年龄相关性黄斑变性(ARMD)、葡萄膜炎、干眼 症、角膜炎、影响眼后部的过敏性眼疾病和病状，诸如黄斑病变和视网膜变性，包括非渗出 性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管生成、糖尿病性视网膜 病变(增生性）、早产儿视网膜病变(ROP)、急性黄斑视神经视网膜病变、中屯、性浆液性脉络 膜视网膜病变、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿;传染性角膜炎、瘤疹性角膜炎、角膜血 管生成、淋己管生成、葡萄膜炎、视网膜炎和脉络膜炎（诸如急性多灶性鱗状色素上皮病 变）、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、传染性(梅毒、莱姆病、结核、弓浆虫病）、中 间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎）、多灶性脉络膜炎、多发性消散白点综合征(mewds)、眼部结 节病、后巩膜炎、筒行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、Vogt-Koyanagi-and 化rada综合征;血管疾病/渗出性疾病，诸如视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、 囊样黄斑水肿、弥散性血管内凝血症、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底变化、眼部缺血 性综合征、视网膜动脉微动脉瘤、柯氏症、旁中屯、凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视 乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、磨砂分支血管 炎、镶状细胞视网膜病变和其它血红蛋白病、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变 和视网膜静脉周围炎;创伤性/手术性病状，诸如交感性眼炎、葡萄膜炎性视网膜疾病、视网 膜脱离、创伤、手术后角膜伤口愈合、白内障手术后炎症、湿性和干性年龄相关性黄斑变性 (ARID)、由激光引起的病状、由光动力疗法、光凝固、手术期间的灌注不足引起的病状、放射 性视网膜病变和骨髓移植视网膜病变;增生性病症，诸如增生性玻璃体视网膜病变和视网 膜前膜W及增生性糖尿病性视网膜病变;传染性病症，诸如眼部组织胞浆菌病、眼部弓咖虫 病、疑似眼部组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓浆虫病、与HIV感染相关的视网膜疾 病、与HIV感染相关的脉络膜疾病、与HIV感染相关的葡萄膜炎性疾病、病毒性视网膜炎、急 性视网膜坏死、进行性外部视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼部梅毒、眼部结核、弥漫性单 侧亚急性视神经网膜炎和蛹姐病;遗传病症，诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关 的全身性病症、先天性静止性夜盲症、锥细胞营养不良、斯特格氏病和眼底黄色斑点症、贝 斯特氏病、视网膜色素上皮的图形营养不良、伴X染色体的视网膜分层剥离、Sorsby眼底营 养不良、良性同屯、性黄斑病变、Bietti结晶状营养不良和弹性假黄瘤;视网膜撕裂/裂孔，诸 如视网膜脱离、黄斑裂孔和巨大视网膜撕裂;肿瘤，诸如与肿瘤相关的视网膜疾病、视网膜 色素上皮细胞先天性肥大、后部葡萄膜黑素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视 网膜和视网膜色素上皮细胞的联合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底的血管增生性肿瘤、视网 膜星形细胞瘤和眼内淋己肿瘤；W及影响眼后部的各种其它疾病，诸如点状内层脉络膜病 变、急性后部多灶性鱗状色素上皮病变、近视性视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎、全身 性炎性疾病(诸如中风）、冠状动脉疾病、阻塞性气道疾病、HIV介导的逆转录病毒性感染、屯、 血管病症(包括冠状动脉疾病）、神经炎症、神经学病症、疼痛和免疫病症、哮喘、变态反应性 病症、炎症、全身性红斑狼疮、CNS病症(诸如阿尔茨海默氏病）、关节炎、败血症、炎性肠病、 恶病质、屯、绞痛、手术后角膜炎症、险炎、险腺功能障碍、病毒性痛、光老化性类风湿性关节 炎和相关炎性病症、脱发、青光眼、静脉分支阻塞、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、色素性视网膜 炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)和光感受器或WE的任何其它退化性疾病;皮肤炎症和 皮肤疾病，包括但不限于皮肤伤口愈合、肥厚性癒痕、瘤痕瘡落、烧伤、红斑瘦疮、异位性皮 炎、粉刺、牛皮癖、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、鱗状细胞癌、黑素瘤、病毒性痛、 光老化、光损伤、黑斑病、炎性后色素沉着过度、色素沉着病症、脱发，结瘤和非结瘤形式。
[0139] 在任何给定情况下待施用的化合物的实际量都将由医师考虑相关情况而确定，诸 如病状的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病状的原因和施用途径。
