一种医药中间体芳基磺酰化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种含硫化合物的合成方法，更特别地设及一种芳基横酷化合物的合 成方法，属于有机化合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机合成化学尤其是医药领域，芳基横酷化合物是一类重要的医药中间体，其 由于含有高反应活性的横酷基，从而可进一步进行反应，从而得到多种活性药物。
[0003] 正是由于横酷类化合物的如此重要的作用，人们对其合成方法进行了大量的深入 研究，并取得了诸多成果，例如：
[0004] CN104761548A公开了一种同位素标记的二苯基横酷胺类药物的制备方法，该方法 W3-甲基4-漠苯甲酸为起始原料，気标记的舰乙烧为気标记起始物，经六步反应合成得 到。
[0005]CN104892470A公开了一种制备N-烷基对甲苯横酷胺的方法，包括W下步骤：1、将 无水对甲苯横酸溶于溶剂二氯甲烧中，加入催化剂和分子筛5A型，控制溫度在0-40°C;2、 加入伯胺，在0-40°C条件下反应；3、反应结束后抽滤除去分子筛；4、滤液经酸、碱、盐溶液 各洗涂一次，分离得到有机相，用无水硫酸钢干燥后除去干燥剂，经蒸馈回收二氯甲烧，并 得到N-烷基对甲苯横酷胺粗品；5、用50 %的乙醇水溶液洗涂、干燥后称重。所述方法由于 使用了催化剂，可在低溫下使无水对甲苯横酸与伯胺在有机溶剂二氯甲烧中直接反应，反 应中加入吸水剂分子筛5A型，吸收反应生成的水，使反应能顺利进行。经液相色谱分析产 品纯度98 %W上，收率40 %左右。
[0006] CN103980165A公开了一种制备光活性横酷胺的方法。该方法，包括如下步骤：W 对甲苯横酷胺作为亲核试剂、手性憐酸横酷胺为催化剂，使式芳基締丙醇进行締丙基取代 反应，反应完毕得到光活性横酷胺。所述方法W手性憐酸横酷胺为催化剂，W不同结构的芳 基締丙醇为底物，高产率的合成光活性芳基横酷胺。具有原料价格低廉、反应条件溫和、无 重金属参与、底物使用范围广等特点，具有较大的工业化潜力。
[0007] CN104151214A公开了一种合成2-横酷基酬类化合物的方法，步骤为：将取代 N-乙締基乙酷胺、横酷阱类化合物、催化剂、氧化剂和溶剂混合得到混合液，在20-120°C下 反应2-12小时，再经减压脱除溶剂后分离得到所述的2-横酷基酬类化合物；所述的催化剂 为有机胺盐，氧化剂为过氧化物；所述的横酷阱类化合物与取代N-乙締基乙酷胺的摩尔比 为 1-3:1。
[0008] 如上所述，现有技术中公开了合成横酷类化合物的多种方法，但运些方法还不能 完全满足有机、医药合成领域的需求，对其新型的合成方法仍存在继续研究的必要，运也正 是本发明的动力所在。
【发明内容】
[0009] 为了寻求合成横酷类化合物的全新合成方法，本发明人进行了深入的研究和探 索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0010] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种可用作医药中间体的下式（III)所 示横酷类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、助剂和酸化 合物存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到 所述式（III)化合物，
阳〇1引其中，Ri、Rz各自独立地选自H、CI-Ce烷基、CI-Ce烷氧基或硝基； 阳OU] X为面素。
[0014] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔 下基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含义是指具有上述含义的CI-Ce 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述面素为面族元素，例如可为F、C1、化或I。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为S氯化侣（AlCU与舰化锋狂nl2)的 混合物，其中S氯化侣（Aicy与舰化锋狂nl2)的摩尔比为4:1。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔下基过氧化氨（TBHP)、过氧化二苯 甲酯、二乙酸舰苯（PhI(OAc)2)、双（S氣乙酸）舰苯（PhI(TFA)Z)或过氧苯甲酸叔下醋中 的任意一种，最优选为化I(TFA) 2。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为五氯化妮。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述酸化合物为乙酸、=氣乙酸、甲横酸或=氣甲横 酸，最优选为=氣甲横酸。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酯胺）、乙腊、 N，N-二甲基乙酷胺值MAC)或聚乙二醇200 (阳G-200)中的任意一种或任意多种的混合物， 最优选为DMAC与阳G-200的混合物，其中，DMAC与阳G-200的体积比为1: 2。
[0022] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小W方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,例如可为 1:1. 4、1:1. 6、1:1. 8 或 1:2。 W24] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为 1:0.08-0. 15,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的S氯化侣（AlCls)与舰 化锋狂nl2)的总摩尔用量的比为1:0. 08-0. 15,例如可为1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14或 1:0. 15。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0. 4-0.8， 例如可为 1:0. 4、1:0.6或 1:0.8。
