. 5 h。借助HPLC检测反应。向该反应溶液中加入4-氯-7-吗啉-4-基-喹唑啉（106mg， 0.43mmol)、双（三环己基膦）-二氯化钯（II) (9.4mg, 0.013mmol)和2.0Μ碳酸钠 溶液（531μL)。然后将该反应混合物在125°C的温度下搅拌1.5h。将该混合物倾析得到 水/二氯甲烷（1:1的体积比，40ml)中和将获得的溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的 有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物借助快速色谱法[梯度：二氯 甲烷/ 20-58体积％的二氯甲烷/甲醇9:1 (体积比）的溶剂混合物，CombiFlashRf 200]纯化。合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到油状的l-[5-(7-吗 啉-4-基-喹唑啉-4-基）-吡啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇（实施例138，95mg， 0.23mmol,MS: 420.2 [M+H+]，53% 的产率）。
[0125]实施例139 {3- [7- (3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基）-喹唑啉-4-基]-4-氟-苯基}-噻唑-2-基-甲 醇（139)
在具有搅拌磁子的微波玻璃容器中，将4-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧杂环戊硼 烷-2-基）-3,6-二氢-2H-吡喃（575mg，2.74mmol)、2-氨基-4-溴-苯甲酸甲酯（600 mg, 2.61mmol)、双（三环己基勝）-二氯化钯（II) (57.8mg, 0.078mmol)和无氧的 2.0 Μ碳酸钠溶液（3.26ml，6.52mmol)预置于脱气的无氧1，4-二噁烷（12ml)中。将该 物质混合物在实验室用化学微波合成器中在100W和135°C下加热55min。然后将反应 溶液倾析到水（40ml)和乙酸乙酯（30ml)的混合物中。将获得的溶液用乙酸乙酯萃取 三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在真空下在旋转蒸发 仪上浓缩。将残余物借助快速色谱法[梯度：二氯甲烷/ 0-10体积％的二氯甲烷/甲醇 10:1 (体积比）的溶剂混合物，CombiFlashRf200]纯化。合并合适的产物部分并且将 溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到固体的2-氨基-4-(3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基）-苯甲酸 甲酯（371.1mg, 1.59mmol,MS: 234.2 [M+H+]，61% 的产率）。
[0126] 在具有搅拌磁子的容器中，将2-氨基-4- (3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基）-苯甲酸甲 酯（620mg, 2.66mmol)、原甲酸三甲酯（564. 1mg, 5.32mmol)和乙酸钱（410mg, 5.32mmol)预置溶解于甲醇（20ml)中。将该物质混合物在80°C下过夜搅拌。然后加入水（10 ml)和将沉淀的固体吸滤，用少量的水洗涤和然后在真空下干燥。得到固体的7-(3, 6-二 氢-2H-吡喃-4-基）-3H-喹唑啉-4-酮（520mg, 2.28mmol,MS: 229.1 [M+H+], 86% 的产率）。
[0127] {3-[7_(3, 6-二氢-2H-吡喃-4-基）_ 喹唑啉-4-基]-4-氟-苯基}-噻 唑-2-基-甲醇（实施例139)以类似于制备1-[5-(7_吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-吡 啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇（实施例138)的合成方法而获得。
[0128] 实施例140
[4_氟-3- (7-吗啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基）-苯基]-噻唑-2-基-甲醇 (140)
将4-氨基-6-氯-烟酸乙酯（8.38g，39. 7mmol)溶解在吗啉（40ml)中。将该物 质混合物在120°C下加热4h。在完成反应之后，将冷却的反应溶液倾析到水（400ml)中。 将该含水悬浮液搅拌10min和然后过滤出沉淀物。将滤饼用一些水再洗涤和在真空下在 60°C下过夜干燥，得到无色固体的纯4-氨基-6-吗啉-4-基-烟酸乙酯（8.55g，34.03 mmol,MS: 252.2 [M+H+], 85% 的产率）。
[0129] 由4-氨基-6-吗啉-4-基-烟酸乙酯（3.54g, 14. 1mmol)以类似于在实施例 139中所描述的合成方法获得固体的7-吗啉-4-基-3H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-酮（2. 29 g，9.86mmol,MS: 233.1 [M+H+] 70% 的产率）。
[0130]将 7-吗啉-4-基-3H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-酮（600mg,2. 58mmol)悬浮在 1,4-二噁烷（10ml)中。向该反应混合物中加入磷酰氯（P0C13，546μL，5. 9mmol)和 Hilnigs碱（N-乙基二异丙胺，220μL，1，29mmol)中。然后在100°C的温度下搅拌3h。 在完全反应之后，将该反应溶液倾析到半饱和的碳酸氢钠溶液（80ml)中。将水相用二氯甲 烷（分别40ml)萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上在真 空下浓缩，得到固体的4-氯-7-吗啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶（627mg，2. 50mmol, MS: 251. 0/253. 0 [M+H+], 96% 的产率）。
[0131] [4-氟-3-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基）_苯基]-噻唑-2-基-甲 醇（实施例140)以类似于制备1-[5_(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-吡啶-3-基]-1-噻 唑-2-基-乙醇（实施例138)的合成方法而获得。
[0132] 实施例141
[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基）-苯基]-(4-羟基甲 基-噻唑-2-基）-甲醇（141)
在具有搅拌磁子、内部温度计和隔膜的二颈烧瓶中，将4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基甲基）-噻唑（10. 15g，43. 5mmol)在氩气下预置溶解在干燥的四氢呋喃（78ml)中。 将该反应溶液借助丙酮/干冰浴冷却到（_)75°C。然后在恒定的温度下，将正丁基锂（15%的 在正己烧中的溶液，29. 3ml, 46. 6mmol)缓慢地滴加到所述反应溶液中。将该反应溶液 在（_)75°C下再搅拌30min，然后加热到0°C。之后再次冷却到（_)50°C。在（_)50°C下，经 1. 5h的时间缓慢地向该反应溶液中滴加预冷却到㈠50°C的5-溴-2-氯-4-氟-N-甲氧 基-N-甲基-苯甲酰胺（5.58g，12.4mmol)在干燥的四氢呋喃（21ml)中的溶液。将该 反应溶液在（_)50°C下再搅拌30min。在完成反应之后，向该反应溶液中加入水（20ml)。 然后，将该反应溶液在搅拌下加热到室温。将所述反应溶液用乙酸乙酯（400ml)和饱和氯 化钠溶液（100ml)稀释。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸 钠干燥，过滤和在真空下在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物借助快速色谱法纯化（梯度：环己 烷/0-7体积％乙酸乙酯，CombiFlashRf200)。将合适的产物部分合并且将有机溶剂在 旋转蒸发仪上除去。得到油状的（5-溴-2-氯-4-氟-苯基）-[4-(叔丁基-二甲基-硅 烷基氧基甲基）_ 噻唑-2-基]-甲酮（4.94g, 10. 39mmol,MS:主峰 466 [M+H+], 84% 的产率）。
[0133] [4-[[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基甲基]噻 唑-2-基]-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉代吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基）苯基]甲醇以类似 于实施例1和2以及138的合成方法由（5-溴-2-氯-4-氟-苯基）-[4-(叔丁基-二甲 基-硅烷基氧基甲基）-噻唑-2-基]-甲酮和4-氯-7-吗啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧 啶制备。
