三次，每次400ml。500ml三氟醋酸 加入至树脂中，混合溶液室温搅拌1小时。过滤除去树脂，有机溶液蒸干。残留物用乙醚洗三 次，每次l〇〇ml。
[0061] 4.环（1，6)_乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)_ 色氨酸-赖氨酸-二乙胺基乙酯盐酸盐的制备。l〇g环（1，6)_乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组 氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)_色氨酸-赖氨酸溶解于300ml二甲基甲酰胺。混合溶液 用冰水浴冷却至〇°C。将12g N，N-二甲氨基乙醇，2g 4-二甲氨基吡啶和22g 1，3_二环己基 碳酰亚胺加入至反应混合溶液。反应溶液在〇°C搅拌1小时，室温搅拌过夜。过滤除去固体副 产物，二氯甲烷溶液用500ml 5%的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙 酯溶液用无水硫酸钠干燥。将含有2g盐酸气的二氧六环（20ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集 固体，并用乙醚洗三次，每次1 〇〇ml。得到8g。
[0062] 工业实用性
[0063]通式（1)"结构式Γ中所表示的这些前药能很容易地穿过皮肤屏障。多肽及相关化 合物的透皮给药系统可以使多肽激素在治疗人或动物的许多疾病上得到应用，如类风湿性 关节炎和骨关节炎的疼痛，发烧，男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，体循环血压，低血 压控制，抑制血小板凝聚，肺病，肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症等症状。
【主权项】
1. 通式(1) "结构式Γ所表示的化合物，其中，X代表0，S或ΝΗ;XiSXn代表⑶，SO，S〇2，PO(OR)，NO或无；Ζη或Ζη1 代表Η，CH3，C2H5， C3H7，CF3，C2F5或C3F7; Rn代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的 侧链，氨基酸的任一芳基侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，氨基酸的任 一含有羧基或酰胺基的侧链，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳 原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无;Υ χ1，Υχ：^Υη代表Η，任一 1-12个碳 原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或 杂芳基，任一以下基团，或无;Rxi，RX2，RX3，RX4，RX5或R m代表Η，0，任一 1 -12个碳原子的烷基、1 -12个碳原子的烷 氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无;代表Cl'Br'F， I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子;n = 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10......;所有 R，-(CH2)n-或- (CH2 )m-基团可以是支链或直链，可以包含C，Η，0，S或N原子，可以有单键、双键和三键;任何 CH2基团可以被0，S或ΝΗ取代;氨基酸可以是L-构型或D-构型；多肽序列中的一个或多个氨 基酸残基可以被非天然氨基酸如氨基酸、2-萘基丙氨酸，任一烷基、烷氧基、烯基，炔基， 芳基或杂芳基取代；多肽链上氨基酸中的氨基和羧基可以通过酰胺键桥形成均环肽，多肽 链上的半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽。2. 多肽及相关化合物的透皮给药系统的设计;设计这些多肽或相关化合物的前药的原 则如下：1、前药分子中必须有一个亲脂性的部分和一个在生理pH值时以质子化形式存在的 一级胺、二级胺或三级胺的基团、胍基、或单保护的胍基团（亲水性部分）；2、每个多肽前药 应该只能有一个或两个(最好是一个)在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺、二级胺 或三级胺基团、胍基、或单保护的胍基团（亲水性部分）；3、所述一级胺、二级胺或三级胺、 胍、或单保护的胍基团可以在多肽的N端、C端或侧链;N端或C端是优选的位置;4、羧基、氨 基、胍基或其它亲水性基团可以用烷基、芳基或杂芳基的酯基或者酰胺基保护起来以提高 多肽的脂溶性。3. 通式(2-C)"结构式2-C"所表示的化合物及其在治疗牙痛、头痛、关节炎、其它任何炎 症、发烧、癌症、月经疼痛和急性偏头痛等疾病上的应用；其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n = 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10......，芳基或杂 芳基；X 代表 CO，SO，S02 或无 ;Χι 代表 CH3SCH2CH2-，CH3SOCH2CH2-或（CH3) 2CHCH2-; X2 代表 Η，CH3 或CF3; Χ3代表Η，CH3，C2H5或CF3; R!，R2，R3，R4或Rs代表Η，任一 1 -12个碳原子的烷基、1 -12个碳 原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无;代表 Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子;η = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10......； 氨基酸可以是L-构型或D-构型;所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH 2)m-基团可以是支链或支链，可 以包含C，Η，0，S或N原子，可以有单键、双键和三键;任何CH2可以被0，S或NH取代。4.