混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10的范围内，优选75:25至90:10，更优选95:5至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2。
关于所述混合物的其它优选的实施方案，可以参考上述公开，特别是上文公开的优选的摩尔比和优选的碱和优选的路易斯酸。其它参考涉及本申请实施方案章节中的相应的公开内容。本发明的优选混合物包含式(i)化合物，其包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中在混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少85:15，所述混合物还包含碱(为乙基二异丙胺)、路易斯酸(为znbr2)和优选的溶剂(优选为四氢呋喃)。
优选，该混合物用于获得下式的化合物：
其中获得式(i-1)化合物的方法优选包括从混合物中分离式(i)化合物和结晶式(i)化合物，在其母液中获得结晶的式(i)化合物并且从其母液中分离该结晶的式(i)化合物，其中如上所述，在结晶或重结晶步骤之后，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比相对于a)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比有所提高。换言之，结晶步骤和重结晶步骤可以进一步提高式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比。结晶或重结晶之后的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少95:5，优选至少97:3，更优选至少99:1，更优选为99.8:0.2。
如上所述，本发明的方法允许非对映选择性地制备基于具有琥珀酰亚胺基团作为离去基团的氨基磷酸酯衍生物的式(i-1)化合物。该反应基于经过反应条件的特定起始混合物。因此，本发明还涉及这种新型的混合物，其包含式(ii-0)化合物
和式(iii)化合物
和路易斯酸和碱，其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选54:46至46:54，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
关于所述混合物的其它优选的实施方案，可以参考上述公开内容，特别是上文公开的优选的摩尔比和优选的碱和优选的路易斯酸。其它参考涉及本申请实施方案章节中的相应的公开内容。本发明的优选混合物包含式(ii-0)化合物
和式(iii)化合物
和碱(为乙基二异丙胺)和路易斯酸(为znbr2)，其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45；更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1；
其中碱与式(iii)化合物的摩尔比在1.5:1至2:1的范围内，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在2:1至6:1的范围内，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.25至1.5:1的范围内，所述混合物优选包含溶剂，更优选四氢呋喃。
优选，该混合物用于获得下式化合物
其中获得式(i-1)化合物的方法优选包括使得混合物经过反应条件获得包含式(i)化合物的混合物，从混合物中分离式(i)化合物，使得式(i-1)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i-1)化合物并且从其母液中分离该结晶的式(i-1)化合物。
同样如上所述，当采用具有琥珀酰亚胺基团作为离去基团的氨基磷酸酯衍生物时，该混合物的使用能够提高对式(i-1)化合物的非对映异构选择性。因此，本发明还涉及该混合物的用途，用于提高式(iii)化合物与式(ii-0)化合物的反应对通过上述反应获得式(i-1)化合物的选择性
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45；更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选54:46至46:54，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51；更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
此外，本发明涉及用于提高式(iii)化合物与式(ii-0)化合物的反应对通过上述反应获得式(i-1)化合物的选择性的方法
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45；更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选54:46至46:54，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51；更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1；其中更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成，
其中所述方法包括在所述反应中采用上述混合物作为原料。
通常，发现上述公开的路易斯酸和碱的组合导致式(i-1)化合物较式(i-2)化合物的非对映异构选择性增加。进一步发现，化合物(ii)相对于化合物(iii)的当量过量导致式(i-1)化合物较式(i-2)化合物的非对映异构选择性增加。进一步发现，低温(优选低于15℃，更优选10℃－0℃)进一步提高了有利于化合物(i-1)的反应的非对映异构选择性。
通常，发现，当使用具有琥珀酰亚胺基团作为离去基团的氨基磷酸酯衍生物作为原料时，式(ii-0)化合物与式(iii)化合物的反应对式(i-1)化合物的选择性获得特别提高。
因此，本发明还涉及路易斯酸和碱的组合的用途，用于提高式(iii)化合物
与式(ii-0)化合物
对通过所述反应获得式(i-1)化合物的选择性
所述式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45；更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选54:46至46:54，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51；更优选，式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1；其中更优选，式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
关于其它优选的实施方案，可以参考上述公开内容，特别是上文公开的优选的摩尔比和优选的碱和优选的路易斯酸。其它参考涉及本申请实施方案章节中的相应的公开内容。根据本发明的优选的不同用途，所述碱为乙基二异丙胺，路易斯酸为znbr2。此外，本发明涉及提高式(iii)化合物
与式(ii-0)化合物的反应
对于通过上述反应获得式(i-1)化合物的选择性的方法
所述式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45；其中优选式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选54:46至46:54，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51；其中更优选式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1，其中更优选式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成；
其中所述方法包括在所述反应中采用路易斯酸和碱的组合作为原料。
其它优选的混合物、化合物和用途在下文实施方案章节中有清晰的描述。cl
采用cl作为离去基团的本发明的方法
本发明还涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
该方法包括
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在氯化氢结合碱(hydrogenchloridebindingbase)存在下进行，获得包含式(i)化合物的混合物。
优选，特别是在式(ii)化合物为
并且式(iii)化合物为
a’)的氯化氢结合碱不为、优选不包含n-甲基咪唑，前提是如果根据a’)，路易斯酸与氯化氢结合碱组合使用，则氯化氢结合碱可以含有或可以是n-甲基咪唑。
优选，残基r4为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们各自任选被下列至少一个基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、芳基、卤素、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn。本文中使用的术语“c1-c6烷基”是指具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。本文中使用的术语“c1-c6烷氧基”是指具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷氧基。本文中使用的术语“c3-c6烷基”是指其中具有3、4、5或者6个碳原子构成的环结构的环烷基。
优选，残基r2和r3独立为h或c1-c6烷基，该烷基任选被至少一个下列基团取代：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、no2、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn。
优选，残基r6为c1-c6烷基或c3-c10环烷基，其任选被c1-c6烷基和芳基中至少一个取代。
优选，r1为任选被衍生化的嘌呤基残基，包括腺嘌呤残基和鸟嘌呤残基；或者为任选被衍生化的嘧啶基残基，包括胞嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和尿嘧啶残基，其通过碳或氮原子与式(iii)的呋喃糖环连接。
优选，r7和r8独立为h、oh、f、cl、br、i、叠氮化物、腈、nh2、nhr26、nr26r24、c(o)nh2、c(o)nhr26、c(o)nr26r24、任选被c1-c6烷基取代的c1-c6烷基或者任选被c1-c6烷基取代的c3-c10环烷基，其中r26和r24独立为c1-c6烷基。
优选r9为h、oh、c1-c6烷氧基、oc(o)r25或者任选被c1-c6烷基或芳基取代的c1-c6烷基，其中r25为c1-c6烷基或芳基。
步骤a’)
p原子为式(ii)化合物的手性中心。优选根据a’)，式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，更优选54:46至46:54，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。更优选式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。更优选式(ii)化合物由式(ii-1)化合物和式(ii-2)化合物组成。
优选，通过本发明方法的步骤a’)，获得包含式(i)化合物的混合物，其中式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
优选，在获自a’)的混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，更优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20。可以理解，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比可以是至少85:15或至少90:10或至少95:5或至少99:1。更优选，在获自a’)的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
优选，r7和r8之一可以为c1-c6烷基，优选甲基，r7和r8之一可以为f、cl、oh、cn或者nh2。还优选，r1可以为任选被衍生化的嘧啶基残基，优选尿嘧啶残基。还优选，r1可以为任选被衍生化的嘌呤基残基。因此，其中，下列式(i)化合物可以优选通过本发明方法制备：
优选，对于a’)中使用的式(iii)化合物，残基r7和r8独立为h或甲基。
更优选，式(iii)化合物为
更优选
更优选
优选，式(ii-1)化合物为下式化合物：
式(ii-2)化合物为下式化合物：
因此，优选式(i-1)化合物为化合物
式(i-2)化合物为化合物
甚至更优选，a’)中使用的式(iii)化合物为下式化合物：
式(ii)化合物为下式化合物：
式(i)化合物为下式化合物：
因此，本发明涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
其中所述方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在氯化氢结合碱存在下进行，所述碱不为n-甲基咪唑，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，前提是如果根据a，路易斯酸与氯化氢结合碱组合使用，则氯化氢结合碱不包含或者可以是n-甲基咪唑。
a’)中使用的氯化氢结合碱优选有机碱，更优选有机含氮碱，更优选叔有机含氮碱。更优选，所述有机氯化氢结合碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种。更优选，所述有机氯化氢结合碱包括乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一或多种。更优选，所述有机氯化氢结合碱由一或多种乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑组成。更优选，氯化氢结合碱包含三乙胺。更优选，氯化氢结合碱为三乙胺。
还可以理解，在上文公开的方法中，当步骤a’)在溶剂中进行时，溶剂不是选自下列的无水溶剂：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、乙酸乙酯、环戊基甲基醚、1,4-二氧六环、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺及其组合或其任何功能等同物。在该实施方案中，步骤a')的实施优选不包括使用路易斯酸。
在上文公开的方法中，还可以理解，所述碱不选自三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺及其组合或其任何功能等同物。在该实施方案中，步骤a')的实施优选不包括使用路易斯酸。
