杂芳化合物及其在药物中的应用
【专利说明】杂芳化合物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有蛋白酶抑制活性的杂芳化合物，包 含本发明化合物的药物组合物。本发明同样是关于本发明的化合物或药学上包含本发明化 合物的药物组合物在药物中的应用。
[0002] 发明背景
[0003] 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体型 酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病 毒（avian erythroblastic leukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人 EGFR/HER1/ ErbB-I 与HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/pl85,HER3/ ErbB-3, HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶（PTKs)。它们均为 单一多肽链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部 鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它 们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内 激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER-2家族激 活，从而在抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡中发挥治疗作用。
[0004] 组蛋白去乙酰化酶（Hoistone deacetylases，HDAC)是一个大的酶家族，能够抑制 基因的转录表达；同时HDAC还对非组蛋白蛋白质的乙酰化-去乙酰化过程有着重要影响， 包括转录因子、信号传导蛋白、DNA修复酶等等，而这些靶蛋白在基因表达的调控方面起着 决定性作用。因此，抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，并可重新激活某些抑癌基 因的转录而引起多项下游效应，包括促进癌细胞分化、使癌细胞阻滞于Gl或G2期以及诱导 癌细胞凋亡，从而实现其抗癌作用。
[0005] 本发明的杂芳化合物能够有效抑制蛋白酶的活性，如EGFR，HER-2和HDAC ;这类化 合物将在治疗癌症中发挥潜在的作用。 发明摘要
[0006] 本发明的化合物对蛋白酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物有 多重的抑制功能，可以抑制像EGFR，HER-2和HDAC信号响应。特别地，本发明涉及的化合物 及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为EGFR、HER-2和HDAC抑制剂。
[0007] -方面，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：
[0008]
[0009] 其中：
【主权项】
1. 一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体，几何异 构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可 接受的盐或前药： 其中：
L 是 _0_，_S_，_N (R1)_ 或 _CR3R3_ ; R为取代的芳基烷基，任选取代的杂芳基烷基，任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂 环基烷基； A是一个键，任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，任选取代的亚炔基，-C(= 〇)-，-N (R1)-，-N(R1)-C^ = 0)-，-N(R1)-C^ = 0)4(1?1)-, -S ( = 0\_，-S ( = 0) r(CR3R3)n-，-C ( = N-OR1)-，-CH (OR1)-，-O-(CR3R3)n-, -N(R1)-(CR3R3)n-, -N(R1)-C^ = 0)-(CR3R3)n-, -C ( = 0)-N (R1)-(CR3Rs) n-，-C ( = 0)0-(CR3R3)n-, -N(R1)-C^ = 0)0-(CR3R3) n-，-N (R1) -C ( = 0) -N (R1) - (CR3R3) n-，-S ( = 0) q-N (R1) - (CR3R3) n-或-N (R1) -S ( = 0) (CR3R3) n * B 是-C( = 0)-，-CH = N-，-NO?1)-，-N(R1)-C^ = 0)-或-N(R1)-C^ = 0)4(1?1)-;或 B是任选取代的亚烷基，任选取代的亚烯基，任选取代的亚炔基，任选取代的亚芳基，任选取 代的亚杂芳基，任选取代的亚环烷基或任选取代的亚杂环基； Rx是H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，N02,順2, C00H，任选取代的烷基，任选取代的烯基， 