肝细胞生长因子受体（c-Met)的激活引导分别通过经由 G油1及Grb2的PI3-激酶及Ras/MAPK激活的酪氨酸磯酸化及顺流信号化，从而引导细胞运 动性及增殖。
[0020] 证明为肝细胞生长因子受体（c-Met)与引导受体激活、形质转换及浸湿的其 他蛋白质相互作用，并且，报告为肝细胞生长因子受体（c-Met)与形成焦点粘连（focal 3化63；[0]1)的〇6目4整合素（1]116肖1'；[]1;对于如层粘连蛋白的细胞外基质巧〔1)成分的受 体）相互作用，来促进肝细胞生长因子的依赖性浸湿生长。
[0021] 为此，本发明人在执行用于开发蛋白激酶抑制剂的研究的过程中，实验性地观察 到特定结构的吗晰代嚼巧化合物对于如肝细胞生长因子受体（C-Met)、Ron、KDR、Lck、Fltl、 Flt3、Tie2、TrkA、TrkB、b-Raf、Aurora-A等蛋白激酶具有优秀的抑制效果，从而确认了该 些可W有用地利用于异常增殖性疾病的预防及治疗。
[0022] 本说明书全文参照了多个的论文及专利文献，并标注了其引用。所引用的论文及 专利文献的公开的内容全部作为参照插入于本说明书中，从而更加明确地说明本发明所述
技术领域的水准及本发明的内容。
【发明内容】
[002引技术问题
[0024] 本发明人通过发掘对酪氨酸激酶具有抑制活性的化合物，为了研发能够有效地预 防或治疗由异常的酪氨酸激酶的活性引起的多种异常增殖性疾病化yperproliferative disorder)的治疗用组合物而进行了努力研究。结果，通过至今未知的W下化学式1的新 的H哇并[]比嗦（triazolopyrazine)衍生物来与肝细胞生长因子（HGF，hepatoc}ftegrowth factor)相结合，使磯酸化激活，从而发现能够有益地抑制触发细胞的增殖、移动、浸润及新 生血管的形成的肝细胞生长因子受体（c-Met)激酶的活性，由此完成了本发明。
[0025] 因此，本发明的目的在于，提供新的H哇并化嗦衍生物或药剂学上可允许的其盐。
[0026] 本发明的再一目的在于，提供包含上述新的H哇并化嗦衍生物、药剂学上可允许 的其盐或该H哇并化嗦衍生物的溶剂化物为有效成分的肝细胞生长因子受体（C-Met)酪 氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物。
[0027] 本发明的另一目的在于，提供包含上述新的H哇并化嗦衍生物、药剂学上可允许 的其盐或其溶剂化物为有效成分的异常增殖性疾病化yperproliferativedisorder)的 预防或治疗用药剂学组合物。
[0028] 本发明的其他目的及优点将通过
【发明内容】
、发明要求保护范围及附图来更加明 确。
[0029] 解决问题的手段
[0030] 根据本发明的一实施方式，本发明提供H哇并化嗦（triazolopyrazine)衍生物 或药剂学上能够允许的其盐，其特征在于，上述H哇并化嗦衍生物由W下化学式1表示：
[0031]
【主权项】
1. 一种三唑并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐，其特征在于，上述三唑并吡嗪 衍生物由以下化学式1表示：
上述化学式中， 札至R3分别独立地表示氢；卤素；5元环-6元环的杂环烷基；5元环-6元环的杂环烯 基；被5元环-6元环的杂环烷基取代的(^-(：3烷氧基；被5元环-6元环的杂环烷基取代的 烷基、被5元环-6元环的杂环烷基取代的Ci-C3烷氧基，被卤素、乙酰基哌嗪或哌嗪基 羰基取代的苯基；或被5元环-6元环的杂环烯基、羟基烷基或Ci-C5烷基取代的5元 环-6元环的杂芳基成至R3中至少一个不是氢； &及R5分别独立地表示氢；未被取代或被Ci-C5烷基取代的5元环-6元环的杂芳基； 或被氰基、卤素或基取代的苯基；R4及R5中至少一个不是氢； X为氢或碳。
2. 根据权利要求1所述的三唑并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐，其特征在 于，上述化学式1的&至1?3分别独立地表示氢；卤素；被甲基、羟基乙基、哌啶或N-甲基哌 啶取代的吡唑；未被取代或被甲基或羟基乙基取代的四氢吡啶；被卤素、吗啉基乙氧基、哌 嗪基乙氧基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、乙酰基哌嗪或哌嗪基羰基取代的苯基；吗啉基乙氧 基；哌嗪基乙氧基；未被取代或被甲基或羟基乙基取代的哌啶成至1? 3中2个是氢。