在上文公开的方法中，还可以理解，所述碱选自三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或任何功能等同碱的碱不与选自下列的溶剂组合：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、环戊基甲基醚、1,4-二氧六环、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基乙胺、三丙胺。在该实施方案中，步骤a’)的实施优选不包括路易斯酸的使用。
在上文公开的方法中，还可以理解，当所述碱为三丙胺时，溶剂不为丙酮或甲基-异丁基-酮或甲基-叔-丁基醚或乙酸乙酯，或者当所述碱为二异丙基乙胺时，溶剂不为甲基-叔-丁基醚，或者当所述碱为thf时，溶剂不为三丁胺。在该实施方案中，步骤a’)的实施优选不包括路易斯酸的使用。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
其中所述方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在氯化氢结合碱存在下进行，所述碱包含一或多种乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑，优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选为1:1。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
其中所述方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在氯化氢结合碱存在下进行，所述碱包含三乙胺，优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选为1:1。
优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在54:46至46:54的范围内，更优选53:47至47:53，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。优选(a’)中使用的式(ii)化合物由式(ii-1)化合物和式(ii-2)化合物组成。
因此，本发明涉及如上文所定义的方法，其中a)中使用的式(ii)化合物由式(ii-1)化合物和式(ii-2)化合物组成，其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。
关于制备式(ii)化合物的可能方法，可以参考例如wo2008/121634a，实施例25，该文献的相应内容通过参考引入本文。关于制备式(iii)化合物的可能方法，可以参考例如wo2008/121634a，实施例4，该文献的相应内容通过参考引入本文。
如上所述，本发明的方法的特征在于对有价值的产物(即式(i-1)化合物)具有有利的非对映异构选择性。因此，优选在由a')得到的混合物中，式(i)的化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比大于55:45，优选至少60:40。更优选，所述摩尔比为至少65:35，更优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20。可以理解，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比可以是至少85:15或至少90:10或至少95:5或至少99:1。更优选，由a’)获得的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
因此，本发明涉及如上文所定义的方法，其中a’)使用的式(ii)化合物由式(ii-1)化合物和式(ii-2)化合物组成，其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1，其中由a’)获得的混合物中包含的式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少80:20。
关于盐酸结合碱相对于a')中使用的式(iii)化合物的量的量，没有特定的限制。优选，在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。更优选，在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，更优选1:1至5:1，更优选2:1至5:1。更优选，在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在2:1至4:1的范围内，更优选2.5:1至4.5:1，更优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
其中所述方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在氯化氢结合碱存在下进行，所述碱包含一或多种乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑，优选由其组成，所述氯化氢结合碱更优选包含三甲基胺，更优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选为1:1，其中在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，优选2.5:1至3.5:1。
根据本发明进一步发现，如果式(iii)化合物与式(ii)化合物在氯化氢结合碱和路易斯酸存在下反应时，对于式(i-1)化合物的非对映异构选择性可以更加提高，特别是对于下式化合物
对a')中使用的路易斯酸的化学性质没有特别的限制。优选，路易斯酸包含带两个正电荷离子或带三个正电荷离子，更优选带两个正电荷金属离子或带三个正电荷金属离子。通常还可以理解，路易斯酸包含带两个正电荷离子和带三个正电荷离子，优选带两个正电荷金属离子和带三个正电荷金属离子。对于带两个正电荷离子，优选包含zn离子、mg离子、cu离子或fe离子。更优选，带两个正电荷离子包含、更优选为zn离子或mg离子。更优选，带两个正电荷离子包含zn离子，更优选为zn离子。对于带三个正电荷离子，优选其包含mn离子，更优选为mn离子。
对于包含的带两个正电荷离子(更优选为zn离子)的路易斯酸，不存在特别的限制。优选的路易斯酸包含(更优选为)卤化锌。更优选，路易斯酸包含(优选为)一或多种znbr2、zncl2和zni2。更优选，路易斯酸包含(优选为)znbr2。
还可以理解，路易斯酸为一或多种znbr2、zncl2、zni2、mgbr2、mgbr2·oet2、cucl2、cu(乙酰基丙酮酸)2和富马酸fe(ii)。
对于包含带三个正电荷离子(包含mn离子，更优选为mn离子)的路易斯酸，不存在特别的限制。优选的路易斯酸包括(更优选为)mn(乙酰基丙酮酸)3。
对于相对于a’)中使用的式(iii)化合物的量的路易斯酸的量，不存在特别的限制。优选，在根据a’)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。更优选，在根据a’)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.2:1至5:1的范围内，优选0.5:1至3:1，更优选0.75:1至1.5:1内，更优选0.75:1至1.25:1。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
其中所述方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸存在下进行，所述酸优选包括zn离子，更优选包括(更优选为)znbr2；在氯化氢结合碱存在下进行，所述碱优选包含一或多种乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑，优选由其组成，所述氯化氢结合碱更优选包含三甲基胺，更优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选为1:1，其中在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比优选在0.5:1至5:1的范围内，更优选2.5:1至3.5:1，其中在根据a’)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比优选在0.1:1至5:1的范围内，更优选0.75:1至1.5:1。
对于相对于a’)中使用的式(iii)化合物的量的a’)中使用的式(ii)化合物的量，没有特别的限制。优选,在根据a’)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内。更优选，在根据a’)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.6:1至4:1的范围内，更优选0.7:1至3:1。更优选，在根据a’)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.8:1至2:1的范围内，更优选0.9:1至1.2:1。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
其中所述方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在路易斯酸存在下进行，所述酸优选包括zn离子，更优选包括(更优选为)znbr2；在氯化氢结合碱存在下进行，所述碱优选包含下列一或多种：乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑，优选由其组成，所述氯化氢结合碱更优选包含三甲基胺，更优选由其组成，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选为1:1，其中在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比为优选在0.5:1至5:1的范围内，更优选2.5:1至3.5:1，其中在根据a’)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比优选在0.1:1至5:1的范围内，更优选0.75:1至1.5:1，其中在根据a’)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比优选在0.5:1至5:1的范围内，更优选0.9:1至1.2:1。
一般而言，可以理解，根据a')的反应可以在不存在其它溶剂的情况下进行。根据本发明，优选根据a’)，式(ii)化合物与式(iii)化合物在氯化氢结合碱存在下反应，优选在lewis酸存在下和在溶剂存在下进行反应。
优选，所述溶剂优选包含一种或多种有机溶剂，优选一种或多种质子惰性有机溶剂。通常，可以使用各种质子惰性有机溶剂，其允许能够根据a')进行反应。优选，质子惰性有机溶剂包含下列一或多种：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，更优选由其组成。更优选，所述溶剂包括(优选为)四氢呋喃。
因此，本发明优选涉及式(i)化合物或其盐的制备方法
其中所述方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在溶剂(优选四氢呋喃)、路易斯酸(znbr2)和氯化氢结合碱(三甲基胺)存在下进行，获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1，其中在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在2.5:1至3.5:1的范围内，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.75:1至1.5:1的范围内，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.9:1至1.2:1的范围内。
根据a')进行反应的温度可以适当选择，取决于经受根据a')的反应条件的混合物组分的化学性质，特别是如果存在的话，溶剂的化学性质。优选，根据a')的反应在0－80℃的温度范围内进行，更优选0－70℃，更优选0－60℃，更优选0－50℃，更优选0－40℃，更优选0－30℃，更优选0－25℃。更优选，根据a')的反应在0－20℃的温度范围内进行，更优选0－15℃，更优选0－10℃，更优选0－5℃。
特别是在根据a')的反应在有氯化氢结合碱存在但没有路易斯酸存在的情况下，可以优选在两个或多个温度下(优选在两个温度下)进行反应。在这种情况下，优选在第一反应阶段中，反应在0－10℃的温度下进行，优选0－5℃，在随后的第二反应阶段，反应在15－40℃的温度下进行，优选20－30℃。
通常，在a’)中进行反应的化合物可以以任何顺序混合。优选，在不使用路易斯酸的情况下，式(ii)化合物与式(iii)化合物混合，其中如果使用溶剂，则式(ii)化合物可以优选溶于这种溶剂；进一步优选将获得的混合物冷却至0－15℃，更优选0－10℃，更优选0－5℃，向如此冷却的混合物中加入氯化氢结合碱。优选，在使用路易斯酸的情况下，将式(ii)化合物与式(iii)化合物混合，其中如果使用溶剂，则可以优选将式(ii)化合物溶于该溶剂；还优选向获得的混合物中加入路易斯酸；还优选将获得的混合物冷却至0－15℃，更优选0－10℃，更优选0－5℃，向如此冷却的混合物中加入氯化氢结合碱。
根据a’)进行反应的时间段可以适当选择。优选，根据a')的反应进行0.5－48h，更优选0.75－42h，更优选1－36h。更优选，根据a')的反应进行1.5－20h，更优选2－24h。优选的时间段范围是2－6h或6－10h或10－14h或14－19h或19－24h。
优选，在a’)的反应期间，搅动反应混合物，更优选机械搅动，更优选搅拌。本文中使用的术语“搅动”是指相对于反应混合物的其它宏观成分由外部诱发的反应混合物的宏观成分的任何运动。本文中使用的术语“机械搅动”是指相对于反应混合物的其它宏观成分通过装置(如振摇或搅拌或超声处理)从外部诱发的反应混合物的宏观成分的任何运动。本文中使用的术语“搅拌”是指相对于反应混合物的其它宏观成分通过搅拌装置从外部诱发的反应混合物的宏观成分的任何运动。
步骤b’)
优选，将由a’)获得的混合物中包含的式(i)化合物从所述混合物中适当地分离。一般而言，优选通过所述分离，获得包含式(i)化合物的组合物，特别是包含含有式(i-1)化合物和式(i-2)化合物的式(i)化合物的组合物，优选包含由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成的式(i)化合物的组合物。因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，其还包括：
b’)从a’)中获得的混合物中分离式(i)化合物。
优选将式(i)化合物从a’)中获得的混合物的液相中分离，其中所述分离优选包括过滤或离心，更优选过滤。此外，优选将通过过滤或离心(优选过滤)获得的式(i)化合物洗涤和/或干燥，优选洗涤和干燥。对洗涤剂的化学性质没有特别的限制。优选的洗涤剂包括乙酸异丙酯。对干燥条件没有特别的限制。优选的干燥条件包括低于1bar的压力，优选真空干燥。另外，优选将式(i)化合物(优选在干燥之后)进一步溶于一或多种溶剂中，包括例如甲苯和/或乙酸异丙酯。
