溶剂中并在金属催化剂的存在下进行。
[0053] 由式⑵表示的化合物的实例包括苯酸、4-氯苯酸、4-硝基苯酸、4-氰基苯酸、2， 4_二氯苯酚、2,4,6-三氯苯酚、2, 3,6-三氯苯酚、2, 3, 5,6-四氯苯酚、2, 3,4,6-四氯苯酚、 2, 3,4, 5,6-五氯苯酚、2,6-二氯-4-硝基苯酚、2,6-二氯-4-氰基苯酚、2,4,6-三溴苯酚、 2, 3,4, 5,6-五溴苯酚、2,6-二溴-4-氰基苯酚和2, 3,4, 5,6-五氟苯酚。
[0054] 有机溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氯苯和邻二氯苯。优选使用邻二 氯苯。
[0055] 金属催化剂的实例包括氧化铝、硫酸铝和氧化锌。
[0056] 相对于双（乙酰氧基甲基）醚，由式（2)表示的化合物的量通常为2至6当量。
[0057] 对于由式（2)表示的化合物、双（乙酰氧基甲基）醚、金属催化剂和有机溶剂的混 合次序没有限制，并且优选的是，将双（乙酰氧基甲基）醚加入另外两者的混合物中。
[0058] 可以在减压下进行反应。
[0059] 在反应结束后，获得处于含有金属催化剂状态的由式（1)表示的化合物，并且该 混合物可以以原样用于步骤A中。
[0060] 此外，也可以将经过热过滤或溶解在有机溶剂中、随后过滤并移除金属催化剂的 由式（1)表示的化合物用于步骤A中。
[0061] 可以通过将1，3,5_三囉烧与乙酸酐反应并通过蒸馏进行醇化，获得双（乙酰氧基 甲基）醚。未经历蒸馏纯化的粗制双（乙酰氧基甲基）醚也可以在由式（1)表示的化合物 的制备中用作原料。
[0062] 可以通过在高氯酸水溶液的存在下将1，3,5_三喔烷与乙酸酐反应，获得双（乙酰 氧基甲基）醚。
[0063] 实施例
[0064] 在下文中，参照实施例等，进一步对本发明进行具体描述。
[0065] 首先，对醚化合物的制备例进行描述。
[0066] 制备例1-1 (步骤A至C)
[0067] 向800ml的2-甲氧基乙醇中，加入含有5重量％氧化铝的100g (纯含量95. Og) 的双（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚和含有50%的水的91.4g(纯含量45. 7g，3.0当量）的 甲烷硫醇钠，随后在100至105°C在氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并且 过滤。其后，加入己烷和10% NaOH水溶液，随后搅拌。将混合物静置，并随后分离。将获得 的有机溶剂层经过无水硫酸钠干燥，并随后在常压下将溶剂蒸馏掉，由此获得32. 2g的作 为残留物的双（甲基硫代甲基）醚（称为化合物Y)。
[0068] 制备例1-2 (步骤D)
[0069] 向170ml的四氢呋喃中，加入11. 3g的化合物Y、7. Og的2-氰基乙醇（相对于化合 物Y的量为1. 2当量）和11. 3g的分子筛4Α，并将混合物在氮气氛下冷却至-50°C至_45°C。 加入三氟甲磺酸（相对于化合物Y的量为0. 03当量）和N-碘琥珀酰亚胺（相对于化合物 Y的量为1. 2当量），随后在相同的温度搅拌3小时。将反应混合物倒入到预冷却的含有 10%硫代硫酸钠和5%碳酸氢钠的水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。在减压下从所得的有机 溶剂层蒸馏掉有机溶剂，并对所得的残留物进行硅胶柱色谱（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯）， 由此获得6. 7g的醚化合物。
[0070] 基于双（2,4,6-三氯苯氧基甲基）醚的收率为55%。
[0071] 制备例2-1
[0072] 向800ml的2-甲氧基乙醇中，加入64. 5g的双（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚和含 有50 %的水的62. Ig (纯含量31. 0g，3.0当量）的甲烷硫醇钠，并将反应混合物在100至 105°C、在氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并且加入己烷和10% NaOH水溶 液，随后搅拌。将混合物静置，并随后分离。将获得的有机溶剂层经过无水硫酸钠干燥，并 随后在常压下将溶剂蒸馏掉，由此获得16. 2g作为残留物的双（甲基硫代甲基）醚。
[0073] 制备例2-2 (步骤D)
[0074] 向四氢呋喃中加入在制备例2-1中获得的双（甲基硫代甲基）醚、2-氰基乙醇和 分子筛4A，并将混合物在氮气氛下冷却至-50°C至_45°C。加入三氟甲磺酸和N-碘琥珀酰 亚胺，随后在相同的温度搅拌。将反应混合物倒入到预冷却的含有10 %硫代硫酸钠和5 % 碳酸氢钠的水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。在减压下从所得的有机溶剂层蒸馏掉有机溶 剂，并对所得的残留物进行硅胶柱色谱（洗脱剂：己烷-乙酸乙酯），由此获得醚化合物。
[0075] 接着，对用于制备用作原料的双（2,4,6_三氯苯氧基甲基）醚的方法进行描述。
[0076] 参考制备例1
[0077] 将1715g的乙酸酐和80mg的70 %高氯酸水溶液的混合物在氮气氛下加热至 65Γ。将内部温度保持在IlOcC以下，同时分批地添加721g的1，3, 5-三喔烷。将加热保 持在110°C，直至全部1，3,5_三I徳烷已经耗尽（2小时以上），并在减压下（87至90°C，5至 6mmHg)进行分馏，由此获得1228g的双（乙酰氧基甲基）醚。收率为99. 7%。
[0078] 参考制备例2
[0079] 向972ml的邻二氯苯中，加入592g的2,4,6-三氯苯酚和20g的氧化铝（中性，200 至300目），随后加热至185至190°C。将内部温度保持在185至190°C，同时在3小时内滴 加162. Og的双（乙酰氧基甲基）醚，并进一步搅拌反应混合物9小时。将反应混合物冷却 至100至120°C，在减压下蒸馏掉邻二氯苯。在蒸馏完成后，冷却至室温，并且加入甲醇，随 后搅拌2小时。将固体过滤，用甲醇洗涤，并随后干燥，由此获得含有5重量％的氧化铝的 377g的双（2,4,6-三氯苯氧基甲基）醚。收率为81. 9% (排除氧化铝部分计算的）。
[0080] 工业实用性
[0081] 根据所述制备，可以制备对核苷酸的亚磷酰胺的制备有用的由式（3)表示的醚化 合物。
【主权项】
1. 一种用于制备由式（3)表示的醚化合物的方法其中R表示具有1至6个碳原子的烷基， 所述方法包括： 步骤A:将由式⑴表示的化合物：其中η表示0至5的整数，X表示卤原子、具有1至3个碳原子的烷基、氰基、硝基或三 氟甲基， 与具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐在2-甲氧基乙醇中反应， 步骤Β:向在步骤Α中获得的反应混合物中加入水和具有5至8个碳原子的烃溶剂，并 分离有机层， 步骤C:从在步骤B中获得的所述有机层中蒸馏掉所述溶剂，以制备双（烷硫基甲基） 醚，以及 步骤D:将在步骤C中获得的所述双（烷硫基甲基）醚与2-氰基乙醇和卤化剂在醚溶 剂中反应。2. 权利要求1所述的方法，其中所述由式（1)表示的化合物是双（2,4,6-三氯苯氧基 甲基）醚。3. 权利要求1或2所述的方法，其中在步骤B中的所述具有5至8个碳原子的烃溶剂 是己烧或庚烧。4. 权利要求1或2所述的方法，其中所述金属烷烃硫醇盐是甲烷硫醇钠。5. 权利要求3所述的方法，其中所述金属烷烃硫醇盐是甲烷硫醇钠。6. 权利要求1或2所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。7. 权利要求3所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。8. 权利要求4所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。9. 权利要求5所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。
【专利摘要】由式(3)表示的醚化合物(其中R表示具有1至6个碳原子的烷基)可以由以下方法制备，所述方法包括：步骤A：在2-甲氧基乙醇中将由式(1)表示的化合物(其中n表示0至5的整数，X表示卤原子、具有1至3个碳原子的烷基、氰基、硝基或三氟甲基)与具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐反应；步骤B：向在步骤A中获得的反应混合物加入水和具有5至8个碳原子的烃溶剂，并分离有机层；步骤C：从在步骤B中获得的所述有机层中蒸馏掉所述溶剂，以制备双(烷硫基甲基)醚；以及步骤D：在醚溶剂中将在步骤C中获得的所述双(烷硫基甲基)醚与2-氰基乙醇和卤化剂反应。
【IPC分类】C07C323/12, C07C319/20
【公开号】CN105384668
【申请号】CN201510526893
【发明人】田中雄树, 井原秀树
【申请人】住友化学株式会社
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年8月25日