3. 根据权利要求1所述的三唑并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐，其特征在 于，上述化学式1的&及1?5分别独立地表示氢；N-甲基吡唑；或被氰基或卤素取代的苯；R4 及R5中一个为氢。
4. 根据权利要求1所述的三唑并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐，其特征在 于，由上述化学式1表示的三唑并吡嗪衍生物选自由用以下化学式2至化学式50表示的化 合物组成的组：
3
5. 根据权利要求4所述的三唑并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐，其特征在 于，上述三唑并吡嗪衍生物选自由上述化学式6至化学式9、化学式11至化学式13、化学式 17、化学式23、化学式24、化学式26至化学式32及化学式38表不的化合物组成的组。
6. -种肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物，其特征在于，包含 权利要求1至5中任一项所述的三唑并吡嗪衍生物、药剂学上能够允许的其盐或其溶剂化 物作为有效成分。
7. -种异常增殖性疾病的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在于，包含权利要求1 至5中任一项所述的三唑并吡嗪衍生物、药剂学上能够允许的其盐或其溶剂化物作为有效 成分。
8. 根据权利要求7所述的异常增殖性疾病的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在 于，上述异常增殖性疾病选自由癌、糖尿病性网膜症、早产儿视网膜症、角膜移植排斥、新生 血管性青光眼、皮肤红变、增殖性视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性 疾病、克罗恩病、再狭窄、动脉粥样硬化、肠管粘连、溃疡、肝硬变、血管球性肾炎、糖尿病性 肾病、恶性肾硬化症、血栓性微血管病、器官移植排斥及肾小球病症组成的组。
9. 根据权利要求8所述的异常增殖性疾病的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在 于，上述癌为肺癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌或脑肿瘤。
10. -种异常增殖性疾病的预防或治疗方法，其特征在于，包括给予权利要求1至5中 任一项所述的三唑并吡嗪衍生物、药剂学上能够允许的其盐或其溶剂化物的步骤。
11. 根据权利要求10所述的异常增殖性疾病的预防或治疗方法，其特征在于，上述异 常增殖性疾病选自由癌、糖尿病性网膜症、早产儿视网膜症、角膜移植排斥、新生血管性青 光眼、皮肤红变、增殖性视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性疾病、克罗 恩病、再狭窄、动脉粥样硬化、肠管粘连、溃疡、肝硬变、血管球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性 肾硬化症、血栓性微血管病、器官移植排斥及肾小球病症组成的组。
12. 根据权利要求11所述的异常增殖性疾病的预防或治疗方法，其特征在于，上述癌 为肺癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌或脑肿瘤。
【专利摘要】本发明涉及以新的三唑并吡嗪衍生物或药剂学上能够允许的其盐、包含它们为有效成分的肝细胞生长因子受体(c-Met)酪氨酸激酶活性抑制用药剂学组合物及异常增殖性疾病的预防或治疗用药剂学组合物。本发明有效地抑制肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶的活性，从而能够有用地利用于异常激酶的活性引起的过度的细胞增殖及与生长相关的多种异常增殖性疾病，例如，癌、牛皮癣、风湿性关节炎及糖尿病性网膜症等的治疗剂。
【IPC分类】A61P29-00, C07D487-04, A61P9-00, A61K31-4985, A61P35-00, A61P3-00
【公开号】CN104703988
【申请号】CN201380051661
【发明人】郑熙静, 河在斗, 赵成伦, 金亨来, 李光浩, 李廷玉, 催祥云, 朴志勳
【申请人】韩国化学研究院, 韩德株式会社
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年9月30日
【公告号】US20150259350, WO2015046653A1