[00%] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2,例 如可为 1:0. 1、1:15 或 1:0. 2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与酸化合物的摩尔比为1:0. 5-1， 例如可为 1:0. 5、1:0. 7、1:0. 9 或 1:1。 阳02引在本发明的所述合成方法中，反应溫度为60-80。例如可为60°C、7(rC或80°C。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为2-4小时，例如可为2小时、3小时或4小 时。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反 应体系自然冷却至室溫，然后加入硫代硫酸钢的饱和水溶液进行充分洗涂，再加入丙酬萃 取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥、减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，W等体积比 的乙酸乙醋有石油酸混合物为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0031] 综上所述，本发明提供了一种横酷类化合物的合成方法，该方法创造性地采用了 独特的复合催化剂、氧化剂、助剂和酸化合物的新型反应体系，并通过合适有机溶剂的选 择，从而大幅提高了物料的反应性，加快了反应进程，具有反应收率高的优点，工业应用前 景广阔。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。 阳〇3引实施例1
阳03引室溫下，向适量有机溶剂（为体积比为1:2的DMAC与阳G-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、Smmol催化剂（为6. 4mmolS氯化 侣（Aicy与1.6mmol舰化锋狂nl2)的混合物）、40mmol氧化剂PhI 助剂五 氯化妮和SOmmol酸=氣甲横酸；然后升溫至60°C，并在该溫度下揽拌反应4小时；
[0036] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，然后加入硫代硫酸钢的饱和水溶液进 行充分洗涂，再加入丙酬萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥、减压浓缩，残留物过快 速硅胶柱色谱，W等体积比的乙酸乙醋有石油酸混合物为洗脱液，从而得到上式（III)化 合物，产率为97. 2%。
[0037]IhNMR(CDCI3,400MHz) : 58. 27(d,J=8. 7Hz, 2H)，7. 85(d,J= 8.IHz, 2H) , 7. 73(d,J= 15.6Hz,IH) , 7.66(d,J=8. 4Hz, 2H) , 7. 39(d,J= 8.IHz, 2H)，7.Ol(d,J= 15. 3Hz,IH)，2. 45 (s, 3H)。 阳O測实施例2
[0040] 室溫下，向适量有机溶剂（为体积比为1:2的DMAC与阳G-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、12mmol催化剂（为9.6mmolS氯 化侣（Aicy与2. 4mmol舰化锋狂nl2)的混合物）、60mmol氧化剂PhIaFA)2、ISmmol助剂 五氯化妮和75mmol酸=氣甲横酸；然后升溫至70°C，并在该溫度下揽拌反应3小时；
[0041] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，然后加入硫代硫酸钢的饱和水溶液进 行充分洗涂，再加入丙酬萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干燥、减压浓缩，残留物过快 速硅胶柱色谱，W等体积比的乙酸乙醋有石油酸混合物为洗脱液，从而得到上式（III)化 合物，产率为97.4%。
[0042] Ih NMR (CD Cl3,3 OOMHz)：57.85(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J = 15. 3Hz, IH)，7. 39 (t, J =8. 7Hz, 4H)，7. 22 (d, J = 7.細z, 2H)，6. 83 (d, J = 15. 3Hz, IH)，2. 4 5(s, 3H), 2. 38(s, 3H)。 W43] 实施例3
[0045] 室溫下，向适量有机溶剂（为体积比为1:2的DMAC与阳G-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、ISmmol催化剂（为12mmolS氯化 侣（Aicy与Smmol舰化锋狂nl2)的混合物）、SOmmol氧化剂PhIOFA)2JOmmol助剂五氯 化妮和IOOmmol酸=氣甲横酸；然后升溫至80°C，并在该溫度下揽拌反应2小时；
[0046] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，然后加入硫代硫酸钢的饱和水溶液进 行充分洗涂，再加入丙酬萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸儀干