7-ACA结晶母液中有效成分：
[0063] (1)7-ACA母液浓缩液的制备
[0064] 取7-ACA结晶分离之后的酶裂解法7-ACA结晶母液20.OL母液中7-ACA浓度 1.lg/l，D-a-氨基己二酸浓度 11.lg/l，CPC浓度为 0. 2g/L，pH5. 17。
[00化]用15wt%氨氧化钢溶液缓慢调节上述7-ACA结晶母液至溶清，调节完毕抑为 6. 50,然后采用截留分子量为160道尔顿的纳滤膜在5~8°C将该7-ACA结晶母液浓缩至 1. 7L其中 7-ACA浓度 12. 6g/l，D-a-氨基己二酸浓度 129.Og/L，CPC浓度为 2. 3g/L。
[0066] 似母液浓缩液上柱，7-ACA吸附及解析
[0067] 将上述步骤（1)得到的7-ACA母液浓缩液W每小时1.化的流速通过大孔吸附树 脂（型号为LX-033,湿法装柱，装量1.化，高径比为8)，上柱量共计1.化，收集流过树脂的 吸附余液。
[0068] 在吸附结束后，采用2. 4wt%碳酸氨钢溶液作为解析剂，W每小时0. 7化流速解 析，采用液相色谱法检测到柱下端出口流出液中DC纯度低于10%时开始收集流出液，解析 到柱下端出口流出液中7-ACA浓度低于0. 5g/L时停止收集，此部分收集到的流出液即为解 析液，该解析液中7-ACA浓度为8. 6g/L，CPC浓度为1. 6g/L。 W例 做D-a-氨基己二酸的制备
[0070] 上述步骤似所得的吸附后余液用15% (v/v)的盐酸缓慢调节抑至3. 20,有大 量的晶体析出，低溫5°C养晶60分钟后，经过滤得到D-a-氨基己二酸晶体，再经洗料、干燥 后得到D-a-氨基己二酸成品161.Og，含量为94. 8%。
[0071] (4)7-ACA的制备 阳07引上述步骤似所得的解析液采用截留分子量为160道尔顿的纳滤膜在5~8°C下 将解析液浓缩至7-ACA22.Og/l，再向其中投入90.Og固定化头抱菌素C酷化酶（80U/g)， 在抑8. 40、溫度10°C下，CPC进行裂解至0. 05g/LW下后停止裂解；在裂解结束后，采用90 目筛网将固定化头抱菌素C酷化酶从反应液中分离出来，然后向筛网过滤后的反应液中缓 慢滴加15% (v/v)盐酸，待溶液中略微有晶体析出后停止加酸，养晶30分钟，再继续滴加上 述盐酸至抑3. 8,养晶240分钟，养晶结束后经过滤、洗料、干燥后得到7-ACA产品22. 3邑。 [0073] 本发明方法回收所得的7-ACA与酶裂解法生产的7-ACA在干含量、单杂等质量参 数方面相比更优，具体参数如下：
[0074]
[0075] 由上表可见，本发明方法从母液中回收的7-ACA在含量和各项单杂含量方面都要 明显优于常规工艺生产的7-ACA，可W作为原料药中间体用于下游头抱类产品的制备。
[0076] 因为在本发明基础上对之进行的修改或者优化，对于本领域技术人员是能够做到 的，所W在不偏离本发明精神的基础上进行的修改或者优化，均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种酶裂解法生产7-氨基头孢烷酸结晶母液中有效成分的综合回收方法，包括如 下步骤： (1) 7-氨基头孢烷酸即7-ACA母液浓缩液的制备 酶裂解法生产7-ACA结晶母液在与7-ACA晶体分离之后，使用碱液调节母液pH至 6.OO~7. 50,然后采用截留分子量为150~300道尔顿的纳滤膜将该母液浓缩，得到7-ACA 母液浓缩液； (2) 7-ACA、CPC吸附与解析 将上述步骤（1)得到的7-ACA母液浓缩液通过大孔吸附树脂，浓缩液中的7-ACA和CPC吸附在树脂上，并收集流过树脂后的吸附余液；然后，采用解析剂对吸附在树脂上的7-ACA 和CPC进行解析，得到7-ACA、CPC解析液； (3)D-a-氨基己二酸的制备 将上述步骤（2)所得的吸附余液用酸调节pH至3. 00~4. 50,D-a-氨基己二酸以晶 体形式析出，〇~l〇°C低温养晶后，经过滤、洗涤、干燥得到D-a-氨基己二酸成品； (4) 7-ACA的制备 采用截留分子量为150~300道尔顿的纳滤膜将上述步骤（2)得到的解析液进行浓 缩，得到浓缩液；向该浓缩液中加入固定化头孢菌素C酰化酶，在pH8. 00~8. 60、温度5~ 30°C条件下，浓缩液中的CPC进行裂解；裂解结束后，筛网过滤除去固定化头孢菌素C酰化 酶，所得滤液用酸调节pH至3. 00~5. 50,此时，7-ACA结晶析出，得到7-ACA晶体。2. 根据权利要求1所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（1)7-ACA母液浓缩液 的制备中，酶裂解法生产7-ACA结晶母液在与7-ACA晶体分离之后，母液pH为4. 50~5. 50， 母液中7-ACA浓度为0. 8~I. 2g/L，D-a-氨基己二酸浓度为8. 0~13.Og/L，CPC浓度为 0? 2 ~0? 6g/L。3. 