-蛋氨酸丁酯、环（1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙 氨酸-精氨酸(二乙酰基)_色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐、环（1，6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸（乙酰基)-色氨酸-赖氨酰胺盐酸盐、环（1，6) 乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-丙氨酸（2-萘基)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺盐酸 盐，乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐、乙酰 基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、环（1，6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨 酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸、环（1，6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D苯丙 氨酸(4-碘)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺和缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸的累积总 量。在每个例子中，载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2Μ)。
[0037]图2:结构式 1。其中，X代表0，S或NH;XiSXn代表CO，SO，S02，P0(OR)，NO，或无;Zn或 Znl代表H，CH3，C2H5，C3H7，CF 3，C2F5或C3F7; Rn代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含 有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一芳基侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的 侧链，或氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，任一含有1-12个碳原子的烷基、1-12个碳 原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无;Y xl，Yx2 SYn代表Η，任一含有1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的1-12个碳原子的烷氧基、1-12 个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，R x3Rx4RX5N+A_或无;Rxl，Rx2，R x3，RX4， Rx5或Rxn代表H，0,任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯 基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基或无;代表Cr，Br'F' Γ，Ac(T，柠檬酸根或其它 任何负离子;n = 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10……；所有R，-(CH2)n-或-(CH 2)m-基团可以是支 链或直链，可以包含(：，!1，0,5或~原子，可以有单键、双键和三键;任何01 2基团可以被0,5或 NH取代;多肽序列中一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸，如β-氨基酸，2-萘基丙氨 酸，和任一烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基取代。多肽链上氨基酸的氨基和羧基可 以通过内酰胺桥形成均环肽。半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二 硫键桥形成杂环肽。
[0038]最佳实施方式
[0039] 乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)_脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基 乙酯盐酸盐的合成
[0040] 1.精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯的合成。30.8gZ-精氨酸溶解于500ml丙酮中。 将200ml 20%的氢氧化钠溶液加入反应混合液中。将40g醋酸酐滴加至混合液中。混合溶液 在室温下搅拌2小时。蒸干溶剂。残留物用500ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液用水洗三次， 每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。蒸干乙酸乙酯溶液。残留物(Z-精氨酸(双乙酰 基），30g)溶解于300ml乙腈中。混合液用冰水浴冷却到0°C。将12g N，N-二乙胺基乙醇、2g 4-二甲氨基吡啶，和22g 1，3_二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液中。混合液在0°C搅拌1 小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体，并把溶液蒸干。残留物用乙酸乙酯提取两次，每次 250ml。乙酸乙酯溶液用5 %的碳酸氢钠溶液洗一次，每次500ml，以及用水洗三次，每次 100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。溶液蒸干。残留物[Z-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基 乙酯，28g]溶解于300ml甲醇中。将2g 10%的Pd/C加入至溶液。混合液在氢气气氛中室温搅 拌10小时。过滤除去Pd/C。溶液蒸干，得到22g精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯(H-Arg (di-A^-OOfeOfe^afeOfeh)。
[0041 ] 2.叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸（氧乙基）-脯氨酸-N-丁二酰亚胺(B〇C-Asp(0Et)- Pro-OSu)的合成。将15g L-脯氨酸溶解于300ml 10%的碳酸氢钠溶液。接着将150ml丙酮和 36g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-丁二酰亚胺加入至混合液。混合溶液在室温搅拌5 小时。反应溶液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水溶液层。用冰冷却的3N HC1 将乙酸乙酯和水的混合液pH值调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。 有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将25g残留物（叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸（氧乙 基)_脯氨酸)和1 lg N-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷中。混合溶液冷却到0°C。然后 将16g 1，3_二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0°C搅拌1小时。过滤除去固体 副产物。二氯甲烷溶液用200ml 5%的碳酸氢钠溶液洗一次和水洗三次，每次200ml。有机溶 液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到28g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。
