上5/6处溢流出的反应液从底部流入50升反应釜A2中，冷却控制温度16-20°C并搅拌。 对反应釜^上5/6处溢流出的反应液进行过滤，所得固体计量后返回到反应釜Ai中，滤液 从中部流入100升重力分离槽C中。所得上层液体流入50升的硫化铵水溶液储槽D中（定 时检测硫化铵含量，不足时补加），随后加入到反应釜4中，所得下层液体流入化合物II和 化合物III的液体混合物储槽E中。实验进行12小时，得到化合物II和III的液体混合 物864公斤（色谱检测，其中化合物II68. 5%，化合物III26. 4%)。
[0213] 实施例2
[0214] 按每分钟800克丙烯酸甲酯、500克含9. 5~10. 5%硫化铵底液、220克硫磺和 190克液体硫化氢的加料速度重复实施例1，加料时间持续18小时，从储槽E中得到化合 物II和III的液体混合物1309公斤，气相色谱检测，其中化合物II65. 6%，化合物III 28. 7%〇
[0215] 亚硫酸钠溶液的制备
[0216] 在反应釜中分别加入2000L水，搅拌下加热至40-45°C，再加入225kg亚硫酸钠固 体粉末，保温约30分钟至完全溶解后备用。
[0217] 实施例3
[0218] 将根据实施例1制备的化合物II和III的液体混合物与10%的亚硫酸钠水溶液 预热至65°C，并分别以每分钟1200克和4270克的速度连续加入直径60厘米、高2. 5米的 逆流萃取塔F中。得到的有机层与水再连续加入另一相同尺寸的逆流萃取塔G中，得到精 制的化合物II的有机层，收集在储槽H中。实验进行10小时，得到606公斤化合物II(色 谱检测含量为96. 5%)。
[0219] 实施例4
[0220] 将化合物II和III的液体混合物与10%的亚硫酸钠水溶液的流速分别调整为每 分钟1500克和5340克，重复实施例3。化合物II和III的液体混合物连续加料时间仍为 10小时，得到762公斤化合物II(气相色谱检测，化合物II93.4%，化合物III2. 7%)。
[0221] 甲胺溶液的制备
[0222] 往搪玻璃釜内加入甲醇360Kg，搅拌、冷却，降釜温到0_5°C，用3-4小时通入甲胺 180Kg，通完后保温搅拌10分钟，放料密闭保存。
[0223] 实施例5
[0224] 将根据实施例2制备的化合物II和含35%甲胺的反应母液分别按每分钟1公斤 和3公斤的速度从底部连续加入50升的反应釜&中，冷却控制温度0_8°C并搅拌。从反应 釜&上5/6处溢流出的反应液从底部流入50升的反应釜K2中，冷却控制温度0-8°C并搅 拌。从反应釜1(2上5/6处溢流出的反应液再以同样的方式流入1( 3和1(4中。从反应釜1(4上 5/6处溢流出的反应液以4公斤/分钟的流速交替流入直径为300毫米离心机N1和N2中， 进行固液分离。母液进入50升反应釜P中（其中液体甲胺以0.26公斤/分钟的速度不断 加入釜内底部），随后再栗入反应釜K1中；固体分别进入50升反应釜Q1和Q2中，用约等 质量的甲醇洗涤，再通过300毫米离心机R1和R2分别固液分离，固体经过烘干，进入储槽 T。实验进行20小时，得到498公斤化合物V(色谱检测含量为98. 5% )。
[0225] 实施例6
[0226] 将化合物II和含25%正辛胺的反应母液分别按每分钟1公斤和8. 7公斤的速度 从底部连续加入50升的反应釜&中，冷却控制温度30-35°C并搅拌。从反应釜K5/6 处溢流出的反应液从底部流入50升的反应釜1(2中，冷却控制温度30-35°C并搅拌。从反应 釜1(2上5/6处溢流出的反应液再以同样的方式流入K3和K4中。从反应釜K4上5/6处溢 流出的反应液以9. 7公斤/分钟的流速交替流入直径为300毫米离心机&和1中，进行固 液分离。母液进入50升反应釜P中（其中正辛胺以1.16公斤/分钟的速度不断加入釜内 底部），随后再栗入反应釜I中；固体分别进入50升反应釜QJPQ2中，用约等质量的甲醇 洗涤，再通过300毫米离心机&和R2分别固液分离，固体经过烘干，进入储槽T中。化合物 II和正辛胺加料进行20小时后停止，此时从储槽T中得到902公斤化合物V(色谱检测含 量为98. 6% );反应母液继续循环50小时，从储槽T中又得到945公斤化合物V(R=CsH17， 液相色谱检测含量为98. 4% )。
[0227] 实施例7
[0228] 按每分钟2. 2公斤乙酸乙酯、0. 4公斤根据实施例3制备的化合物V和0. 52公斤 液氯的速度将物料从底部连续加入500升反应釜U中，冷却控制温度18-22°C并搅拌。从反 应釜u上5/6处溢出的反应液依次流入300毫米离心机Y1、Y2、Y3中。母液流入储槽Z中 再被栗入反应釜U，固体经过乙酸乙酯洗涤、烘干。实验进行8小时，得到315公斤化合物 VI(色谱检测含量为98. 7% )。
[0229] 实施例8
[0230] 按每分钟2. 2公斤乙酸乙酯、0.4公斤根据实施例6制备的化合物V(R=CSH17)和 0. 19公斤液氯的速度将物料从底部连续加入500升反应釜W中，冷却控制温度40-45°C并 搅拌。从反应釜W上5/6处溢出的反应液依次流入300毫米离心机YpY2、Y3*。固体经过 乙酸乙酯洗涤、烘干。原料加料进行8小时后停止，得到215公斤化合物VI(R=CSH17,札= R2=H;液相色谱检测含量为98. 2% )。