如此溶解的式(i)化合物可以进一步进行萃取，包括例如用氯化钠水溶液萃取，获得有机相，优选从该有机相中除去溶剂，随后优选将固体式(i)化合物溶于一或多种其它溶剂中。如果进行萃取，则例如优选在从a’)中获得的混合物的液相分离并干燥之后，将式(i)的化合物溶于第一种有机溶剂(例如乙酸异丙酯)中，将如此获得的溶液采用例如氯化钠水溶液萃取，获得适当除去溶剂的有机相，将如此获得的固体式(i)化合物溶于第二种有机溶剂(如甲苯)中。
因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，优选其还包括：
b’)从a’)中获得的混合物中分离式(i)化合物，获得溶于溶剂中的式(i)化合物，优选有机溶剂。
其它步骤
优选在由b’)获得的优选包含溶于溶剂(优选有机溶剂)中的式(i)化合物的混合物中，式(i-1)化合物可以适当地结晶。通过该结晶，式(i-1)化合物可以在其母液中获得，其可以从母液中优选适当分离。
因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，其还包括：
c’)优选从由b’)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i-1)化合物结晶。
此外，本发明还涉及如上文所定义的方法，该方法还包括：
c’)优选从由b)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i-1)化合物结晶，获得包含在其母液中的结晶的式(i)化合物；
d’)从其母液中分离结晶的式(i)化合物，获得结晶形式的式(i-1)化合物。
在c’)中的结晶过程期间，可以优选加入合适的晶种，优选式(i-1)化合物的晶种。
在c’)中的结晶期间，可以优选加入合适的晶种，优选式(i-1)化合物的晶种。
在c’)中结晶之后，通过该结晶在其母液中获得结晶的式(i-1)化合物，将结晶的式(i)化合物优选在d’)中与其母液适宜地分离，例如通过过滤或离心分离。如此分离的结晶的式(i)化合物可以进行洗涤，其中优选的洗涤剂包括甲基叔-丁基醚、二氯甲烷及其混合物，将任选洗涤的结晶式(i-1)化合物干燥。优选的干燥条件包括10－60℃(优选30－50℃)的温度和低于环境压力的压力。
因此，本发明还涉及如上文所定义的方法，该方法还包括：
c’)优选从由b’)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i-1)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i-1)化合物；
d’)从其母液中分离结晶的式(i)化合物，获得结晶形式的式(i)化合物，所述分离包括：
d1’)过滤包含结晶的式(i-1)化合物的母液，获得包含式(i-1)化合物的滤饼；
d2’)任选洗涤滤饼；
d3’)干燥任选洗涤的滤饼，获得式(i-1)化合物。
混合物和用途
通常，本发明还涉及通过本发明方法可获得或获得的混合物，优选通过本发明方法的步骤a’)可获得或获得。更优选，本发明涉及可以通过如上文所定义的方法的步骤a’)可获得或获得的混合物，步骤a’)包括：
使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
此外，本发明涉及可以通过如上文所定义的方法的步骤s)可获得或获得的混合物，其中所述混合物包含式(i)化合物，该式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中在该混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20，所述混合物还包含氯化氢结合碱(其不为n-甲基咪唑)和结合的氯化氢。关于所述混合物的其它优选的实施方案，可以参考上述公开内容，特别是上文公开的优选的摩尔比和优选的氯化氢碱和优选的路易斯碱。其它参考涉及本申请实施方案章节中的相应的公开内容。本发明的优选混合物包含式(i)化合物，其包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中在混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少80:20，所述混合物还包含氯化氢结合碱(为与氯化氢结合的三乙胺)、路易斯碱(lewisbase)(为znbr2)和优选的溶剂(优选为四氢呋喃)。
优选,该混合物用于获得下式化合物
其中获得式(i-1)化合物的方法优选包括从混合物中分离式(i)化合物，使得式(i-1)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i-1)化合物并且从其母液中分离该结晶的式(i-1)化合物。
如上所述，本发明的方法能够基于膦酰氯而非对映选择性地制备式(i-1)化合物。该反应基于经历反应条件的特定起始混合物。因此，本发明还涉及这种新型的混合物，其包含式(ii)化合物
和式(iii)化合物
和氯化氢结合碱(不为n-甲基咪唑)，其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51，其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。关于所述混合物的其它优选的实施方案，可以参考上述公开内容，特别是上文公开的优选的摩尔比和优选的氯化氢结合碱，优选，优选的路易斯碱。其它参考涉及本申请实施方案章节中的相应的公开内容。本发明的优选混合物包含式(ii)化合物
和式(iii)化合物
和氯化氢结合碱(为三乙胺)和路易斯碱(为znbr2)，其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在2.5:1至3.5:1的范围内，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.9:1至1.2:1的范围内，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.75至1.5:1的范围内，所述混合物优选包含溶剂，更优选四氢呋喃。
优选，该混合物用于获得下式化合物
其中获得式(i-1)化合物的方法优选包括使得混合物经过反应条件，获得包含式(i)化合物的混合物，从混合物中分离式(i)化合物，使得式(i-1)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i-1)化合物并且从其母液中分离该结晶的式(i-1)化合物。
同样如上所述，当采用磷酰氯作为原料时，该混合物的使用能够提高对式(i-1)化合物的非对映异构选择性。因此，本发明还涉及该混合物的用途，用于提高式(iii)化合物与包含式(ii-1)化合物和式(ii-2)化合物的式(ii)化合物的反应对式(i-1)化合物的选择性，
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51，其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。此外，本发明涉及提高式(iii)化合物与包含式(ii-1)化合物和式(ii-2)化合物的式(ii)化合物的反应对式(i-1)化合物的选择性的方法，
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51，其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1，其中所述方法包括在所述反应中采用上述混合物作为原料。
通常发现，当采用磷酰氯作为原料时，路易斯酸和氯化氢结合碱的组合特别能够导致对式(i-1)化合物的选择性的这种提高。
因此，本发明还涉及路易斯酸和氯化氢结合碱(不为n-甲基咪唑)的组合的用途，其用于提高下列反应对式(i-1)化合物的选择性：
即式(iii)化合物
与式(ii)化合物的反应
所述式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51,其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。关于其它优选的组合，可以参考上述公开内容，特别是上文公开的优选的摩尔比和优选的氯化氢结合碱和优选的路易斯碱。其它参考涉及本申请实施方案章节中的相应的公开内容。根据本发明的优选的各种用途，氯化氢结合碱为三乙胺，路易斯酸为znbr2。此外，本发明涉及提高下列反应对式(i-1)化合物的选择性的方法：
所述反应为式(iii)化合物
与式(ii)化合物的反应
所述式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51，其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1，其中所述方法包括在所述反应中使用路易斯酸和氯化氢结合碱(不为n-甲基咪唑)的组合。
其它优选的混合物、化合物和用途在下文的实施方案章节有明确描述。
涉及在碱和路易斯酸存在下实施的方法的本发明通过下面的由各自从属和引用给出的实施方案和实施方案组合进一步阐述。
1.式(i)化合物或其盐的制备方法，
该方法包括：
a)使得式(ii)化合物
其中(y-)nrx为用于亲核取代反应的离去基团，其中n为0或1，其中y为o、n或s，
与式(iii)化合物反应
该反应在碱和路易斯酸存在下进行，获得包含式(i)化合物的混合物。
2.实施方案1的方法，其中：
r4为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们各自任选被至少一个下列基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、芳基、卤素、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn；
r2和r3独立为h或c1-c6烷基，其任选被至少一个下列基团取代：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、no2、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn；
r6为c1-c6烷基或c3-c10环烷基，其任选被至少一个下列基团取代：c1-c6烷基和芳基；
r1为任选被衍生化的嘌呤基残基，包括腺嘌呤残基和鸟嘌呤残基；或者为任选被衍生化的嘧啶基残基，包括胞嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和尿嘧啶残基，其通过碳或氮原子与式(iii)的呋喃糖环连接；
r7和r8独立为h、oh、f、cl、br、i、叠氮化物、腈、nh2、nhr26、nr26r24、c(o)nh2、c(o)nhr26、c(o)nr26r24、任选被c1-c6烷基取代的c1-c6烷基或者任选被c1-c6烷基取代的c3-c10环烷基，其中r26和r24独立为c1-c6烷基；
r5为h、oh、c1-c6烷氧基、oc(o)r25或者任选被c1-c6烷基或芳基取代的c1-c6烷基，其中r25为c1-c6烷基或芳基，其中
当n为1时，
rx为烷基、芳基或者杂芳基，其各自任选被一个或多个吸电子基团取代，优选被一个或多个吸电子基团任选取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团任选取代的苯基，更优选被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中一个或多个吸电子基团优选为f、cl、br、i或no2；或
rx为式(a)的残基
式(b)的残基
式(c)的残基
或式(d)的残基
其中，当n为0时，
rx为式(a1)的残基
其中在任何情况下
x1和x2独立为o或s；
r30和r31独立为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r30和r31与式(a)的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环，其中所述环与5-或6-元任选取代的环任选稠合，所述取代的环为c5-c6环烷基、芳基或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环；
r17为吸电子基团，优选f、cl、br、i、no2、cho、cooh、coo-(c1-c6)烷基、cn或者cocl；
r18和r18’独立为f、cl、br、i或者c1-c6烷氧基；
每个q独立为c或n，其中至少一个q为n；
r19和r19’独立为h、oh、nh2、任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷基或任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷氧基；或
r19和r19’一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环，其中所述环任选与5或6元任选取代的环稠合，所述取代的环为c5-c6环烷基；芳基，优选苯并；或者包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环；所述5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基；
r20、r21、r22和r23各自独立为h、芳基或者任选被至少一个c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基，该烷氧基任选被至少一个oh和nh2取代；或
当r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23在一起时形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(其为芳基，优选苯并)或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环优选为杂芳基。
3.实施方案1或2的方法，其中，当n为1时，rx选自式(a)的残基、式(b)的残基、式(c)的残基、式(d)的残基；或者当n为0时，rx选自式(a1)的残基。
4.实施方案1－3中任一项的方法，其中n为0，rx为式(a1)的残基
r20、r21、r22和r23各自独立为h、芳基或者任选被至少一个c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基，该烷氧基任选被至少一个oh和nh2取代；或
当r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23在一起时形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(其为芳基，优选苯并)或者包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环优选为杂芳基。
5.实施方案2或4的方法，其中任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环(其为芳基，优选苯并)或者包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环的取代基为至少一个取代基，优选一个取代基，该取代基选自oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、cooh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、coo(c1-c6烷基)、coonh2、coonh(c1-c6烷基)、cn、no2、-nh2、nr27r28，其中r27和r28独立选自下列基团：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基，其中所述芳基在任何情况下优选为苯基。
