7· 16(t，1H)，7· 01 (t，1H)，6· 89(s，1H)，3· 63(t，1H)，3· 17(m，1H)，2· 92(m，1H)， 2.63(m，lH)，2.25(m，lH)，2.15(m，lH)，2.00(m，lH);13C NMR(75MHz，CDC13):S = 174.9， 162. 9,138. 1,130. 4,124. 9,112. 0, 111. 8,60. 5,50. 6,40. 2,31. 6ppm〇
[0046] 中间体IV质谱数据如下：CnH12FN02S，分子量：241. 3, [M+Na]+测量值：263.7。
[0047] 实施例3:(2S，4S) 2-羧基-4-巯基吡咯烷（式V)的制备
[0048] 室温下反应瓶中加入1600mL的1，2-二氯乙烷、193g(0. 8mol)实施例1制备的中 间体IV，搅拌下降温至0°C左右，加入392ml(1. 6mol)二乙胺基三氟化硫，保温在0°C搅拌反 应1小时，升温至60°C反应25小时。TLC中控（展开剂为乙酸乙酯：甲醇=10 : 1，体积 比），原料消失。减压脱溶，加入l〇〇〇mL乙酸乙酯和300mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌洗涤， 分液。有机层用l〇〇mL饱和食盐水搅拌洗涤，分液，乙酸乙酯有机层用70g无水硫酸钠干燥 2小时，抽滤除去硫酸钠后减压脱溶，得淡黄色油状物110. 2g，收率93. 6%，GC纯度96. 5%。
[0049] 中间体V质谱数据如下：C5H9N02S，分子量：147. 2, [M+Na]+测量值：169.5。
[0050] 实施例4:(2S，4S) 2-羧基-4-巯基吡咯烷（式V)的制备
[0051] 室温下反应瓶中加入1600mL的1，2-二氯乙烷、193g(0. 8mol)实施例2制备的中 间体IV，搅拌下降温至0°C左右，加入392mL(1. 6mol)二乙胺基三氟化硫，保温在0°C搅拌反 应1小时，升温至60°C反应35小时。TLC中控（展开剂为乙酸乙酯：甲醇=10 : 1，体积 比），原料消失。减压脱溶，加入l〇〇〇mL乙酸乙酯和300mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌洗涤， 分液。有机层用l〇〇mL饱和食盐水搅拌洗涤，分液，乙酸乙酯有机层用70g无水硫酸钠干燥 2小时，抽滤除去硫酸钠后减压脱溶，得淡黄色油状物108.lg，收率91. 8%，GC纯度96. 7%。
[0052] 中间体V质谱数据如下：C5H9N02S，分子量：147. 2, [M+Na]+测量值：169. 8。
[0053] 实施例5:(2S，4S) 1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷（式VI)的制备
[0054] 反应瓶中加入实施例3制备的95. 7g(0. 65mol) (2S，4S)2-羧基-4-巯基吡咯烷 (式V)和500mL丙酮于20°C到25°C搅拌15分钟，加入溶于700mL纯化水的137. 8g(l. 3mol) 碳酸钠，降温冷却至〇°C到5°C，控温滴加溶于250mL丙酮的183. 3g(0. 85mol)对硝基苄氧 羰酰氯，滴毕后于40°C到50°C下搅拌反应5小时，降温至10°C到15°C，搅拌2小时，过滤， 滤饼用l〇〇mL丙酮淋洗，于45°C干燥6小时，得类白色中间体VI固体约194.lg，摩尔收率 91. 5%，HPLC纯度 98. 4%。
[0055] 中间体VI质谱数据如下：C13H14N206S，分子量：326. 3, [M+Na]+测量值：348. 5。
[0056] 实施例6:(2S，4S) 1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷（式VI)的制备
[0057] 反应瓶中加入实施例4制备的95. 7g(0. 65mol) (2S，4S)2-羧基-4-巯基吡咯烷 (式V)和500mL丙酮于20°C到25°C搅拌15分钟，加入溶于700mL纯化水的137. 8g(l. 3mol) 碳酸钠，降温冷却至〇°C到5°C，控温滴加溶于350mL丙酮的252. 3g(l. 17mol)对硝基苄氧 羰酰氯，滴毕后于40°C到50°C下搅拌反应5小时，降温至10°C到15°C，搅拌2小时，过滤， 滤饼用l〇〇mL丙酮淋洗，于45°C干燥6小时，得类白色中间体VI固体约197. 2g，摩尔收率 93. 0%，HPLC纯度 97. 6%。
[0058] 中间体VI质谱数据如下：C13H14N206S，分子量：326. 3, [M+Na]+测量值：348. 7。
[0059] 实施例7:(2S，4S) 1-对硝基苄氧基羰基-2-(N，N-二甲氨酰基）-4-巯基吡咯烷 (式VII)的制备