根据权利要求1或2所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（I) 7-ACA母液浓 缩液的制备中，所述碱液为氢氧化钠溶液或氨水；采用截留分子量为150~200道尔顿的纳 滤膜，在5~8°C低温条件下将7-ACA结晶母液浓缩，得到7-ACA母液浓缩液；在所得到的母 液浓缩液中，7-ACA的浓度为7. 8~12.Og/L，D-a-氨基己二酸的浓度为80. 0~130.Og/ L，CPC的浓度为2. 0~6.Og/L。4. 根据权利要求1所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（2) 7-ACA、CPC吸附与 解析中，所述大孔吸附树脂为孔径为5~30纳米、粒径为200~450微米、骨架结构为极性 或非极性材料、比表面积为500~1200m2/g的大孔吸附树脂。5. 根据权利要求4所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（2) 7-ACA、CPC吸附与 解析中，所述大孔吸附树脂选自西安蓝晓科技新材料股份有限公司生产的LX-033型号、山 东鲁抗立科药业有限公司生产的DM-825和DM-700型号中的任意一种大孔吸附树脂；所述 大孔吸附树脂通过湿法装柱以圆形树脂柱床的形式应用，圆形树脂柱床的高度与直径比为 2或更大。6. 根据权利要求5所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（2) 7-ACA、CPC吸附与 解析中，将步骤（1)得到的7-ACA母液浓缩液以每小时0. 5~2. 0倍树脂总体积的流速经 过树脂柱床，母液浓缩液中的7-ACA和CPC被吸附在树脂上；采用解析剂对吸附在树脂上的 7-ACA和CPC进行解析，所用解析剂为纯化水或弱酸盐溶液，所述弱酸盐溶液选自醋酸钠、 碳酸钠和碳酸氢钠溶液中。7. 根据权利要求1、4、5或6所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（2) 7-ACA、 CPC吸附与解析中，在收集的吸附余液中，D-a -氨基己二酸浓度为80.O~130.Og/L，7-ACA 浓度低于〇.lg/L;在收集的解析液中，7-ACA的浓度为5. 0~10.Og/L，D-a-氨基己二酸浓 度低于〇.lg/L，CPC浓度约为1~5g/L。8. 根据权利要求1所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（3)D-a-氨基己二酸 的制备中，将所述步骤（2)所得的吸附余液用10~15% (v/v)的盐酸调节pH至3. 00~ 3. 50，D_a-氨基己二酸晶体析出，〇~5°C低温养晶后，经过滤、洗涤、干燥得到D-a-氨基 己二酸成品。9. 根据权利要求1所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（4) 7-ACA的制备中，采 用截留分子量为150~200道尔顿的纳滤膜，在5~8°C低温条件下将上述步骤（2)得到的 解析液进行浓缩，得到的浓缩液中7-ACA浓度为15. 0~25.Og/L，CPC浓度为3~9g/L。10. 根据权利要求9所述的综合回收方法，其特征是，在所述步骤（4) 7-ACA的制备中， 在头孢菌素C的裂解中，每升解析液浓缩液所对应的投酶量为8000~12000U，反应过程中 pH维持在8. 20~8. 40,反应温度为8~20°C，反应时间为30~60分钟；裂解结束后，使 用80~100目筛网过滤除去固定化头孢菌素C酰化酶，所得滤液用10~15% (v/v)盐酸 调节pH至3. 50~4. 50，7-ACA结晶析出，经过滤、洗涤、干燥得到7-ACA晶体。
【专利摘要】本发明属于制药技术领域，涉及酶裂解法生产7-氨基头孢烷酸结晶母液中有效成分的综合回收方法。该方法包括如下步骤：(1)7-ACA母液浓缩液的制备；(2)7-ACA、CPC吸附与解析；(3)D-α-氨基己二酸的制备；(4)7-ACA的制备。本发明利用大孔吸附树脂对7-ACA的特异性吸附作用实现了7-ACA结晶母液中7-ACA与D-α-氨基己二酸的分离，采用适宜的解析剂对吸附在树脂上的7-ACA、CPC进行解析，然后分别从吸附余液和解析液中回收D-α-氨基己二酸和7-ACA，回收得到的7-ACA产品品质优于酶解法得到的7-ACA产品，D-α-氨基己二酸可以用于制备CPC的发酵培养基。本发明使用全新的工艺成功回收了母液中的有效成分，极大地减少了高浓度废水的排放，降低了处理污水的成本，实现了环保清洁绿色生产。
【IPC分类】C07D501/12, C07C227/40, C07C227/42, C07C229/24, C12P35/02, C07D501/18
【公开号】CN105198762
【申请号】CN201510549495
【发明人】张俊波, 刘君臣, 侯瑞峰, 王雁, 安琪, 郭恒龙
【申请人】国药集团威奇达药业有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年8月31日