6.实施方案5的方法，其中所述芳族环为被至少一个取代基取代的苯并，优选被一个取代基取代，其中所述取代基选自下列基团：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、cooh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、coo(c1-c6烷基)、coonh2、coonh(c1-c6烷基)、cn、no2、-nh2、nr27r28，其中r27和r28独立选自下列基团：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在任何情况下优选为苯基。
7.实施方案2或4的方法，其中r22和r23各自独立为h、芳基或者被至少一个任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基。
8.实施方案1－3中任一项的的方法，其中n为1，rx为式(a)的残基，
其中：
x1和x2独立为o或s；
r30和r31独立为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r30和r31与式(a)的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环，其中所述环与5-或6-元任选取代的环任选稠合，所述取代的环为c5-c6环烷基、芳基或包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环。
9.实施方案1－3和8中任一项的方法，其中rx为式(iib)的残基
10.实施方案1－3和8中任一项的方法，其中rx为式(iic)的残基
11.实施方案1－3和8－10中任一项的方法，其中x1为o，x2为o。
12.实施方案1－3中任一项的方法，其中n为1，rx为式(b)的残基
13.实施方案1－3和12中任一项的方法，其中r17选自f、cl、br、i、no2、cho、cooh、coo-(c1-c6)烷基、cn和cocl。
14.实施方案1－3中任一项的方法，其中n为1，rx为式(c)的残基
15.实施方案1－3和14中任一项的方法，其中r18和r18’独立为f、cl、br、i或者c1-c6烷氧基，每个q独立为c或n，其中至少一个q为n。
16.实施方案1－3中任一项的方法，其中n为1，rx为式(d)的残基
r19和r19’独立为h、oh、nh2，任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷基或任选被至少一个oh和nh2取代的c1-c6烷氧基；或
r19和r19’一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环，其中所述芳族环优选苯并，
其中所述环任选与5或6元任选取代的环稠合，该取代的环为c5-c6环烷基、芳基(优选苯并)或者包含一或多个独立为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基。
17.实施方案1－3和16中任一项的方法，其中任选取代的5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的或芳族环为至少一个取代基，优选一个取代基，该取代基选自下列基团：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、cooh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、coo(c1-c6烷基)、coonh2、coonh(c1-c6烷基)、cn、no2、-nh2、nr27r28，其中r27和r28独立选自下列基团：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在任何情况下优选为苯基。
18.实施方案1－3和16－17中任一项的方法，其中由r19和r19’一起形成的芳族环为被至少一个取代基取代的苯并，优选被一个取代基取代，其中所述取代基选自下列基团：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、cooh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、coo(c1-c6烷基)、coonh2、coonh(c1-c6烷基)、cn、no2、-nh2、nr27r28，其中r27和r28独立选自下列基团：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基，其中所述芳基在任何情况下优选为苯基。
19.实施方案1的方法，其中n为0，rx为cl，其中所述碱优选不为n-甲基咪唑。
20.实施方案1－3和8－9中任一项的方法，用于制备式(i)化合物或其盐，
该方法包括：
a)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在碱和路易斯酸存在下进行，获得包含式(i)化合物的混合物。
21.实施方案1－20中任一项的方法，其中式(ii)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物,
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
22.实施方案21的方法，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。
23.实施方案21或22的方法，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。
24.实施方案1－3、8－9和20－23中任一项的方法，其中式(ii)化合物为下式化合物
式(ii-a)化合物为下式化合物
式(ii-b)化合物为下式化合物
25.实施方案1－3、8－9和20－24中任一项的方法，其中式(ii)化合物为式(ii-0)化合物
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
优选由其组成，
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
26.实施方案25的方法，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。
27.实施方案25或26的方法，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。
28.实施方案1－27中任一项的方法，其中在获自a)的混合物中，式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
优选由其组成，
其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20，更优选至少85:15，更优选至少90:10，更优选至少95:5，更优选至少99:1，更优选至少99.8:0.2；或其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2，更优选为99.8:0.2。
29.实施方案28的方法，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10范围内，优选75:25至90:10，更优选85:15至90:10。
30.实施方案28或29的方法，其中式(ii-a)化合物为下式化合物
式(ii-b)化合物为下式化合物：
31.实施方案1－30中任一项的方法，其中式(iii)化合物为下式化合物：
32.实施方案1－31中任一项的方法，其中r7和r8独立为h、f、oh或甲基，其中式(iii)化合物优选为
更优选
更优选
33.实施方案32的方法，其中式(i-1)化合物为化合物
式(i-2)化合物为化合物
34.式(i)化合物或其盐的制备方法，
该方法包括：
a)使得式(ii-0)化合物
与式(iii)化合物反应，
该反应在碱和路易斯酸存在下进行，
获得包含式(i)化合物的混合物，
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
35.实施方案34的方法，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。
36.实施方案34或35的方法，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。
37.实施方案34－36中任一项的方法，其中式(ii-0)化合物由式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物组成。
38.实施方案34－37中任一项的方法，其中在获自a)的混合物中，式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20，更优选至少85:15，更优选至少90:10，更优选至少95:5，更优选至少99:1，更优选至少99.8:0.2；或其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2，更优选为99.8:0.2。
39.实施方案38的方法，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10的范围内，优选75:25至90:10，更优选85:15至90:10。
40.实施方案38或39的方法，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在85:15至90:10的范围内。
41.实施方案38－40中任一项的方法，其中在获自a)的混合物中，式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
42.实施方案1－41中任一项的方法，优选实施方案34－41中任一项的方法，其中所述碱为有机碱，优选有机含氮碱，更优选叔有机含氮碱。
43.实施方案42的方法，其中所述有机碱包含一或多种胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物。
44.实施方案42或43的方法，其中所述有机碱包含乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、麻黄碱、哌啶、四甲基胍和吡唑中的一或多种，优选由其组成，优选所述有机碱由乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、麻黄碱、哌啶、四甲基胍中的一或多种组成。
45.实施方案1－44中任一项的方法，优选实施方案34－44中任一项的方法，其中所述碱包含乙基二异丙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、麻黄碱、哌啶和四甲基胍,优选乙基二异丙胺中一或多种，优选由其组成。
46.实施方案1－45中任一项的方法，优选实施方案34－45中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。
47.实施方案1－46中任一项的方法，优选实施方案34－46中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，优选1:1至5:1，更优选2:1至5:1，更优选3:1至5:1。
48.实施方案1－47中任一项的方法，优选实施方案34－47中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在2:1至4:1的范围内，优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1。
49.实施方案1－48中任一项的方法，优选实施方案34－48中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在1:1至3:1的范围内。
50.实施方案1－49中任一项的方法，优选实施方案34－49中任一项的方法，其中根据a)，式(ii)或式(ii-0)化合物与式(iii)化合物的反应在碱存在下和在路易斯酸存在下进行。
51.实施方案1－50中任一项的方法，优选实施方案34－50中任一项的方法，其中路易斯酸含有带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子。
52.实施方案1－51中任一项的方法，优选实施方案34－51中任一项的方法，其中路易斯酸含有带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子。
53.实施方案1－52中任一项的方法，优选实施方案34－52中任一项的方法，其中带二个正电荷的离子为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子离子。
54.实施方案1－53中任一项的方法，优选实施方案34－53中任一项的方法，其中带二个正电荷的离子为zn离子。
55.实施方案1－54中任一项的方法，优选实施方案34－54中任一项的方法，其中路易斯酸包含znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，优选为znbr2、zncl2和zni2中的一或多种。
56.实施方案1－55中任一项的方法，优选实施方案34－55中任一项的方法，其中路易斯酸包含znbr2，优选为znbr2。
57.实施方案1－56中任一项的方法，优选实施方案34－56中任一项的方法，其中路易斯酸为znbr2、zncl2、zni2、mgbr2、mgbr2·oet2、cucl2、cu(乙酰基丙酮酸)2和富马酸fe(ii)中的一或多种。
58.实施方案51或52的方法，其中带三个正电荷的离子为mn离子。
59.实施方案58的方法，其中路易斯酸包含(优选为)mn(乙酰基丙酮酸)3。
60.实施方案1－59中任一项的方法，优选实施方案34－59中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。
61.实施方案1－60中任一项的方法，优选实施方案34－60中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.2:1至5:1的范围内，优选0.5:1至3:1，更优选0.75:1至1.5:1。
62.实施方案1－61中任一项的方法，优选实施方案34－61中任一项的方法，其中在根据a)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1－5:1的范围内，在0.5至6:1的范围内。
63.实施方案1－62中任一项的方法，优选实施方案34－62中任一项的方法，其中式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.8:1至2:1的范围内，优选0.9:1至1.2:1。