[0140] 将W任何可接受形式向患者口服施用所述化合物，所述形式诸如片剂、液体、胶 囊、粉末等，或其它途径可为合乎需要或必要的，特别是患者出现恶屯、的情况。所述其它途 径可无例外地包括经皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入支架、銷内、玻璃体内、眼局部、眼后 部、肌肉内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可对制剂进行设计W在给定时间段内延迟活 性化合物的释放，或仔细地控制在治疗过程期间于给定时间释放的药物量。
[0141] 在本发明的另一实施方案中，提供在其药学上可接受的载体中包含至少一种本发 明化合物的药物组合物。短语"药学上可接受"意指载体、稀释剂或赋形剂必须可与制剂的 其它成分相容，并且对其接受者无害。
[0142] 本发明的药物组合物可W固体、溶液、乳液、分散液、贴片、胶束、脂质体等形式使 用，其中所得组合物含有作为活性成分的与适于肠内或肠胃外施加的有机或无机载体或赋 形剂渗混的一种或多种本发明化合物。本发明化合物可例如与通常无毒、药学上可接受的 用于片剂、丸粒、胶囊、栓剂、溶液、乳液、混悬液和适于使用的任何其它形式的载体组合。可 使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、=娃酸儀、滑石、玉米 淀粉、角蛋白化eratin)、胶体二氧化娃、马铃馨淀粉、脈、中等链长甘油=醋、右旋糖巧W及 其它适用于制造呈固体、半固体或液体形式的制剂的载体。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠 剂和着色剂W及芳香剂。本发明化合物W足W对过程或疾病状况产生所需效果的量包含在 药物组合物中。
[0143] 含有本发明化合物的药物组合物可呈适于口服使用的形式，例如呈片剂、锭剂、糖 锭、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒剂、乳液、硬质或软质胶囊、或糖浆或馳剂形式。 意图供口服使用的组合物可根据本领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并 且所述组合物可含有一种或多种选自由W下组成的组的试剂:甜味剂，诸如薦糖、乳糖或糖 精;调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樓桃油;着色剂和防腐剂，W提供药学上精致且适口的 制剂。也可通过已知方法制造含有与无毒药学上可接受的赋形剂渗混的本发明化合物的片 剂。所用赋形剂可为例如（1)惰性稀释剂，诸如碳酸巧、乳糖、憐酸巧或憐酸钢；（2)粒化剂和 崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃馨淀粉或海藻酸；（3)粘合剂，诸如黄著胶、玉米淀粉、明胶或阿 拉伯胶；W及(4)润滑剂，诸如硬脂酸儀、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的，或它们可通过 已知技术包衣W延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在较长时期内提供持续作用。举 例来说，可采用延时物质，诸如单硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。
[0144] 在一些情况下，供口服使用的制剂可呈硬明胶胶囊形式，其中本发明化合物与惰 性固体稀释剂，例如碳酸巧、憐酸巧或高岭±混合。它们也可呈软明胶胶囊形式，其中本发 明化合物与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄揽油混合。
[0145] 含有本发明化合物的药物组合物可呈适于局部使用的形式，例如呈油性混悬液形 式，呈于水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液形式，或呈水包油或油包水液体乳液形 式。可通过组合作为活性成分的治疗有效量的至少一种根据本发明的化合物或其药学上可 接受的盐与常规眼科可接受的药物赋形剂，W及通过制备适于眼局部使用的单位剂量来制 备药物组合物。在液体制剂中，治疗有效量通常在约0.0001至约5% (w/v)，优选约0.001至 约 2.0%(w/v)之间。
[0146] 对于眼科施加，优选使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液。所述眼科溶 液的抑应优选用适当缓冲体系维持在4.5与8.0之间，其中中性抑是优选但非必需的。制剂 也可含有常规药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本发明的药物组合物 中的优选防腐剂包括但不限于氯化苯甲控锭、氯下醇、硫柳隶、乙酸苯隶和硝酸苯隶。优选 的表面活性剂是，例如，吐溫80。同样，各种优选媒介物可用于本发明的眼科制剂中。运些媒 介物包括但不限于聚乙締醇、聚维酬、径丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、簇甲基纤 维素、径乙基纤维素、环糊精和纯化水。
[0147] 需要或适宜时可添加张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钢、氯化钟）、 甘露糖醇和甘油，或任何其它适合的眼科可接受的张力调节剂。
[0148] 可使用用于调节pH的各种缓冲剂和手段，只要所得制剂是眼科可接受的即可。因 此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、巧樣酸盐缓冲剂、憐酸盐缓冲剂和棚酸盐缓冲剂。可根据需 要使用酸或碱调节运些制剂的抑。