任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳基，任选取代 的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，-(CR 3R3) n-N (R1)-(CR3R3) n-S ( = 0)qR5, -(CR3R3)n-NR1Rla, -(CR3R3) n-C( = 0)-NR1Rla, -C ( = 0) OR5, -N (R1) -C ( = 0) R5, -N (R1) -C ( = 0) OR5, -C ( = 0) R5, -C ( = S) R5, -C ( = NR1) -NR1Rla, -S (= 0) qR5, - (CR3R3) n-S ( = 0) qR5, - (CR3R3) n-N (R1) -S ( = 0) qR5或-N (R 〇 -C ( = NR1) -NR1Rla; RyS H，氘，0H，CN，-NR 2R2，-NH-C ( = 0) R5，F，Cl，Br，I，任选取代的烷基，任选取代的烷 氧基，任选取代烷基羰基或任选取代的芳氧基； 其中，各R1和R 13独立地为H，氘，0H，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，烷氨基烷基，烯基，炔 基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；或R1，1^和与它们连接的N原子一起任选地形成由3-10 个原子组成的任选取代的杂环，所述杂环包含1-3个选自N，0或S的杂原子； 各R2独立地为氘，烷基或卤代烷基； 各R3独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，烷基，卤代烷基或羟基取代的烷基； 各R5独立地为H，氘，烷基，芳基，卤代烷基或羟基取代的烷基； 各η独立地为1，2,3,4,5或6 ; 各q独立地为0,1或2 ; 以上所述取代的或任选取代的各个基团，其中取代基为氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，N02, NH2, COOH，Cp6烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C κ烷氧基，C κ烧氣基，C κ烧硫基，C 6_1(|芳基，C 杂芳 基，Ce1(!芳氧基，C i_9杂芳基氧基，C P1(!芳氣基，C 3_8环烷基，C 3_8环烷基氧基或C 2_i(!杂环基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中A是一个键，任选取代的C η亚烷基，任选取代 的 C2_6亚烯基，任选取代的 C 2_6亚炔基，-C ( = 0)-，-N (R1)-，-N (R1)-C ( = 0)-，-N (R1)-C (= 0) -N (R1) -，-S ( = 0) q-，-CH (OR1) -，-0- (CR3R3) n-，-N (R1) - (CR3R3) n-，-N (R1) -C ( = 0) - (CR3R3) n-或-C ( = 0)，〇〇-(CR3R3)n-; B是( = 0) -，-N(R1)-或-N(R1) -C( = 0)-;或B是任选取代的亚C6_1(l芳基，任选取 代的亚Cp9杂芳基，任选取代的亚C 3_1(|环烷基或任选取代的亚C 2_1(|杂环基； Rx是H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，N02,順2, C00H，任选取代的CV6烷基，任选取代的C2_6 烯基，任选取代的C2_6炔基，任选取代的C η烷氧基，任选取代的C 6_1(|芳氧基，任选取代的 CV9杂芳基，任选取代的C 3_8环烷基，任选取代的C 3_8环烷基C η烷基，任选取代的C 2_1(|杂环 基，任选取代的 C2_1Q杂环基 C 卜6烷基，-(CR 3R3) ^NR1Rla, - (CR3R3) n-N (R1) - (CR3R3) n-S ( = 0) qR5 或-(CR3R3) n-C ( = 0) -NR1Rla; 其中，各R1和R 13独立地为H，氣，0H，C ^烷基，卤代C ^烷基，C ^烷氧基C ^烷基，C ^ 烷氨基Cp6烷基，C2_6烯基，C2_ 6炔基，C3_8环烷基，C2_1(l杂环基，C 6_1(l芳基或杂芳基；或 R1，1^和与它们连接的N原子一起任选地形成由3-10个原子组成的任选取代的杂环，所述 杂环包含1-3个选自N，0或S的杂原子； 各R3独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，C η烷基，卤代C η烷基或羟基取代的C η烷基； R5为H，氘，C ^烷基，C 6_1Q芳基肩代C ^烷基或羟基取代的C ^烷基； 各η独立地为1，2,3,4,5或6 ; 各q独立地为0,1或2。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中A是一个键，任选取代的C η亚烷基，任选取代 的C2_6亚烯基，任选取代的C 2_6亚炔基，-C ( = 0) -，-N (R 〇 -或-N (R1) -C ( = 0)-; 8是-(：(=0)-，4〇?1)-或4〇?1)-(：( = 0)-;或8为以下子结构式：