[0134] 将[4_(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基）_噻唑-2-基]-[2-氯-4-氟-5-(7-吗 啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基）-苯基]-甲醇（333mg，0. 55mmol)溶解在 1,4-二噁烷（7ml)中。加入溶解在 1,4-二噁烷（1.38ml, 5.53mmol)中的 4.0MHC1， 然后将反应溶液在室温下搅拌30min。在完成反应之后，将反应溶液过滤和将溶剂在旋 转蒸发仪上除去。将残余物借助快速色谱法纯化（梯度：二氯甲烷/0-15体积％乙醇， CombiFlashRf200)。将合适的产物部分合并和将溶剂在真空下除去。将残余物接收在二 氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液萃取，经硫酸钠干燥，过滤和将滤液浓缩至干燥，得到固 体的[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基）-苯基]-(4-羟基甲 基-噻唑-2-基）-甲醇（实施例 141，229mg, 0.47mmol,MS: 488.0/490.0 [M+H+], 85%的产率）。
[0135] 实施例142和143 2_氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯基]-(4-羟基甲基-噻 唑-2-基）-甲醇（142)
[2-氯-4-氟-5- (7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯基]-(4-甲基氨基甲基-噻 唑-2-基）-甲醇（143)
在氩气下，将[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基）-苯 基]-(4-羟基甲基-噻唑-2-基）-甲醇（46.6mg，96Mmol)溶解在干燥的四氢呋喃（3.1 ml)中。加入N-乙基二异丙胺（98μL，57.4Mmol)和甲磺酰氯（14.8μL，191Mmol)。 将该反应溶液在室温下搅拌30min。然后加入甲胺（40%的在水中的溶液，183μL，1.91 mol)和在室温下再搅拌2h。在完成反应之后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯（15ml)和 饱和氯化钠溶液（10ml)。分离各相并且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠 干燥和过滤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩和将残余物借助制备RP-HPLC纯化（梯度：水+ 0.1%三氟乙酸/乙腈+ 0.1%三氟乙酸，SunfirePr印C-18 150-21mm,流速：50ml/ min.，λ= 220nm)。将合适的产物部分合并和将溶剂在真空下在旋转蒸发仪上除去，并 且将残余物由二噁烷/水冷冻干燥，得到固体的[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑 啉-4-基）-苯基]-(4-甲基氨基甲基-噻唑-2-基）-甲醇（实施例143，14.8mg，0.030 mmol,MS: 500.1/502.0 [M+H+]，31% 的产率）。
[0136]实施例 144、145 和 146
在手性固定相上，通过使用制备SFC而将外消旋的[4-氟-3-(6-吗啉-4-基-噻吩并 [3, 2-d]嘧啶-4-基）-苯基]-噻唑-2-基-甲醇（实施例144，35mg, 0.082mmol)色 谱法分离成其对映异构体： 在分析柱筛选以确定具有最高选择性的最合适手性相后，选择Phenomex公司的Lux Amylose-2 相。SFC-条件：仪器：SFCBergerminigram;柱：LuxAmylose-2，250x4.6 mm;洗脱液：二氧化碳+ 20体积％甲醇+ 0. 5体积％二乙胺，流速：5ml/min,波 长：220nm。在相同的条件下，以 57CZwjeciia?瘦式进行对 映异构体的制备型分离。收集合适的部分和将溶剂在真空下在旋转蒸发仪上除去。得到固 体的纯对映异构体[4-氟-3- (6-吗啉-4-基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基）-苯基]-噻 唑-2-基-甲醇（实施例 145，Rt = 7.85min12mg, 0.028mmol, > 99%ee办<3 7)和 [4-氟-3- (6-吗啉-4-基-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基）-苯基]-噻唑-2-基-甲醇（实 施例 146，Rt = 8. 82min, 12. 0mg, 0· 028mmol,92% ee，Ena 2)。
[0137] 下表5中列出了类似于实施例138-146而制备的化合物。
η：
方: j: ?J
\
? j
[0138]实施例207
[4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基）苯基]-噻唑-2-基-甲醇（实施例 207)
由4-氯-7-吗啉-4-基-喹唑啉和4-氟-2-甲基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二 氧杂环戊硼烷-2-基）_苯甲酸甲酯，以类似于在实施例1和2中所描述的合成方法制备 4-氟-2-甲基-5- (7-吗啉基-喹唑啉-4-基）苯甲酸甲酯。