[0149] W类似方式，用于本发明中的眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钢、 硫代硫酸钢、乙酷半脫氨酸、下基化径基苯甲酸和下基化径基甲苯。
[0150] 可包含在眼科制剂中的其它赋形剂组分是馨合剂。优选馨合剂是依地酸二钢 (eden化te disodi皿），但其它馨合剂也可替代它或与它联合使用。
[0151] 各成分通常WW下量使用：
[0152]
[0153] 本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病状;对适当剂量 的选择是熟练技术人员所熟知的。
[0154] 本发明的眼科制剂W适于计量施加的形式适宜地包装，诸如包装在配备有滴管的 容器中，W方便向眼部施加。适于逐滴施加的容器通常由适合的惰性、无毒塑料材料制得， 并且通常含有约0.5与约15ml之间的溶液。一个包装可含有一个或多个单位剂量。尤其是不 含防腐剂的溶液通常在不可再密封的容器中配制，所述容器含有多达约10个，优选多达约5 个单位剂量，其中典型单位剂量是1至约8滴，优选是1至约3滴。1滴的体积通常是约20-35微 升。
[0155] 药物组合物可呈无菌可注射混悬液形式。该混悬液可根据已知方法，使用适合的 分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶 剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为于1,3-下二醇中的溶液。无菌、不挥发性油常规用 作溶剂或混悬介质。出于运个目的，可采用任何溫和不挥发性油，包括合成的甘油单醋或甘 油二醋、脂肪酸(包括油酸）、天然存在的植物油(如芝麻油、挪子油、花生油、棉巧油等)或合 成的脂肪媒介物(如油酸乙醋)等。可根据需要并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
[0156] 本发明化合物也可W用于经直肠施用药物的栓剂形式施用。运些组合物可通过将 本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂(诸如可可脂、聚乙二醇的合成甘油醋）混合来制 备，所述赋形剂在常溫下是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解W释放药物。
[0157] 因为个体受试者在症状的严重性方面可表现出巨大的变化，并且各药物具有其独 特的治疗特征，所W对各受试者采用的精确施用模式和剂量留给从业者来判断。
[0158] 本文所述的化合物和药物组合物适合作为哺乳动物(包括人）中用于治疗疾病和/ 或缓解病状的药剂，所述疾病和/或病状对通过N-甲酯肤2受体的激动剂或功能性括抗剂进 行的治疗有反应。因此，在本发明的其它实施方案中，提供用于治疗与N-甲酯肤2受体的调 节相关的病症的方法。所述方法可例如通过向有需要的受试者施用含有治疗有效量的至少 一种本发明化合物的药物组合物来执行。如本文所用，术语"治疗有效量"意指研究人员、兽 医、医生或其它临床医师所寻求的将引发有需要的受试者出现生物或医学应答的药物组合 物的量。在一些实施方案中，有需要的受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是 人。
[0159] 本发明还设及用于制备式I化合物的方法。根据本发明的式I化合物可W与合成有 机化学领域技术人员所了解的常规方法类似的方式制备。
[0160] W下阐述的合成流程I说明可如何制备根据本发明的化合物。本领域技术人员将 能够W常规方式修改和/或改动W下流程W合成由式I涵盖的任何本发明化合物或它们的 合成前体。
[0161] 流浩 1
[0162]
[0163] 如流程1中所描绘制备式I化合物。一般来说，使a-径基簇酸的叔下醋衍生物与取 代的异氯酸苯醋反应W产生苯基氨基甲酸醋衍生物。接着在酸性条件下移除叔下醋保护基 W产生苯基氨基甲酸醋乙酸衍生物。接着通过在胺的存在下用诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨 基丙基)碳二亚胺巧DC)和径基苯并S挫化0化）的活化试剂处理化合物，或通过为本领域技 术人员所知的其它方法来使簇酸基团转化成酷胺。
[0164] W下缩写用于一般流程中W及实施例中：
[01化]S乙胺
[0166] CDsOD 気化甲醇
[0167] Na2S〇4 硫酸钢
[016引 DMF N，N二甲基甲酯胺
[0169] EDCI/邸C 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0170] 册化 径基苯并S挫
[0171] THF 四氨巧喃
[0172] TMS 四甲基硅烷
[0173] 化OAc 乙酸乙醋
[0174] HCO抽 甲酸
[01巧]DMAP 4-二甲基氨基化晚
[0176] DCC N，N'-二环己基碳二亚胺
[0177] HATU 六氣憐酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2,3-
[0178] S挫并[4，5-b ]化晚鐵3-氧化物
[0179] DIEPA N，N-二异丙基乙胺
[0180] 肥1 盐酸
[0181] 在运个阶段，本领域技术人员将了解归入本发明的范围的许多其它化合物可通过 进行各种常见化学反应来制备。某些特定化学转化的细节提供于实施例中。
[0182] 附图
[0183] 图I显示式I的结构。
[0184] 发明详述
[0185] 应了解上文一般性描述与下文详细描述均仅为示例性和说明性的，并且不限制所 要求保护的本发明。除非另外明确陈述，否则如本文所用，单数的使用包括复数。