[0060] 反应瓶中加入600mL的DMF，搅拌下加入实施例5制备的179. 5g(0. 55mol) (2S，4S) 1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷（式VI)，降温至0°C到5°C，加入 66. 8g(0. 66mol)二异丙基乙胺，搅拌10分钟后加入67. 6g(0. 83mol)盐酸二甲胺，保温在 0°C到5°C下搅拌反应3小时后快速加入500mL纯化冰水，搅拌下析出大量固体，过滤，滤 饼用200mL正已烷洗涤，65°C下减压干燥15小时，得175.lg(2S，4S)l-对硝基苄氧基羰 基-2- (N，N-二甲氨酰基）-4-巯基吡咯烷（式VII)，摩尔收率90. 1 %，HPLC纯度99. 5%。
[0061] 化合物VII质谱数据如下：C15H19N305S，分子量：353. 4, [M+H]+测量值：354. 3。
[0062] 实施例8:(2S，4S) 1-对硝基苄氧基羰基-2-(N，N-二甲氨酰基）-4_巯基吡咯烷 (式VII)的制备
[0063] 反应瓶中加入600mL的DMF，搅拌下加入实施例6制备的179. 5g(0. 55mol) (2S，4S) 1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷（式VI)，降温至0°C到5°C，加入 66. 8g(0. 66mol)二异丙基乙胺，搅拌10分钟后加入89. 7g(l.lOmol)盐酸二甲胺，保温在 0°C到5°C下搅拌反应3小时后快速加入500mL纯化冰水，搅拌下析出大量固体，过滤，滤 饼用200mL正已烷洗涤，65°C下减压干燥15小时，得179.4g(2S，4S)l-对硝基苄氧基羰 基-2-(N，N-二甲氨酰基）-4-巯基吡咯烷（式VII)，摩尔收率92. 3%，HPLC纯度99. 3%。
[0064] 化合物VII质谱数据如下：C15H19N305S，分子量：353. 4, [M+H]+测量值：354.6。
【主权项】
1. 一种培南类药物硫醇支链的制备方法，包括以下步骤： 1) 式IV所示中间体（2S，4R) 2-羧基-4-(3-氟苯基硫基）吡咯烷与氟化剂反应，制备 式V所示硫醇中间体，同时实现手性转化；2) 式V所示硫醇中间体经胺基保护、羧基酰胺化得到式VII所示培南类药物硫醇支 链：其中PNZ表示对硝基苄氧羰基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式IV所示中间体是通过如下方法制 备得到的：以反式-4-羟基-L-脯胺酸和3, 3' -二氟二苯二硫醚为起始原料，在还原剂作 用下断开3, 3' -二氟二苯二硫醚中的双硫键，经一步反应制得式IV所示中间体：3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备式IV所示中间体的反应温度为 20°C至80°C ;反应时间为15-30小时；反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或苯；所用还原剂为 三烷基膦或三芳基膦。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为0°C至100°C ; 优选为〇°C至70°C。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应时间为10-40小时； 优选为25-35小时。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所用反应溶剂为乙酸乙酯、 1，2_二氯乙烷或甲苯。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所用氟化剂是二乙胺基三氟 化硫或双（2-甲氧基乙基）胺三氟化硫。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所用氟化剂与中间体IV的摩 尔比为1.0~4.0 : 1;优选为L5~2.5 : 1。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)反应结束后用乙酸乙酯、二氯 甲烷或三氯甲烷为提取溶剂提取出中间体V。
【专利摘要】本发明公开了一种培南类药物硫醇支链的制备方法，是利用中间体(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷与与氟化剂反应，制备硫醇中间体(2S,4S)2-羧基-4-巯基吡咯烷，然后再经过胺基保护、羧基酰胺化制得培南类药物硫醇支链(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-(N,N-二甲氨酰基)-4-巯基吡咯烷。该方法相比于现有技术避免了在制备硫醇过程中的羟基保护过程，简化了合成路线，收率高，成本低，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07D207/16
【公开号】CN105439933
【申请号】CN201410429147
【发明人】舒铜, 植奋飞, 陈运
【申请人】北大方正集团有限公司, 北大医药股份有限公司, 北大医疗产业集团有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年8月27日