[0139] 由噻唑和4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基）苯甲酸甲酯，以类似于 在实施例138中所描述的合成方法制备[4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基） 苯基]-噻唑-2-基-甲酮。
[0140] 由[4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑啉-4-基）苯基]-噻唑-2-基-甲酮， 以类似于在实施例1和2中所描述的合成方法制备[4-氟-2-甲基-5-(7-吗啉基-喹唑 啉-4-基）苯基]-噻唑-2-基-甲醇（实施例207)。
[0141] 实施例208
[3- (2-乙炔基-7-吗啉基-喹唑啉-4-基）-4-氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇（实 施例208)
由（3-溴-4-氟-苯基）-噻唑-2-基-甲醇和4-(2, 4-二氯-喹唑啉-7-基） 吗啉，以类似于在实施例138中所描述的合成方法制备[3-(2-氯-7-吗啉基-喹唑 啉-4-基）-4-氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇。
[0142]将[3-(2-氯-7-吗啉基-喹唑啉-4-基）-4_氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇（102 mg, 0.225mmol)在氩气气氛下溶解在无氧的N，N-二甲基甲酰胺（4ml)中。然后加入 Cul(17mg, 90Mmol)、（Ph3P)2PdCl2 (63mg, 90Mmol)、2-二苯基膦基-吡啶（95mg, 0.359mmol)、DIPEA(765μL，4.49mmol)和三乙基乙炔基硅烷（275μL，L48mmol)。 之后将该反应混合物在140°C的温度下加热1h。为了进行后处理，加入乙酸乙酯（50ml)、 水（10ml)和饱和氯化钠溶液（15ml)。将水相分离并用乙酸乙酯（20ml)萃取。将合并 的有机相经硫酸钠干燥，过滤和将滤液在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解在二甲亚砜（2 ml)中借助RP-色谱法（溶剂：乙腈/水/0. 1体积％HC00H，CombiFlashRf200)纯化。 合并合适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到蜡状固体的[4-氟-3-[7-吗 啉基-2-(2-三乙基甲硅烷基乙炔基）喹唑啉-4-基]苯基]-噻唑-2-基-甲醇（64mg， 0.114mmol,MS: 561.2 [M+H+]，50% 的产率）。
[0143] 将[4-氟-3_[7-吗啉基-2-(2-三乙基甲硅烷基乙炔基）喹唑啉-4-基]苯 基]-噻唑-2-基-甲醇（552mg，0.985mmol)溶解在甲醇（102ml)中。然后加入氢氧 化钾溶液（1.0M，15ml, 15mmol)且在室温下搅拌90min。在完成反应之后，小心地用 盐酸（1.0M，15ml, 15mmol)中和。然后加入乙酸乙酯（500ml)、水（100ml)和饱和 氯化钠溶液（150ml)。分离各相且将水相用乙酸乙酯（100ml)萃取。将合并的有机相经 硫酸钠干燥，过滤和将滤液在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解在二甲亚砜（8ml)中且借 助快速柱色谱法（梯度：二氯甲烷/0-5体积％乙醇，CombiFlashRf200)纯化。合并合 适的产物部分并且将溶剂在旋转蒸发仪上除去，得到固体的[3-(2-乙炔基-7-吗啉基-喹 唑啉-4-基）-4-氟-苯基]-噻唑-2-基-甲醇（实施例208，221mg, 0.495mmol,MS: 447. 1 [M+H+]，50% 的产率）。
[0144] 下表6中列出了类似于实施例207和208而制备的化合物。
[0145]实施例217
[2, 4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯基]-吡啶-3-基-甲醇（217)
在氩气下，将1,5-二溴-2, 4-二氟-苯（500mg, 1.78mmol)溶解在干燥的二乙醚 (10ml)中。将该反应溶液借助丙酮/干冰浴冷却到（_)65°C。在（_)65°C的恒定温度下经 15min滴加正丁基锂（15%的在正己烷中的溶液，1.23ml, 1.96mmol)且将反应溶液在 (_)65°C下再搅拌30min。然后在（_)65°C下经15min滴加烟碱醛（201μL，2. 14mmol) 在干燥的二乙醚（5ml)中的预制的溶液且将反应混合物再搅拌10min，以便之后经一个小 时缓慢加热到〇°C。在完成反应之后，将饱和氯化铵溶液（5ml)和水（30ml)加入到反 应溶液中。将水相用叔丁基甲醚萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩。将油状的粗产物借助制备RP-柱色谱法纯化（溶 剂梯度：水/乙腈/〇. 1体积％三氟乙酸[5. 5min]，CombiFlashRf200)。将合适的产部 部分合并且在真空下浓缩。将含水残余物用饱和的碳酸氢钠溶液中和且用乙酸乙酯萃取三 次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在真空下在旋转蒸发仪 上浓缩至干燥，得到无色油状的（5-溴-2, 4-二氟-苯基）-(3-吡啶基）甲醇（215mg， 0.717mmol,MS: 300.0/302.0 [M+H+]，40% 的产率）。