64.实施方案1－63中任一项的方法，优选实施方案34－63中任一项的方法，其中式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在1.4:1至6:1的范围内，优选1.4:1至4.9:1，更优选2.1:1至5.5:1；更优选2.1:1至4.9:1，更优选3:1至5:1，更优选3:1至4.9:1，更优选3:1至4:1。
65.实施方案1－64中任一项的方法，优选实施方案34－64中任一项的方法，其中根据a)，式(ii)化合物与式(iii)化合物在碱和路易斯酸存在下以及溶剂存在下进行反应。
66.实施方案65的方法，其中所述溶剂包括(优选为)一或多种有机溶剂。
67.实施方案65或66的方法，其中所述溶剂包括(优选为)一或多种质子惰性有机溶剂。
68.实施方案65－67中任一项的方法，其中所述溶剂包含二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一或多种。
69.实施方案65－68中任一项的方法，其中所述溶剂包括(优选为)四氢呋喃。
70.实施方案1－69中任一项的方法，优选实施方案34－69中任一项的方法，其中根据a)的反应在0－80℃的温度范围内进行，优选0－25℃。
71.实施方案1－70中任一项的方法，优选实施方案34－70中任一项的方法，其中根据a)的反应在16－25℃的温度范围内进行。
72.实施方案1－71中任一项的方法，优选实施方案34－71中任一项的方法，其中根据a)的反应在0－10℃的温度范围内或0－8℃的温度范围内或0－5℃的温度范围内进行。
73.实施方案1－72中任一项的方法，优选实施方案34－72中任一项的方法，其中根据a)的反应在0－8℃的温度范围内或0－5℃的温度范围内进行。
74.实施方案1－73中任一项的方法，优选实施方案34－73中任一项的方法，其中根据a)的反应在0－5℃的温度范围内进行。
75.实施方案1－74中任一项的方法，优选实施方案34－74中任一项的方法，其中根据a)的反应在0.5至48h的时间段范围内进行，优选0.75至42h，更优选1－36h。
76.实施方案1－75中任一项的方法，优选实施方案34－75中任一项的方法，其中根据a)的反应在2－24h的时间段范围内进行，优选15－24h。
77.实施方案1－76中任一项的方法，优选实施方案34－76中任一项的方法，该方法还包括：
b)从获自a)的混合物中分离式(i)化合物。
78.实施方案77的方法，其中根据b)的分离包括过滤、离心、干燥或者它们两项或多项的组合。
79.实施方案78的方法，其中干燥包括在包含氧、氮或其混合物的环境中进行的干燥。
80.实施方案78或79的方法，其中干燥包括快速干燥，优选喷雾干燥。
81.实施方案77－80中任一项的方法，其中b)中的分离包括从获自a)的混合物中分离式(i)化合物，获得溶于溶剂中的式(i)化合物，优选有机溶剂。
82.实施方案81的方法，该方法还包括：
c)优选从由b)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i)化合物结晶，其中所述化合物(i)包含式(i-1)化合物和式(i-2)化合物，优选由其组成。
83.实施方案82的方法，其中c)中的结晶包括种晶，优选采用式(i-1)化合物的晶种种晶。
84.实施方案82或83的方法，其中根据b)的分离包括：
c)优选从由b)获得的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i-1)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i)化合物；
d)从其母液中分离结晶的式(i)化合物，获得结晶形式的式(i)化合物，所述分离优选包括：
d1)过滤包含结晶的式(i)化合物的母液，获得包含式(i)化合物的滤饼；
d2)任选洗涤包含式(i)化合物的滤饼；
d3)干燥任选洗涤的滤饼，获得式(i)化合物；
e)任选通过溶剂将获自d)的式(i)化合物重结晶；
f)任选从溶剂中分离获自e)的结晶的式(i)化合物，
其中所述化合物(i)包含式(i-1)化合物和式(i-2)化合物，优选由其组成。
85.实施方案82－84中任一项的方法，其中在c)和在e)中，所述溶剂为有机溶剂，更优选有机溶剂选自酮、酯、醚、c1-c7烷烃、卤代烷烃、腈、芳族烃溶剂、醇或其混合物。
86.实施方案85的方法，其中所述酮选自丙酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、苯乙酮和二乙基丁基酮及其混合物，其中所述酮任选与选自下列的溶剂组合：甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲苯。
87.实施方案85或86的方法，其中所述醚选自甲基叔-丁基醚和四氢呋喃。
88.实施方案85－87中任一项的方法，其中所述酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。
89.实施方案85－88中任一项的方法，其中所述c1-c7烷烃选自c5-c7烷烃，其中c5-c7烷烃选自环己烷和正-庚烷，其中c1-c7烷烃任选与选自下列的溶剂组合：甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和甲苯。
90.实施方案85－89中任一项的方法，其中所述卤代-烷烃为二氯甲烷，其中卤代-烷烃任选与选自下列的溶剂组合：甲苯、四氢呋喃、丙酮和甲基异丁基酮。
91.实施方案85－90中任一项的方法，其中所述腈为乙腈，其中所述腈任选与选自下列的溶剂组合：二异丙基醚或叔-丁基甲醚。
92.实施方案85－91中任一项的方法，其中所述芳族烃溶剂选自苯甲醚和甲苯。
93.实施方案85－92中任一项的方法，其中所述醇选自c1-c8醇，优选所述醇为正丁醇，任选与庚烷组合，优选正庚烷。
94.实施方案85－93中任一项的方法，其中所述溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、苯乙酮、二乙基丁基酮、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、环己烷、庚烷，优选正庚烷、二氯甲烷、乙腈、苯甲醚、甲苯、正丁醇及其混合物，其中优选所述溶剂为二氯甲烷。
95.实施方案85－94中任一项的方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈和苯甲醚或其混合物，其中优选所述溶剂为二氯甲烷。
96.实施方案95的方法，其中c)之后或获自d)或获自d3)或获自e)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比相对于a)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比有所提高。
97.实施方案95或96的方法，其中c)之后或获自d)或获自d3)或获自e)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少95:5，优选至少97:3，更优选至少99:1，更优选至少99.8:0.2。
98.实施方案95－97中任一项的方法，其中c)之后或获自d)或获自d3)或获自e)的式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2。
99.实施方案95－98中任一项的方法，其中结晶步骤c)在-10至50℃的温度范围内进行。
100.实施方案95－99中任一项的方法，其中结晶步骤e)在-10至50℃的温度范围内进行。
101.混合物，该混合物包含通过实施方案1－100中任一项的方法可获得或获得的式(i)化合物，优选通过实施方案34－100中任一项的方法可获得或获得。
102.混合物，优选实施方案101的混合物，该混合物包含式(i)化合物，
其中式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20，更优选至少85:15，更优选至少90:10，更优选至少95:5，更优选至少99:1，更优选至少99.8:0.2。
103.实施方案101或102的混合物，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10的范围内，优选75:25至90:10，更优选85:15至90:10。
104.实施方案101或102的混合物，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少95:5，优选至少97:3，更优选至少99:1，更优选至少99.8:0.2。
105.实施方案中任一项的101、102和104的混合物，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2。
106.实施方案101－105中任一项的混合物，其中所述碱为有机碱，优选为有机含氮碱，更优选为叔有机含氮碱。
107.实施方案106的混合物，其中所述有机碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种。
108.实施方案106或107的混合物，其中所述有机碱包括乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、麻黄碱、哌啶、四甲基胍和吡唑中的一或多种，优选所述有机碱由乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、麻黄碱、哌啶、四甲基胍中的一或多种组成。
109.实施方案101－108中任一项的混合物，其中所述碱包括乙基二异丙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、麻黄碱、哌啶和四甲基胍，优选乙基二异丙胺。
110.实施方案101－109中任一项的混合物，所述混合物包含路易斯酸，该酸优选包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，更优选带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子，更优选带二个正电荷的金属离子优选为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子，优选zn离子，路易斯酸更优选包含(更优选为)znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，更优选包含(更优选为)znbr2。
111.实施方案101－110中任一项的混合物，所述混合物还包含溶剂，优选包含一或多种有机溶剂，更优选一或多种质子惰性有机溶剂，更优选包含二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一或多种，其中更优选所述溶剂包含(更优选为)四氢呋喃。
112.实施方案101－111中任一项的混合物的用途，用于获得式(i)化合物
所述式(i)化合物包含式(i-1)化合物和式(i-2)化合物，优选由其组成，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20，更优选至少85:15，更优选至少90:10，更优选至少95:5，更优选至少99:1，更优选至少99.8:0.2。
113.实施方案112的用途，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在65:35至90:10的范围内，优选75:25至90:10，更优选85:15至90:10。
114.实施方案112或113的用途，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少95:5，优选至少97:3，更优选至少99:1，更优选至少99.8:0.2。
115.实施方案112－114中任一项的用途，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比在95:5至99.8:0.2的范围内，优选97:3至99.8:0.2，更优选99:1至99.8:0.2。
116.实施方案112的用途，其中获得式(i)化合物的方法包括从混合物中分离式(i)化合物，使得式(i)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i)化合物并且从其母液中分离该结晶的式(i)化合物。
117.混合物，其包含式(ii-0)化合物
和式(iii)化合物
碱和路易斯酸，其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
118.实施方案117的混合物，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。
119.实施方案117或118的混合物，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。
120.实施方案117－119中任一项的混合物，其中所述碱为有机碱，优选有机含氮碱，更优选叔有机含氮碱。
121.实施方案120的混合物，其中所述有机碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种。
122.实施方案120或121的混合物，其中所述有机碱包含乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、麻黄碱、哌啶、四甲基胍和吡唑中的一或多种，优选由其组成，优选所述有机碱由乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、麻黄碱、哌啶、四甲基胍中的一或多种组成。
123.实施方案117－122中任一项的混合物，其中所述碱包含乙基二异丙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、麻黄碱、哌啶和四甲基胍、优选乙基二异丙胺中的一或多种，优选由其组成。
124.实施方案117－123中任一项的混合物，其中所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。
125.实施方案117－124中任一项的混合物，其中所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，优选1:1至5:1，更优选2:1至5:1。
126.实施方案117－125中任一项的混合物，其中所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在2:1至4:1的范围内，优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1.
127.实施方案117－126中任一项的混合物，其中所述碱与式(iii)化合物的摩尔比在1:1至3:1的范围内.
128.实施方案117－127中任一项的混合物，其包含路易斯酸，该路易斯酸优选包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，更优选带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子，更优选带二个正电荷的金属离子优选为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子，优选zn离子，路易斯酸更优选包含(更优选为)znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，更优选包含(更优选为)znbr2。
