0分钟。混合液蒸干。得到25g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸盐。
[0050] 4.乙酰基-酪氨酸（乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。llg L-甘氨酸溶解于 300ml 10%的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和36g乙酰基-酪氨酸（乙酰基)-N-羟基丁二酰亚 胺加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。混合溶液用300ml乙醚洗一次。水层加入 500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HC1调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水 洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。28g残留物（乙酰基-酪氨 酸（乙酰基）_甘氨酸）和13g N-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合溶液冷却至0 °C。18g 1，3-二环己基碳酰亚胺加入反应混合溶液。混合液在0°C搅拌1小时。过滤除去固体 副产物。二氯甲烷溶液用200ml 5 %的碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液 用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到20g乙酰基-酪氨酸（乙酰基)_甘氨酸-N-丁二酰亚胺。
[0051] 5.乙酰基-酪氨酸（乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯盐酸 盐的合成。24g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐溶解于300ml 10%的碳 酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-酪氨酸（乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反 应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次， 每次100ml。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧六环溶 液(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易吸 湿的目标产物。水中的溶解度:200mg/ml;元素分析:C 37H53ClN6〇9S;分子量:793.37。理论值 (% ):C:56.01 ;Η:6·73;C1:4.47;N: 10.59;0:18.15;S:4.04。实测值（％):C:55.96;Η:6·76; (：1:4.52 4:10.54,0:18.19;5:4.03。质谱 ：111/6:757.4;111/6+1:758.4。
[0052] 乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐 的制备（Ac-Val-Pr〇-Gly-Pr〇-Arg(diAc)-0CH2CH2N(CH2CH 3)2.HCl)
[0053] 1.叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。15gL_脯氨酸溶解于 300ml 10%的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和27.2g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰亚胺 加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。水层加入500ml 乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HC1调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三 次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。将21g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘 氨酸-脯氨酸)和llgN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合液冷却至0°C。将17g 1， 3-二环己基碳酰亚胺加入至反应溶液。混合液在0°C搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二 氯甲烧溶液用200ml 5 %的碳酸氢钠水溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用 无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。得到23g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。 [0054] 2.甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)_二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐的合成。22g精 氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯溶解于300ml 5 %的碳酸氢钠溶液。反应混合液中加入150ml 含有20g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌5 小时。混合溶液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用 无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。蒸干溶剂。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将250ml三 氟醋酸加入至混合溶液并搅拌30分钟。混合溶液蒸干。得到28g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双 乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐。
[0055] 3.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)_二乙胺基乙酯盐 酸盐的合成。26g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐溶于300ml 10%的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反 应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三 次，每次l〇〇ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧 六环(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易 吸湿的目标产物。水中的溶解度：150mg/ml;兀素分析:C35H6QCIN9O9;分子量:786.36。理论值 (%)(：:53.46;!1:7.69;(：1:4.51 ;队16.03;0:18.31;实测值（％)(： :53.43;!1:7.73;(：1:4.55 ; N: 16.01，0:18.29。质谱：m/e :750.4;m/e+l :751.4。
[0056] 环（1，6)_乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)_色 氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐的合成
[0057] (Cyclo(l,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-0CH2CH2N(CH2CH 3)2.HCl)
[0058] 1.乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸（9-芴甲醇酯）的合成。43g天冬氨酸(9-芴甲醇酯） 三氟醋酸盐(H-Asp(OFm)-OH.TFA)和27g乙酰基-正亮氨酸-N-丁二酰亚胺悬于300ml丙酮 中。将300ml 5 %的碳酸氢钠溶液加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌过夜。混合溶液用 300m 1乙醚洗一次。将500m 1乙酸乙酯加入水层。混合溶液的pH值用冰冷却的3N HC1调至 2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶 液。得到42g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-荷甲醇酯）[Ac-Nle_Asp(0Fm)-OH]。
[0059] 2. 9-芴甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)的合成。根据参考文献(H.Kunz and S.Birnbach,Tetrahedron Lett.,25,3567,1984；H.Kunz and R.Barthe1s,Angew.Chem., Int.Ed.Engl.，g，783,1983)制备赖氨酸（4-Pyoc) [H-Lys(4-Pyoc)-OH]。338赖氨酸（4-Pyoc)悬于300ml5%的碳酸氢钠溶液中。将300ml丙酮和52g荷甲氧碳酰基-色氨酸-N-丁二 酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌过夜。混合溶液加入500ml乙醚洗一次。将 500ml乙酸乙酯加入至混合液，混合溶液的pH值用冰冷却的3N盐酸调至2.2-2.3。收集乙酸 乙酯层，并用水洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。得到55g芴甲氧碳酰基-色 氨酸-赖氨酸(4-Pyoc) [Fmoc-Trp-Lys(4_Pyoc)-0H]。
[0060] 3.环（1，6)_乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸的合成。l〇〇g王-树脂悬于700ml二甲基甲酰胺。将50g芴甲氧碳酰基-色氨 酸-赖氨酸(4-Pyoc)，13g 1-羟基苯并三唑，2g 4-二甲氨基吡啶和12g N，N-二异丙基碳酰 亚胺。混合溶液室温搅拌过夜。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇 洗三次，每次400ml、用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml 20 %哌啶加入至树脂中。搅拌混 合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次 400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。树脂中加入700ml二甲基甲酰胺，48g芴甲氧碳酰 基-精氨酸(双乙酰基），13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g 0-(苯并三唑-1-基)-N，N， Y，N~四甲基脲加入至树脂。在室温下混合溶液搅拌2h。过滤收集树脂并分别用二甲基甲 酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml 20 % 哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次 400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，39g 芴甲氧碳酰基-苯丙氨酸，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g 0-(苯并三唑-1-基)-N， N，Y，N~四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二 甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。 700ml 20%哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三 次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰 胺，60g芴甲氧碳酰基-组氨酸(芴甲氧碳酰基），13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g 0-(苯并三唑-1-基)-N，N，Ν? -四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤 收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗 三次，每次400ml。700ml 20 %哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二 甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。 700ml二甲基甲酰胺，60g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴基甲醇酯），13g 1-羟基苯并三 唑，35ml三乙胺和38g 0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Υ，Y-四甲基脲加入至树脂中。在室温下 混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三 次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。带有肽的树脂恳于700ml二甲基甲酰胺中。反 应混合物中加入50g碘甲烷(MeI)。混合溶液在室温下搅拌1小时和在50°C搅拌1小时。过滤 收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次， 每次400ml。700ml 30 %哌啶加入至树脂中。搅拌混合液60分钟。过滤收集树脂并用二甲基 甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml 二甲基甲酰胺，13g 1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38g 0-(苯并三唑-1-基)-HNW-四甲基脲加入至树脂中。混合溶液室温搅拌10小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺 洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