[0146] [2, 4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）_苯基]-吡啶-3-基-甲醇（实 施例217)可以由（5-溴-2, 4-二氟-苯基）-(3-吡啶基）甲醇以类似于制备1-[5-(7_吗 啉-4-基-喹唑啉-4-基）-吡啶-3-基]-1-噻唑-2-基-乙醇（实施例138)的合成方 法而获得。
[0147] 下表7中列出了类似于实施例217而制备的化合物。
[0148]实施例 225:
[2-氯-5-(5, 6-二氘代-7-吗啉-喹唑啉-4-基）-4-氟-苯基]-(6-甲氧基哒 嗪-3-基）甲醇（225)
通过5, 6, 8-三氘代-7-吗啉-3H-喹唑啉-4-酮与磷酰氯的反应而得到4-氯-5, 6-二 氘代-7-A吗啉基-喹唑啉。
[0149]实施例 237 :
[4_氟-3-(7-吗啉-4-基-吡啶并[3, 2-d]嘧啶-4-基）-苯基]-(3-甲基-吡 嗪-2-基）_甲醇（237)
[0150]实施例 258 :
[2-氯-4-氟-5-[7-(2, 2, 3, 3, 5, 5, 6, 6-八氘代-吗啉-4-基）喹唑啉-4-基]苯 基]-(3-甲氧基吡嗪-2-基）甲醇（258)
ο
[0151]实施例 268 和 278:
[4-氟-3- (5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯基]-(3-甲基-吡嗪-2-基）-甲 醇（268)、[2-氯-4-氟-5- (5-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯基]-(6-甲氧基-哒 嗪-3-基）_甲醇（278)
ο
[0152]实施例 319: 2-[2, 4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯基]-2-(3-甲氧基-吡 嗪-2-基）_乙酰胺（319)
将[2, 4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯基]-乙腈（300mg，0.82mmol) 和2-氯-3-甲氧基-吡嗪（297mg，1.97mmol)溶解在四氢呋喃中。然后将氮气导入该 溶液中10min。之后向该反应溶液中加入叔丁醇钾（193mg，1.72mmol)且在氩气气氛 下在室温下搅拌30min。在完成反应之后，将反应混合物用饱和的NH4C1-溶液中和，用蒸 馏水（30ml)稀释和用二氯甲烷（分别30ml)萃取三次。将有机相经NaS04干燥，吸滤 和在真空下浓缩至干燥。将残余物借助快速柱色谱法（梯度：二氯甲烷/0-5体积％乙醇， CombiFlashRf200，40g硅胶柱，λ= 220nm)纯化。将合适的产部部分合并且将溶 剂在旋转蒸发仪上除去。得到固体的[2, 4-二氟-5- (7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）-苯 基]-(3-甲氧基-P比嗪-2-基）-乙臆（218mg, 0· 46mmol;MS: 475. 2 [M+H+]，56% 的 产率）。
[0153]将[2, 4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基）_苯基]-(3-甲氧基-吡 嗪-2-基）_乙腈（218mg，0.46mmol)预先放置在反应烧瓶中，然后用氏504 (95-98%浓 度，3. 53ml，64mmol)溶解。将该反应溶液在室温下搅拌2.5h。在完成反应之后，向该 反应溶液中加入冰（80g)。然后用NaOH-溶液（32%浓度，10.6ml)小心中和。将得到的 悬浮液用蒸馏水（50ml)稀释和用二氯甲烷（分别100ml)萃取三次。将有机相经NaS04 干燥，吸滤和在真空下浓缩至干燥。将残余物借助快速柱色谱法（梯度：二氯甲烷/0-12 体积％乙醇，CombiFlashRf200，40g硅胶柱，λ= 220nm)纯化。将合适的产物部 分合并和将溶剂在旋转蒸发仪上除去。得到固体的2-[2, 4-二氟-5-(7-吗啉-4-基-喹 唑啉-4-基）-苯基]-2-(3-甲氧基-吡嗪-2-基）-乙酰胺（182mg，0.37mmol,MS: 493.4 [M+H+], 81% 的产率）。
[0154]下表8中列出了根据实施例225、237、258、268、278和319以及类似于实施例1、2、 37、137、121、217的合成步骤而制备的化合物：
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