129.实施方案117－128中任一项的混合物，其中路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。
130.实施方案117－129中任一项的混合物，其中路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.2:1至5:1的范围内，优选0.5:1至3:1，更优选0.75:1至1.5:1。
131.实施方案117－130中任一项的混合物，该混合物还包含溶剂，优选包含一或多种有机溶剂，更优选一或多种质子惰性有机溶剂，更优选包含一或多种二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，其中更优选所述溶剂包含(更优选为)四氢呋喃。
132.实施方案117－131中任一项的混合物的用途，用于制备式(i-1)化合物
133.实施方案117－131中任一项的混合物的用途，用于下列反应对式(i-1)化合物的选择性：
即式(iii)化合物与式(ii-0)化合物反应
对于式(i-1)化合物的选择性
其中式(ii-0)化合物包含式(ii-a)化合物和式(ii-b)化合物，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
134.实施方案133的用途，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。
135.实施方案133或134的用途，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比为1:1。
136.路易斯酸和碱的组合的用途，用于提高式(iii)化合物
与式(ii-0)化合物反应
对于通过上述反应获得的式(i-1)化合物的选择性
所述式(ii-0)化合物包含式(ii-0)化合物
和式(ii-b)化合物
其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在45:55至72:28的范围内，优选45:55至60:40，更优选45:55至55:45。
137.实施方案136的用途，其中式(ii-a)化合物与式(ii-b)化合物的摩尔比在55:45至45:55的范围内，优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。
138.实施方案136或137的用途，其中所述碱为有机碱,优选有机含氮碱，更优选叔有机含氮碱。
139.实施方案138的用途，其中所述有机碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种。
140.实施方案138或139的用途，其中所述有机碱包含乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、麻黄碱、哌啶、四甲基胍和吡唑中的一或多种，优选由其组成，优选所述有机碱由乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、麻黄碱、哌啶、四甲基胍中的一或多种组成。
141.实施方案136－140中任一项的用途，其中所述碱包含乙基二异丙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、麻黄碱、哌啶和四甲基胍中的一或多种，优选乙基二异丙胺。
142.实施方案136－141中任一项的用途，其中路易斯酸包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，更优选带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子，更优选带二个正电荷的金属离子，优选为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子，优选zn离子，路易斯酸更优选包含(更优选为)znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，更优选包含(更优选为)znbr2。
143.式(i)化合物
优选式(i)化合物
更优选式(i-1)化合物
通过实施方案1－100中任一项的方法可获得或获得，优选实施方案77－100中任一项的方法，更优选实施方案84－98中任一项的方法。
144.实施方案143的化合物在制备药用组合物中的用途。
145.使用实施方案143的化合物制备药用组合物的方法。
146.药用组合物，其包含实施方案143的化合物和优选的至少一种可药用的赋形剂。
147.实施方案146的药用组合物，在用于治疗人丙型肝炎的方法中的用途。
148.实施方案146或147的药用组合物在治疗人丙型肝炎中的用途。
149.治疗人丙型肝炎的方法，包括给予人实施方案146或147的药用组合物。
150.通过实施方案84－100中任一项的方法可获得或获得的结晶形式的索非布韦的用途，用于制备用于治疗人丙型肝炎的药物。
151.实施方案143化合物的用途，用于治疗人丙型肝炎。
150.实施方案143化合物，在治疗人丙型肝炎中的应用。
151.用于治疗人丙型肝炎的实施方案143化合物。
152.用于治疗人丙型肝炎的方法，包括给予人实施方案143的化合物。
153.实施方案1－100中任一项的方法，其中n为0，rx为cl，其中所述碱优选不为叔-丁基氯化镁，更优选不为选自下列的无机和有机碱：氢化钠、叔丁基氯化镁、氢化锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、nahmds、lihmds、甲基咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑和dbu。
与其中cl用作离去基团的方法有关的本发明通过下面的由给出的从属和引用获得的实施方案和实施方案组合进一步阐述。
1’.式(i)化合物或其盐的制备方法，
该方法包括
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在氯化氢结合碱存在下进行,获得包含式(i)化合物的混合物，其中优选氯化氢结合碱不为(更优选不包含)n-甲基咪唑。
2’.实施方案1’的方法，其中
r4为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们各自任选被至少一个下列基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、芳基、卤素、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn；
r2和r3独立为h或c1-c6烷基，其任选被至少一个下列基团取代：oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、no2、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6烷基)和cn；
r6为c1-c6烷基或c3-c10环烷基，其任选被至少一个下列基团取代：c1-c6烷基和芳基；
r1为任选被衍生化的嘌呤基残基，包括腺嘌呤残基和鸟嘌呤残基；或者为任选被衍生化的嘧啶基残基，包括胞嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和尿嘧啶残基，其通过碳或氮原子与式(iii)的呋喃糖环连接；
r7和r8独立为h、oh、f、cl、br、i、叠氮化物、腈、nh2、nhr26、nr26r24、c(o)nh2、c(o)nhr26、c(o)nr26r24、任选被c1-c6烷基取代的c1-c6烷基或者任选被c1-c6烷基取代的c3-c10环烷基，其中r26和r24独立为c1-c6烷基；
r9为h、oh、c1-c6烷氧基、oc(o)r25或者任选被c1-c6烷基或芳基取代的c1-c6烷基，其中r25为c1-c6烷基或芳基。
3’.实施方案1’或2’的方法，其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
优选由其组成，其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比优选在55:45至45:55的范围内，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51。
4’.实施方案3’的方法，其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。
5’.实施方案3’或4’的方法，其中在获自a’)的混合物中，式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
优选由其组成，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25。
6’.实施方案5’的方法，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少80:20。
7’.实施方案5’或6’的方法，其中式(ii-1)化合物为化合物
式(ii-2)化合物为化合物
8’.实施方案1’－7’中任一项的方法，其中式(iii)化合物为下式化合物：
9’.实施方案1’－7’中任一项的方法，其中r7和r8独立为h或甲基，其中式(iii)化合物优选为
更优选
更优选
10’.实施方案9’的方法，其中式(i-1)化合物为化合物
式(i-2)化合物为化合物
11’.式(i)化合物或其盐的制备方法：
该方法包括：
a’)使得式(ii)化合物
与式(iii)化合物反应
该反应在氯化氢结合碱(不为n-甲基咪唑)存在下进行，获得包含式(i)化合物的混合物，其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比优选在55:45至45:55的范围内，其中氯化氢结合碱不为n-甲基咪唑。
12’.实施方案11’的方法，其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比在52:48至48:52的范围内，更优选51:49至49:51。
13’.实施方案11’或12’的方法，其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。
14’.实施方案11’－13’中任一项的方法，其中式(ii)化合物由式(ii-1)化合物和式(ii-2)化合物组成。
15’.实施方案11’－14’中任一项的方法，其中在获自a’)的混合物中，式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35。
16’.实施方案15’的方法，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少70:30，优选至少75:25。
17’.实施方案15’或16’的方法，其中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少80:20。
18’.实施方案11’－17’中任一项的方法，其中在获自a’)的混合物中，式(i)化合物由式(i-1)化合物和式(i-2)化合物组成。
19’.实施方案1’－18’中任一项的方法，优选11’－18’的方法，其中所述氯化氢结合碱为有机碱，优选有机含氮碱。
20’.实施方案19’的方法，其中所述有机氯化氢结合碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种。
21’.实施方案19’或20’的方法，其中所述有机氯化氢结合碱包括乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一或多种。
22’.实施方案1’－21’中任一项的方法，优选11’－21’的方法，其中氯化氢结合碱包括(优选为)三乙胺。
23’.实施方案1’－22’中任一项的方法，优选11’－22’的方法，其中在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在的范围内0.1:1至5:1。
24’.实施方案1’－23’中任一项的方法，优选11’－23’的方法，其中在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，优选1:1至5:1，更优选2:1至5:1.
25’.实施方案1’－24’中任一项的方法，优选11’－24’的方法，其中在根据a’)的反应之前，氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在2:1至4:1的范围内，优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1。
26’.实施方案1’－25’中任一项的方法，优选11’－25’的方法，其中根据a’)，式(ii)化合物与式(iii)化合物在氯化氢结合碱存在下和在路易斯酸存在下反应。
27’.实施方案26’的方法，其中路易斯酸包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子。
28’.实施方案26’或27’的方法，其中路易斯酸包含带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子。
29’.实施方案27’或28’的方法，其中带二个正电荷的离子为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子离子。
30’.实施方案27’－29’中任一项的方法，其中带二个正电荷的离子为zn离子。
31’.实施方案26’－30’中任一项的方法，其中路易斯酸包含znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，优选由其组成。
32’.实施方案25’－29’中任一项的方法，其中路易斯酸包含(优选为)znbr2。
33’.实施方案26’的方法，其中所述一或多种路易斯酸为znbr2、zncl2、zni2、mgbr2、mgbr2·oet2、cucl2、cu(乙酰基丙酮酸)2和富马酸fe(ii)中的一或多种。
34’.实施方案27’或28’的方法，其中所述带三个正电荷的离子为mn离子。
35’.实施方案26’－28’或34’中任一项的方法，其中路易斯酸包含(优选为)mn(乙酰基丙酮酸)3。
36’.实施方案1’－35’中任一项的方法，优选11’－35’的方法，其中在根据a’)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。
37’.实施方案1’－36’中任一项的方法，优选11’－36’的方法，其中在根据a’)的反应之前，路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.2:1至5:1的范围内，优选0.5:1至3:1，更优选0.75:1至1.5:1.
38’.实施方案1’－37’中任一项的方法，优选11’－37’的方法，其中在根据a’)的反应之前，式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内。
39’.实施方案1’－38’中任一项的方法，优选11’－38’的方法，其中式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.8:1至2:1的范围内，优选0.9:1至1.2:1。