[0042] 3.天冬氨酸(氧乙基)_脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)_二乙胺基乙酯.双三氟醋酸盐 的合成。将22g精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯溶解于300ml 5%碳酸氢钠水溶液中。反应 混合液中加入150ml含有24g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的 丙酮。混合溶液在室温搅拌5小时。混合液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水洗三次， 每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。混合 液中加入250ml三氟醋酸，混合溶液搅拌30分钟。将混合溶液蒸干。得到32g天冬氨酸(氧乙 基)_脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)_二乙胺基乙酯.双三氟醋酸盐(1^叩((^)-?仰4找(乜-Ac) -CH2CH2N(CH2CH3) 2.2TFA) 〇
[0043] 4.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的合成。将15g L-脯氨酸溶解于300ml 10 %的碳酸氢钠溶液。反应混合液中加入溶解了 26g乙酰基-缬氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的 丙酮溶液。混合液在室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至 水层。混合液的pH值用冰冷却的3N HC1调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，用水洗三次，每次 300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。将20g残留物（乙酰基-缬氨酸-脯氨酸） 和llg N-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合溶液冷却到0°C。将16g 1，3_二环己 基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合溶液在〇°C搅拌1小时，室温搅拌1小时。过滤除去固体 副产物。二氯甲烷溶液用200ml 5%碳酸氢钠水溶液洗一次和200ml水洗三次。有机溶液用 无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。得到20g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸N-丁二酰亚胺(Ac-Val-Pro-0Su)〇
[0044] 5.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)_脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺 基乙酯盐酸盐的合成（Ac-Val-Pr〇-Asp(0Et)-Pr〇-Arg(di-Ac)-0CH2CH2N(CH 2CH3)2.HCl)。将 31g天冬氨酸(氧乙基)_脯氨酸-精氨酸(双乙酰基）二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐溶于300ml 10%的碳酸氢钠水溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加入至 反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合液。有机层用水洗三 次，每次l〇〇ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧 六环(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。过滤收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到 20克易吸湿的目标产物。水中的溶解度：150mg/ml。元素分析:C 39H66ClN9〇11;MW:872.45。理 论值（％):<： :53.69;!1:7.62;(：1:4.06 ;队14.45;0:20.17;实测值（％)53.61 ;!1:7.67;(：1: 4.10;114.40,0:20.22。质谱：111/6:836.4 ;111/6+1:836.4。
[0045] 实施方案
[0046]乙酰基-酪氨酸（乙酰基)_甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐 的合成(Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-0CH2CH2N(CH2CH3)2·HCl)·
[0047] 1.蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐(H-Met-〇CH2CH2N(CH 2CH3)2.TFA)的制备。将25g 叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸溶解于300ml二氯甲烷中。混合物用冰水浴冷却到0°C。反应混合液 中加入12g N，N-二乙胺基乙醇，2g 4-二甲基氨基吡啶和22g 1，3_二环己基碳酰亚胺。反应 混合液〇°C搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体副产物，二氯甲烷溶液用500ml 5 %碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶 液。残留物[叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸二乙胺基乙酯，30g]溶解于250ml二氯甲烷。250ml三氟 醋酸加入至混合液，搅拌混合液30分钟。溶液蒸干。得到26g蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸 盐。
[0048] 2.叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。将20g L-苯丙氨酸 溶解于300ml 10%的碳酸氢钠水溶液。150ml丙酮和28g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰 亚胺加入至反应混合液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸 乙酯加入至水层。混合液的pH值用冰冷却的3N HC1调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水 洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将22g残留物（叔丁氧基碳酰 基-甘氨酸-苯丙氨酸）和l〇g N-羟基丁二酰亚胺溶解在300ml二氯甲烷中。混合液冷却至0 °C。将15g 1，3_二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0°C搅拌1小时。，过滤除去 固体副产物。二氯甲烧溶液用200ml 5 %的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。 有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到25g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁 二酰亚胺。
[0049] 3.甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸盐的制备。25g蛋氨酸-二乙 胺基乙酯三氟醋酸溶解在300ml 5%的碳酸氢钠溶液中。反应混合液中加入150ml含有22g 叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌5 小时。500ml乙酸乙酯加入混合液。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水 硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将200ml三氟醋酸加入至混合液， 并搅拌3