其中，各X1独立地为CR aRa，0, S或NRa; 各X2独立地为CR 3或N ; 各X3独立地为CR 3或N ; 当X1、X2和X 3在同一个环上出现时，X \ X2或X 3中至少有一个为杂原子； 其中，各1^独立地为H或C i_3烷基； Rx是 H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2，NH2，C00H，CV3烷基，C 烷氧基，任选取代的 C 3_8环烷 基 CV6烷基，任选取代的 C 2_1Q杂环基 C ^烷基，-(CR 3R3) n-N (R1) - (CR3R3) n-S ( = 0) qR5，- (CR3R3) 厂顺卞"或-(CR 3R3) n-C ( = 0) -NR1Rla; 其中，各R1和R 13独立地为H，氣，0H，C ^烷基，C ^烷氧基C ^烷基或C ^烷氨基C ^ 烷基；或ARlP与它们连接的N原子一起任选地形成由3-10个原子组成的任选取代的杂 环，所述杂环包含1-3个选自N，0或S的杂原子； 各R3独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，C η烷基，卤代C η烷基或羟基取代的C η烷基； R5为H，氘或C η烷基； 各η独立地为1，2,3,4,5或6 ; 各q独立地为0,1或2。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中A是一个键，C ^亚烷基，-CH = CH-，-CH = CF-，-C ξ c-，-C ( = 0) -，-NH-或-NH-C ( = 0)-; B是-NH-C ( = 0)-;或B为以下子结构式：
Rx是 H，C η烷基，C η烷氧基，-(CH 2) n-NH- (CH2) n-S ( = 0) qR5, - (CH2) [NR1R1^ - (CH 2) n-C( = C^-NR1 Rla;或Rx为以下子结构式：
其中，各R1和R 13独立地为H，0H，C i_4烷基，C i_3烷氧基C i_3烷基或C i_3烷氨基C i_3烷基； 或R1，R1IP与它们连接的N原子一起任选地形成由3-10个原子组成的任选取代的杂环，所 述杂环包含1-3个选自N，0或S的杂原子； R5为H或C卜3烷基； m为1或2 ; 各η独立地为1，2,3,4,5或6 ; q为〇, 1或2。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中R为取代的C 6_1(|芳基C η烷基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中R为氟代苄基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中R 7为H，C η烷基，C η烷氧基或C η烷基羰基。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其为如式（Ia)所示的化合物或式（Ia)所示化合物 的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：
其中T1为O或S ; T2为CR 6或N ;其中R6为H或Cp3烷基； 1?? H，C i_3烷基或C i_3烷氧基； Rx是 H，C η 烷基，C η 烷氧基，C 3_8 环烷基 C η 烷基，-(CH 2) [NR1R1^ - (CH 2) n-N (R1) - (CH2) n-S( = 0)qR5;或Rx为以下子结构式：
其中，各R1和R 13独立地为H，OH，C i_4烷基，C i_3烷氧基C i_3烷基或C i_3烷氨基C i_3烷基； 或R1，R1IP与它们连接的N原子一起任选地形成由3-10个原子组成的任选取代的杂环，所 述杂环包含1-3个选自N，O或S的杂原子； R5为H或C卜3烷基； m为1或2 ; 各η独立地为1，2,3,4,5或6 ; q为〇, 1或2。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其为如式（Ib)所示的化合物或式（Ib)所示化合物 的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：
其中RyS H，C η烷基或C i_3烷氧基； Rx为 H，C 卜3 烷基，C ^ 烷氧基，C 3_8 环烷基 C η 烷基，-(CH 2) [NR1R1^ - (CH 2) n-N (R1) - (CH2) n-s( = 0)qR5;或Rx为以下子结构式：
其中，各R1和R 13独立地为H，OH，C i_4烷基或C i_3烷氧基C i_3烷基；或R S R1IP与它们 连接的N原子一起任选地形成由3-10个原子组成的任选取代的杂环，所述杂环包含1-3个 选自N，O或S的杂原子； R5为H或C卜3烷基； m为1或2 ; 各η独立地为1，2,3,4,5或6 ; q为〇, 1或2。
10.根据权利要求1所述的化合物，其为如式（Ic)所示的化合物或式（Ic)所示化合物 的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物， 代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：
其中X