40’.实施方案1’－39’中任一项的方法，优选11’－39’的方法，其中根据a)，式(ii)化合物与式(iii)化合物在氯化氢结合碱存在下、优选易斯酸存在下和在溶剂存在下反应。
41’.实施方案40’的方法，其中所述溶剂包括(优选为)一或多个有机溶剂。
42’.实施方案40’或41’的方法，其中所述溶剂包括(优选为)一或多种质子惰性有机溶剂。
43’.实施方案40’－42’中任一项的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一或多种。
44’.实施方案40’－43’中任一项的方法，其中所述溶剂包括(优选为)四氢呋喃。
45’.实施方案1’－44’中任一项的方法，优选11’－44’的方法，其中根据a)的反应在0－80℃的温度范围内进行，优选0－25℃。
46’.实施方案1’－45’中任一项的方法，优选11’－45’的方法，其中根据a)的反应在0－5℃的温度范围内进行。
47’.实施方案1’－46’中任一项的方法，优选11’－46’的方法，其中根据a)的反应在0.5至48h的时间段范围内进行，优选1－36h。
48’.实施方案1’－47’中任一项的方法，优选11’－47’的方法，其中根据a)的反应在2至24h的时间段范围内进行。
49’.实施方案1’－48’中任一项的方法，优选11’-48’的方法，该方法还包括：
b’)从获自a’)的混合物中分离式(i)化合物。
50’.实施方案49’的方法，其中根据b’)的分离包括过滤、离心、干燥或者它们两项或多项的组合。
51’.实施方案50’的方法，其中干燥包括在包含氧、氮或其混合物的环境中进行的干燥。
52’.实施方案50’或51’的方法，其中干燥包括快速干燥，优选喷雾干燥。
53’.实施方案49’－52’中任一项的方法，其中b’)中的分离包括从获自a’)的混合物中分离式(i)化合物，获得溶于溶剂中的式(i)化合物，优选有机溶剂。
54’.实施方案53’的方法，该方法还包括：
c’)优选从获自b’)的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i-1)化合物结晶。
55’.实施方案54’的方法，其中c)中的结晶包括种晶，优选采用式(i-1)化合物的晶种种晶。
56’.实施方案54’或55’的方法，其中根据b’)的分离包括：
c')优选从获自b’)的包含溶于溶剂中的式(i)化合物的混合物中使得式(i-1)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i)化合物；
d')从其母液中分离结晶的式(i-1)化合物，获得结晶形式的式(i-1)化合物，所述分离优选包括：
d1’)过滤包含结晶的式(i-1)化合物的母液，获得包含式(i-1)化合物的滤饼；
d2’)任选洗涤包含式(i-1)化合物的滤饼；
d3’)干燥任选洗涤的滤饼，获得式(i-1)化合物。
57’.实施方案1’－56’中任一项的方法，其中步骤a’)在溶剂中进行，其中所述溶剂不为选自下列的无水溶剂：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、环戊基甲基醚、1,4-二氧六环、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺及其组合和其任何功能等同物。
58’.实施方案1’－57’中任一项的方法，其中所述碱不选自三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺及其组合和其任何功能等同物。
59’.实施方案1’－58’中任一项的方法，其中所述选自三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或任何功能等同的碱的碱不与选自下列的溶剂组合：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、环戊基甲基醚、1,4-二氧六环、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基乙胺、三丙胺。
60’.实施方案1’－59’中任一项的方法，其中当所述碱为三丙胺时，所述溶剂不为丙酮或甲基-异丁基-酮或甲基-叔-丁基醚或乙酸乙酯，或者当所述碱为二异丙基乙胺时，所述溶剂不为甲基-叔-丁基醚，或者当所述碱为thf时，所述溶剂不为三丁胺。
61’.包含式(i)化合物的混合物，其通过实施方案1’－59’中任一项的方法的步骤a’)可获得或获得，优选实施方案11’－56’方法的步骤a’)。
62’.混合物，优选实施方案61’的混合物，其包含式(i)化合物
其中式(i)化合物包含式(i-1)化合物
和式(i-2)化合物
其中在该混合物中，式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为至少65:35，优选至少70:30，更优选至少75:25，更优选至少80:20，所述混合物还包含氯化氢结合碱(不为n-甲基咪唑)和结合的氯化氢。
63’.实施方案62’的混合物，其中氯化氢结合碱为有机氯化氢结合碱，优选包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种，更优选包括乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一或多种，氯化氢结合碱更优选包含(更优选为)三乙胺。
64’.实施方案62’或63’的混合物，该混合物还包含路易斯酸，该酸优选包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，更优选带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子，更优选带二个正电荷的金属离子优选为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子，优选zn离子，路易斯酸更优选包含(更优选为)znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，更优选包含(更优选为)znbr2。
65’.实施方案62’－64’中任一项的混合物，该混合物还包含溶剂，优选包含一或多种有机溶剂，更优选一或多种质子惰性有机溶剂，更优选包含二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一或多种，其中更优选所述溶剂包含(更优选为)四氢呋喃。
66’.实施方案62’－65’中任一项的混合物的用途，用于获得式(i-1)化合物
67’.实施方案66’的用途，其中获得式(i-1)化合物的方法包括从混合物中分离式(i)化合物，使得式(i-1)化合物结晶，获得在其母液中的结晶的式(i-1)化合物，从其母液中分离结晶的式(i-1)化合物。
68’.混合物，其包含式(ii)化合物
和式(iii)化合物
和氯化氢结合碱，其不为n-甲基咪唑，其中式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比优选在55:45至45:55的范围内，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51，其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。
69’.实施方案68’的混合物，其中氯化氢结合碱为有机氯化氢结合碱，优选包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种，更优选包括乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一或多种，氯化氢结合碱更优选包含(更优选为)三乙胺。
70’.实施方案68’或69’的混合物，其中氯化氢结合碱与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内，优选0.5:1至5:1，更优选1:1至5:1，更优选2:1至5:1，更优选2:1至4:1，更优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1。
71’.实施方案68’－69’中任一项的方法，其中式(ii)化合物与式(iii)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1的范围内，优选0.8:1至2:1，更优选0.9:1至1.2:1。
72'.实施方案68’或71’中任一项的混合物，该混合物还包含路易斯酸，该酸优选包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，更优选带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子，更优选带二个正电荷的金属离子优选为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子，优选zn离子，路易斯酸更优选包含(更优选为)znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，更优选包含(更优选为)znbr2。
73’.实施方案68的混合物，其中路易斯酸与式(iii)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内，优选0.2:1至5:1，更优选0.5:1至3:1，更优选0.75至1.5:1。
74’.实施方案68’－73’中任一项的混合物，该混合物还包含溶剂，优选包含一或多种有机溶剂，更优选一或多种质子惰性有机溶剂，更优选包含二氯甲烷、甲基叔-丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一或多种，其中更优选，所述溶剂包含(更优选为)四氢呋喃。
75’.实施方案68’－74’中任一项的混合物的用途，用于制备式(i-1)化合物
76’.实施方案68’－75’中任一项的混合物的用途，用于提高式(iii)化合物与式(ii)化合物的反应对式(i-1)化合物的选择性，
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比优选在55:45至45:55的范围内，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51，其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。
77’.路易斯酸和氯化氢结合碱(不为n-甲基咪唑)的组合的用途，用于提高下列反应对式(i-1)化合物的选择性，
所述反应为式(iii)化合物
与式(ii)化合物的反应
所述式(ii)化合物包含式(ii-1)化合物
和式(ii-2)化合物
其中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比优选在55:45至45:55的范围内，更优选52:48至48:52，更优选51:49至49:51，其中更优选，式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1。
78’.实施方案77’的用途，其中氯化氢结合碱为有机氯化氢结合碱，优选包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一或多种，更优选包括乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一或多种，氯化氢结合碱更优选包含(更优选为)三乙胺。
79’.实施方案77’或78’的用途，其中路易斯酸包含带二个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，更优选带二个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子，更优选带二个正电荷的金属离子优选为zn离子、mg离子、cu离子或者fe离子，优选zn离子，路易斯酸更优选包含(更优选为)znbr2、zncl2和zni2中的一或多种，更优选包含(更优选为)znbr2。
80’.式(i)化合物
优选式(i)化合物
更优选式(i-1)化合物
其通过实施方案1－56’中任一项的方法可获得或获得，优选实施方案49’－62’中任一项的方法，更优选实施方案56’的方法。
81’.实施方案80’的化合物在制备药用组合物中的用途。
82’.使用实施方案80’的化合物制备药用组合物的方法。
83’.药用组合物，其包含实施方案80’的化合物和优选的至少一种可药用的赋形剂。
84’.实施方案83’的药用组合物，在治疗人丙型肝炎的方法中的用途。
85’.实施方案83’或84’的药用组合物的用途，用于治疗人丙型肝炎。
86’.治疗人丙型肝炎的方法，该方法包括给予人实施方案83’或84’的药用组合物。
87’.实施方案1’－7’中任一项的结晶形式的索非布韦或者通过实施方案8’-26’中任一项的方法可获得或获得的结晶形式的索非布韦的用途，用于制备治疗人丙型肝炎的药物。
88’.实施方案80’的化合物在治疗人丙型肝炎中的用途。
89’.实施方案80’的化合物，在治疗人丙型肝炎中的用途。
90’.实施方案80’的化合物，用于治疗人丙型肝炎。
91’.治疗人丙型肝炎的方法，该方法包括给予人实施方案80’的化合物。
本发明通过下面的实施例、比较实施例和参考实施例进一步阐述。
实施例
缩写列表
dcm二氯甲烷
dr(或d.r.)非对映异构体过量
equiv当量
hplc高效液相色谱
m摩尔，摩尔浓度
mtbe甲基叔-丁基醚
nmin-甲基咪唑
nmr核磁共振
tea三乙胺
thf四氢呋喃
通用分析方法
反应通过hplc在c-18反相柱上监测，采用在ph5.6的10mm氨基磺酸铵水缓冲液中的乙腈梯度洗脱。nmr谱在cdcl3或dmso中采用300mhz色谱仪记录。非对映异构体过量的索非布韦(3)可以采用相同的hplc方法测定。非对映异构体过量的n-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(sp)-2采用31pnmr测定。1h和13c化学位移以相对于tms(0ppm)的ppm报告，采用溶剂共振作为内标(dmso，1h:2.50ppm，13c:39.52ppm；cdcl3，1h:7.26ppm，13c:77.16ppm)。31pnmr化学位移以相对于85％磷酸(0ppm)的ppm报告。
琥珀酰亚胺作为离去基团
实施例1:与非对映异构纯的ii-a的偶合－非对映异构选择性的证明
实施例1.1n-羟基琥珀酰亚胺作为lg的式(ii-a)化合物的合成及其结晶以获得式(ii-a')化合物(dr67:33)
在配备加液漏斗的干燥双颈圆底烧瓶中，将根据j.org.chem2011,76,8311制备的粗品磷酰氯(iv)(20g,43.8mmol,1equiv,nmr测定纯度为67％w/w)溶于二氯甲烷(140ml)，采用冰浴将溶液冷却至约5℃。加入n-羟基琥珀酰亚胺(7.53g,65.4mmol,1equiv)(仅部分溶解)。
向该悬浮液中，在搅拌下滴加三乙胺(10ml,71.9mmol,1.1equiv)的二氯甲烷(20ml)溶液，加液漏斗用另一份5ml二氯甲烷冲洗，当所有的n-羟基琥珀酰亚胺溶解，观察到三乙胺盐酸盐沉淀。撤去冰浴，将反应混合物温热至室温，用90ml蒸馏水萃取。有机相用另一份40ml蒸馏水洗涤，减压除去挥发物。将粗品固体溶于160mlmtbe(甲基叔-丁基醚)中，加入5ml三乙胺，搅拌过夜，此时形成固体聚集物。将混合物用75mlmtbe稀释，温热至50℃直到所有的固体溶解。冷却时，形成结晶，将其过滤并干燥，获得10.53g的ii-a’(dr67:33)。