[0186] 本领域技术人员将显而易见的是一些本发明化合物可含有一个或多个不对称中 屯、，W致化合物可W对映异构形式W及非对映异构形式存在。除非另外明确指示，否则本发 明的范围包括所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。一些本发明化合物可与药 学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所述的化合物的所述药学上可接受的盐也在本发明 的范围内。
[0187] 本发明包括所有药学上可接受的同位素富集的化合物。任何本发明化合物都可含 有富集的或不同于天然比例的一个或多个同位素原子，诸如気皆(或D)替代氨Ih(或H)或使 用富含I 3C的材料替代1?等。类似取代可用于N、0和S。同位素的使用可有助于本发明的分析 W及治疗方面。举例来说，気的使用可通过改变本发明化合物的代谢(速率)来增加体内半 衰期。运些化合物可依照通过使用同位素富集的试剂描述的制备方法来制备。
[0188] W下实施例仅出于说明目的，并且它们不意图也不应被解释为W任何方式限制本 发明。本领域技术人员将了解可在不超出本发明的精神或范围的情况下对W下实施例进行 变化和修改。
[0189] 在实施方案(1)中，提供一种由式I表示的化合物：
[0190
[0191] 其中；
[0192] Ri是任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRiiRi2、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S ( 0 )mRU、- C (0)r14 或-or15;
[0193] R2是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S ( 0 )mRU - C (0)R14 或-ORiS;
[0194] R3是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S ( 0 )mRU - C (0)R14 或-ORiS;
[01M] R4是H、任选取代的Cl-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S ( 0 )mRU - C (o)r14 或-or15;
[0196] R5是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基、任选取代的C3-挪締基、面素、NRIIrU、氣化偏基、全氣化打-偏基、-S(0)mRi3-C (o)r14 或-or15;
[0197] R6是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的杂环、-(C此)pCOOH、- (C此)P-N此、-(C此)。-OH、-(邸2) P-SH、-(邸2) P-C0NH2、- (C出）P-C0NH2、-CH (OH)邸3、-(邸2) P SCH3、-(邸2) pNH-C ( = NH) (N出)或-C出C6-10芳基，其中所述-C6-10芳基任选被取代；
[0198] RSa是H或任选取代的Ci-8烷基；
[0199] R7是H或任选取代的Ci-8烷基；
[0200] r8是H;
[0201] R9是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基或任选取代的C3-8环締基；
[0202] R"是-(CH2)n0Rl6、-(C出）nS(0)2〇H、-(CH2)nC(0)R"、-(Ol2)nOS(0)2〇H、-(CH2) nNRl8R"、-(C此)nP(0)(0Cl-6烷基)2、-(C此)nP(0)(0Cl-6烷基)0H、-(C出)n-P(0)(0H)2或任选取 代的杂环；
[0203] Rii是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基或任选取代的C3-8环締基；
[0204] Ri2是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基或任选取代的C3-8环締基；
[0205] RU是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-10芳基、OH或任选取代的C3-8环締基；
[0206] Ri4是任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的 C6-1日芳基、任选取代的C3-8环締基或-ORiS;
[0207] Ris是H或任选取代的Ci-8烷基；
[020引 Ris是H、-C (0) (Ci-8烷基)或任选取代的Ci-8烷基；
[0209] R"是 0H、-0Ci-8 烷基或。-8 烷基；
[0210] Ris选自由W下组成的组:H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代 的杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-跡締基、-C ( 0 ) R"和-S ( 0 ) 2N( Cl-8烷基)2 ;
[0211] Ri9选自由W下组成的组:H、任选取代的Cl-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代 的杂环、任选取代的C6-10芳基、或任选取代的C3-跡締基、-C ( 0 ) R"和-S ( 0 ) 2N( Cl-8烷基)2 ;
[0212] P是 1、2或 3;
[0213] n是0、1、2、3、4、5、6、7或8;并且
[0214] m是0、1 或2;
[0215] 其中
[0216] 各Cl-8烷基取代基独立地选自由W下组成的组：面素、径基、-OCl-8烷基、C3-8环烧 基、氨基、杂环、C6-10芳基、簇酸、麟酸、横酸、憐酸、硝基、酷胺、横酷胺、簇酸醋和酬；
[021 7] 各C3-8环烷基取代基...