[0231] 应该理解，本发明的实施例只是为了理解本发明而对本发明做出的非限定性说 明。本领域所属技术人员在没有偏离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种等同替 换和变更，这些替换和变更仍属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 制备化合物II的方法，其包括向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢 进行如下反应，2. 如权利要求1所述的方法，其包括： i) 向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及 ii) 对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水 相返回第一反应装置。3. 如权利要求1所述的方法，其中化合物I、硫化铵、硫磺和硫化氢的质量比约为 1:0. 01-0. 25:0. 2-0. 5:0. 2-0. 3。4. 如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在约15-25°C下进行的。5. 对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法，其包括向第二反应装置中 连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，6. 如权利要求5所述的方法，其包括： 1) 向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及 2) 将步骤1)中得到的有机相与水连续加入第二逆流萃取塔中进行处理，得到化合物 IIo7. 如权利要求5所述的方法，其中所述混合物和亚硫酸钠（干基）的质量比约为 1:0. 1-1. 0〇8. 如权利要求5所述的方法，其中所述反应是在约50-70°C下进行的。9. 制备化合物V的方法，其包括向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行 如下反应，其中R代表C1-C18烷基或C3-(：18环烷基。10. 如权利要求9所述的方法，其包括： a) 向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行反应；以及 b) 对步骤a)所得反应产物进行固液分离，并将所得母液返回第三反应装置。11. 如权利要求9所述的方法，其中所述化合物II和含伯胺的反应母液的摩尔比（反 应母液以伯胺计）约为1:0. 2-2. 2。12. 如权利要求9所述的方法，其中所述反应是在约0-15°C下进行的。13. 如权利要求9所述的方法，其中所述伯胺选自甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、 异丁胺、叔丁胺、环己胺、正辛胺、乙二胺。14. 如权利要求13所述的方法，其中所述伯胺选自甲胺或正辛胺。15. 如权利要求9所述的方法，其还包括c)用醇对步骤b)所得的固体进行洗涤。16. 制备化合物VI的方法，其包括向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行如下 反应，17. 如权利要求16所述的方法，其包括： A) 向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应；以及 B) 对从第四反应装置溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和母液。18. 如权利要求16所述的方法，其中所述化合物V、氯和酯的质量比约为 1:0. 5-1. 5:1-10〇19. 如权利要求16所述的方法，其中所述反应是在10-50°C下进行的。20. 生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，其包括连续进行的以下四个步骤： (1) 向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应，得到包含化合物II 和化合物III的第一反应液； (2) 向第二反应装置中连续加入第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合 物II的第二反应液； (3) 向第三反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V;以及 (4) 向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。21. 生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，其包含将权利要求1-4,权利要求5-8,权利要求 9-15,权利要求16-19所述的方法中的两种或多种组合。22. 权利要求1-21所述的任一方法获得的产物。
【专利摘要】本发明提供一种连续式生产3-异噻唑啉酮衍生物及其中间产物的方法，包括连续进行的硫化、纯化、胺化和氯化四个步骤。本发明方法相对于现有技术中的间歇方法，可减少生产设备，降低能耗，简化操作，因此特别适合于大规模生产。
【IPC分类】C07C319/24, C07C319/22, C07C323/52, C07D275/03
【公开号】CN105037229
【申请号】CN201510478363
【发明人】靳跃春, 李可中, 路学亭, 章小林, 王宇, 周帅林, 李超
【申请人】北京天擎化工有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2008年10月24日
【公告号】CA2701635A1, CA2701635C, CN101417966A, CN101668752A, EP2216331A1, EP2216331A4, US8507691, US20100234613, WO2009056069A1