实施例1.2
向配备回流冷凝器并用氮气吹洗的双颈圆底烧瓶中加入根据实施例1.1制备的n-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯ii-a’(dr＝76:33(sp:rp))(463mg,1.20mmol,1.56equiv)和thf(2.5ml,无水)，获得澄清的溶液。
向该溶液中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(200mg,0.77mmol,1equiv)，随后加入znbr2(173mg,0.77mmol,1equiv)、
实施例1.3
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入根据实施例1.1的n-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯ii-a’(dr＝72:28(sp:rp))(493mg,1.28mmol,1.67equiv(在mtbe中进一步结晶以获得dr72:28的(sp)-2)和thf(2.5ml,无水)，获得澄清的溶液。
向该溶液中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(200mg,0.77mmol,1equiv)，随后加入znbr2(173mg,0.77mmol,1equiv)、
实施例2：与p-外消旋的ii-0的偶合
实施例2.1：p-外消旋的氨基磷酸酯ii-0的制备
在配备机械搅拌器、氮气入口和加液漏斗的夹套反应器中，将l-丙氨酸异丙基酯(20.0g,119.3mmol,1equiv)溶于thf(200ml)，将内部温度设定为0℃。于20℃向该溶液中加入苯基磷酰二氯(18.8ml,95％纯度,119.5mmol,1equiv)，随后于0－7℃在2h内滴加三乙胺(34.8ml,250mmol,2.1equiv)，此时形成白色沉淀。将溶液于0℃搅拌2h20min。加入n-羟基琥珀酰亚胺(17.8g,154.7mmol,1.3equiv)，随后56min内滴加另一份三乙胺(24.8ml,177.9mmol,1.5equiv)。将反应物于0℃搅拌17.5h，用mtbe(1200ml)稀释，于0℃搅拌1h，通过nutsche滤器过滤二次。将滤液浓缩至100ml，用mtbe稀释至总体积600ml，通过硅胶短柱(20g)过滤。将获得的澄清滤液(650ml)冷却至20℃。将溶液逐渐冷却至-5℃，于此温度下搅拌2h，通过nutsche滤器过滤。将固体于40℃真空干燥，获得38.7gii-0(100.7mmol,84％,dr＝49.8:50.2，通过31pnmr在dmso-d6中测定:5.3ppm(rp-非对映异构体),4.3(sp-非对映异构体))。
实施例2.2：合成和重结晶
在配备氮气入口的三颈圆底烧瓶中，将根据实施例2.1制备的n-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯ii-0(10g,25.7mmol,1.2equiv,dr＝50:50(sp:rp))溶于thf(125ml)。向该溶液中加入4amol.分子筛(sieves)(6.7g)、2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷1(5.58g,21.4mmol,1equiv)、znbr2(4.82g,21.4mmol,1equiv)和三乙胺(5.93ml,42.8mmol,2equiv)。将获得的稠厚悬浮液于28℃搅拌16.5h。采用各个响应因子校正的hplc分析显示2％的iii、96％的索非布韦(i)(dr＝78:22(sp:rp))和1％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。将反应物通过nutsche滤器过滤，用thf(10ml)洗涤，加入1mhcl(100ml)。将该溶液于45℃/80mbar蒸馏直到没有观察到更多的蒸馏物，获得两相水/油混合物。向该混合物中加入二氯甲烷(95ml)，分相。将二氯甲烷相浓缩至最终质量68g，将其转移至配备机械搅拌器的夹套反应器中，预热至35℃。将溶液逐渐冷却至20℃，于此温度下采用索非布韦结晶种晶，于15℃搅拌17h，于0℃搅拌1h，于-10℃搅拌2h。将该结晶悬浮液通过nutsche滤器过滤，采用冷冻的二氯甲烷洗涤(2×5ml)，于40℃真空干燥。获得为白色结晶的产物i(索非布韦)(hplc纯度99％,dr＝97:3,5.17g,9.76mmol,46％)。将4.5g的该产品溶于thf(45ml)，加入1mhcl(40ml)。将该溶液于40℃/80mbar蒸馏直到最终质量37.8g。向该两相混合物中加入二氯甲烷(36ml)，分相。将二氯甲烷相浓缩至最终质量23g，温热至35℃，同时其自发结晶，2h冷却至0℃。将该悬浮液于0℃搅拌1h，于-10℃搅拌15.5h。将该结晶悬浮液通过nutsche滤器过滤，用冷冻的二氯甲烷洗涤(2×1ml)，于40℃真空干燥。获得为白色结晶的产物i(索非布韦)(hplc纯度>99％,dr＝99.4:0.6,4.01g,89％)。
实施例2.3:表项目8
在配备氮气入口的双颈圆底烧瓶中，将根据实施例2.1制备的n-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯ii-0(468mg,1.2mmol,5equiv,dr＝50:50(sp:rp))溶于thf(1.5ml)。向该溶液中加入4a分子筛(152mg)、2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(63.3mg,0.24mmol,1equiv)和znbr2(59mg,0.26mmol,1.1equiv)。将悬浮液冷却至10℃，加入hünig碱(82ml,0.24mmol,1equiv)。将反应混合物于10℃搅拌24h。采用各个响应因子校正的hplc分析显示iii的完全消耗、97％的索非布韦(i)(dr＝88:12(sp:rp))和3％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。
根据实施例2.2(表项目8)的方法进行下列合成，条件变化如下面表1中所示。
表1
tea＝三乙胺
pip＝哌啶
tmg＝四甲基胍
eph＝麻黄碱
dbu＝二氮杂双环十一碳烯(undecen)
hünig＝乙基二异丙胺
反应通过1hnmr监测。1hnmr实验显示磷酰基化试剂ii-0的dr保持恒定50:50，而索非布韦以非对映异构体过量形成，如上面表1的drsofos列所示。这表明iii的动态拆分的发生。
实施例2.4：与dr1:1的化合物2在作为溶剂的dmf中偶合
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入根据实施例2.1制备的n-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯ii-0(dr＝50:50(sp:rp))(177mg,0.46mmol,1.2equiv和dmf(2.88ml)，获得澄清的溶液。向该溶液中加入
比较实施例2.1：氯代-磷酸酯与nmi的偶合
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(100mg,0.38mmol,1equiv)，随后加入氯代磷酸酯ii的thf溶液(dr＝1:1,1.15mmol,3equiv在3.52mlthf中)。将该轻微浑浊的溶液冷却至0℃，加入nmi(196ml,2.46mmol,6.4equiv)，于0℃搅拌15min，于室温下搅拌2.5h。采用各个响应因子校正的hplc分析显示78％的iii、9％的索非布韦(i)(dr＝41:59(sp:rp))和13％d3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。
比较实施例2.2：与tbumgcl的偶合
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(100mg,0.384mmol,1equiv)，随后加入thf(4ml)。将该悬浮液加热直到大多数原料溶解并冷却至室温。向该溶液中加入
比较实施例2.3：与tbumgcl和znbr2的偶合
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(1g,3.84mmol,1equiv)，随后加入thf(5ml)。将该悬浮液加热直到大多数原料溶解并冷却至室温。向该溶液中连续加入t-bumgcl(1m的thf溶液,7.98ml,7.98mmol,1.5equiv)、znbr2(898mg,3.99mmol,1.05equiv)[小心：放热]和n-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯ii-0(dr＝1:1,2.07g,5.39mmol,1.42equiv)的thf(5ml)溶液。将反应物于室温下搅拌。18h后，采用各个响应因子校正的hplc分析显示65％的iii、5％的索非布韦(i)(dr＝47:53(sp:rp))和29％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。
结果
如比较实施例2.1中所示，如本领域中所教导，在nmi存在下氯代-氨基磷酸酯的偶合产生化合物(i)(dr为41:59)。与比较实施例1相比，实施例1.1、1.2、2.2和2.3中化合物i的dr比例非常高，这有利于有价值的立体异构体。令人惊讶的是，当采用本发明的氨基磷酸酯衍生物与碱(特别是hünig碱和三甲基胺)以及路易斯酸组合时，与nmi存在下使用氯代-氨基磷酸酯相比，可以获得更好的dr。相对于化合物(iii)，使用较多过量的化合物(ii)可以进一步提高该方法的非对映异构选择性。此外，如比较实施例2.2和2.3所示，有或无路易斯酸存在的非含氮碱(t-bumgcl)的使用能导致有价值的立体异构体i的较低的收率和非对映异构选择性。
实施例3：作为式(i-1)化合物的索非布韦通过氯代磷酸酯(式(ii)化合物)的化合物合成
实施例3.1：氯代磷酸酯与znbr2和tea偶合–改善的条件(较少过量的化合物ii)
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入20wt％的氯代磷酸酯ii(dr＝1:1,874mg,0.58mmol,1.5equiv)的thf溶液，随后加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(100mg,0.38mmol,1equiv)和thf(1.8ml)。向该溶液中加入znbr2(86mg,0.38mmol,1equiv)，将该悬浮液冷却至0℃。加入三乙胺(160ml,1.15mmol,3equiv)，将混合物于0℃搅拌10min，将其温热至室温。18.5h后，采用各个响应因子校正的hplc分析显示4％的iii、89％的索非布韦(i)(dr＝89:11(sp:rp))和7％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。
实施例3.2：氯代-磷酸酯与znbr2和tea偶合，采用mibk作为溶剂
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入20wt％的氯代磷酸酯ii(dr＝1:1,874mg,0.58mmol,1.5equiv)的thf溶液，随后加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(100mg,0.38mmol,1equiv)和mibk(1.8ml)。向该溶液中加入znbr2(86mg,0.38mmol,1equiv)，将该悬浮液冷却至0℃。加入三乙胺(160ml,1.15mmol,3equiv)，将混合物于0℃搅拌10min，将其温热至室温。2h后，采用各个响应因子校正的hplc分析显示38％的iii、58％的索非布韦(i)(dr＝91:9(sp:rp))和4％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。18h后，采用各个响应因子校正的hplc分析显示33％的iii、62％的索非布韦(i)(dr＝90:10(sp:rp))和5％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。
实施例4：在氯化氢结合碱(三甲基胺)存在下偶合
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(100mg,0.38mmol,1equiv)，随后加入氯代磷酸酯ii(dr＝1:1,0.96mmol,2.5equiv在2.94mlthf中)的thf溶液。将该轻微浑浊的溶液冷却至0℃，加入三乙胺(160microl,1.15mmol,3equiv)，于0℃搅拌2.5h，于室温下搅拌14.5h。采用各个响应因子校正的hplc分析显示iii完全转化、97％的索非布韦(i)(dr＝69:31(sp:rp))和3％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。
比较实施例3.1：在路易斯酸(znbr2)和n-甲基咪唑存在下偶合
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷iii(100mg,0.38mmol,1equiv)，随后加入氯代磷酸酯ii(dr＝1:1,0.96mmol,2.5equiv在2.94mldcm中)的dcm溶液。向溶液中加入znbr2(86mg,0.38mmol,1equiv)，冷却至0℃，加入nmi(92microl,1.15mmol,3equiv)。将获得的悬浮液于0℃搅拌2.5h，于室温下搅拌14.5h。采用各个响应因子校正的hplc分析显示66％的iii、18％的索非布韦(i)(dr＝31:69(sp:rp))和16％的3’,5’-二-氨基磷酸酯杂质4(dr未测定)。
比较实施例3.2：氯代-磷酸酯与tbumgcl的偶合
向配备回流冷凝器并用氮气冲洗的双颈圆底烧瓶中加入2’-脱氧基-2’-氟-2’c-甲基尿苷1(100mg,0.38mmol,1equiv)，随后加入thf(4ml)。将该悬浮液加热直到澄清，将其冷却至室温。向该溶液中加入
结果
其中氯化氢结合碱不为nmi并特别为三甲胺的实施例4显示了非常好的结果，由69:31的dr可以说明。如果除nmi之外采用路易斯酸(参见比较实施例2.1)，结果甚至不如仅采用nmi，由31:69的dr可以说明。因此，令人惊讶的是，当采用不为nmi并特别为三甲胺的氯化氢结合碱时，与仅采用不为nmi的氯化氢结合碱相比，其与路易斯酸组合(参见实施例3.1－3.2)，甚至可以获得更好的dr(80:20)。
引用的现有技术
-wo2008/121634a
-wo2011/123668a
-wo2010/135569a
-wo2011/123645a
-wo2011/123672a
-wo2014/047117a
-wo2014/164533a
-j.org.chem.2011,76,8311。