通式(3-C)"结构式3-C"所表示的化合物及其在治疗牙痛、头痛，关节炎，其它任何炎 症，发烧，癌症，月经疼痛和急性偏头痛的应用；其中，心或1?2代表H，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子 的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基或无;R3代表Η或CH3;A^代表Cl'Br'F'r， AcO'柠檬酸根或其它负离子;n = 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10......;氨基酸可以是L-构型 或D-构型;所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH2) m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，0，S或N原 子，可以有单键、双键和三键;任何CH2可以被0，S或NH取代。5. 通式(4-C)"结构式4-C"所表示的化合物及其在治疗男性勃起功能障碍，女性功能障 碍，白化病和其它皮肽疾病上的用途。其中，R代表直链或支链，-(CH2)n_，其中n = 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10......，芳基或杂 芳基;父4，父5，父6山，父8或父9代表〇)，3〇2，？0(01〇，勵，或无;1?1，1?2，1?3，1?4，1^，1?6，1?7，1?8或1?9代表11， 0,任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子 的炔基，芳基或杂芳基，或无;代表Cr，Br、r，r，Ac(T，柠檬酸根，或其它任何负离子;n = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10......;Ar代表苯基，2'-萘基，4-碘苯基，或者其它芳基或杂芳 基;氨基酸可以是L-构型或D-构型；所有的R，-(CH2)n_或-(CH2)m_基团可以是直链或支链， 可以包含C，H，0，S或N原子，可以有单键、双键和三键;任何CH2基团可以被0，S或NH取代。6. 通式(5-C)"结构式5-C"所表示的化合物及其在治疗肥胖症上的用途；其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n = 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10......，芳基或杂 芳基，或无 ;Χι 代表HSRiOCOOfc-; X2 代表Η 或(CH3) 2CH-; R!，R2，R3，R4，Rs 或 R6 代表 Η，任一 1 -12 个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳 基或杂芳基;Α_代表Cr，Br_，F_，I_，AcO_，柠檬酸根，或其它任何负离子;η = 0，1，2,3,4,5,6， 7,8,9,10......;所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH 2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，0， S或N原子，可以有单键、双键和三键;任何CH2可以被0，S或NH取代。7. 如权利要求5所述的通式(4-C)"结构式4-C"所表示的环肽及其相关化合物的制备方 法，其中所述肽链可以通过标准多肽合成方法制备，亮氨酸侧链被2-，或4-Pyoc保护基团保 护，所述肽的环化在树脂上进行。8. 如权利要求1所述的通式（1) "结构式Γ所表示的化合物或含有至少一种通式（1) "结 构式Γ所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可以口服或透皮给药用于治疗任何多肽 及相关物可以治疗的人或动物的状态;这些状态包括但不限于:青光眼或高眼压，男性勃起 功能障碍和女性性功能障碍，全身的血压，人工流产，低血压控制、抑制血小板凝固，肺病， 肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症，肥胖等。9. 治疗人或动物的任何多肽及相关化合物可以治疗的状态的方法，该方法通过对人或 动物的任何部位透皮给药权利要求1所述的通式（1)"结构式Γ所表示的化合物或含有至少 一种通式（1)"结构式Γ所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效浓度，其 中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。10. 透皮治疗应用系统，含如权利要求1所述通式（1)"结构式Γ表示的化合物或含有至 少一种通式（1)"结构式Γ表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任 何多肽及相关化合物可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性 物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面 向皮肤的底部;通过控制释放速度，该系统可使多肽及相关化合物稳定在最佳治疗血药浓 度从而提高疗效并减少多肽及相关化合物的副作用。
【专利摘要】本发明涉及具有通式(1)“结构式1”中的结构的新型带有正电荷的多肽及其相关化合物的前药的设计与合成。所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由标准的多肽合成方法制备。多肽前药分子中带正电荷的氨基不仅使药物在水中可溶，而且还可结合生物膜磷酸盐端基上的负电荷从而推动药物进入细胞质。前药分子中的亲脂性部分(通过将极性基团用亲脂性的烷基修饰)将会促进药物进入皮肤膜。实验结果显示超过40％的前药可以在几分钟内变回母肽结构。前药甚至可以很容易地穿过血脑屏障。多肽及相关化合物的透皮给药系统可使多肽激素在医药领域得到应用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。
【IPC分类】A61P15/08, C07K7/06, A61P29/00, A61P27/06, A61P7/02, A61P3/04, A61P7/08, A61P17/00, A61P1/00, A61K38/08, A61P11/00, A61P25/00, C07K5/107, A61P15/00, A61P35/00, A61P1/02, A61P15/06, A61P25/06, C07K7/56, A61P9/02, A61K38/12, A61P19/02, A61K9/70, A61K9/00, A61K38/07, C07K5/117
【公开号】CN105440104
【申请号】CN201510599254
【发明人】于崇曦
【申请人】于崇曦
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2006年11月8日