作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n-(3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺类似物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及取代的N-(3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺类似物、其衍生物和相关化合物，它们可用作BTK激酶的抑制剂；用于制备所述化合物的合成方法；包含所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物和组合物以治疗与所述BTK激酶的功能障碍相关的病症的方法。
【专利说明】作为受体酪氨酸激酶BTK抑制剂的取代的N-(3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺类似物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年4月I日提交的美国临时申请N0.61/471，074的权益，所述临时申请通过引用整体并入本文。
[0003]背景
[0004]蛋白激酶在占大比例的生化过程中起重要作用，所述生化过程调节在肿瘤形成中至关重要的细胞的功能，包括:细胞增殖、基因组修复、细胞凋亡、迁移和侵入。在许多情况下，这些蛋白通过磷酸化过程用作调节靶蛋白活性的分子“开关”。在正常的细胞生理中，多种激酶的协调为紧密调节的过程，使细胞以其被设计的方式发挥功能。蛋白激酶和磷酸酶在肿瘤发生过程中起着显著的作用。正常的细胞生理取决于激酶和磷酸酶活性之间的适当平衡以在耐受水平内保持重要的信号通路。编码这些蛋白的基因的突变经常导致为改变细胞功能奠定基础的异常的信号传导。许多蛋白激酶通路的改变最终导致影响通路的细胞功能的失调，所述通路为肿瘤表型的标志。
[0005]非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员一布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)在B-细胞信号通路中起着重要作用，将细胞表面B-细胞受体(BCR)刺激连接于下游细胞内响应。如Btk基因的突变所证实，在人类和小鼠中需要B淋巴细胞的正常发育和功能，所述Btk基因的突变在人体内导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)表型以及在小鼠中导致不太严重的X连锁免疫缺陷表型(XID)(如，D.A.Fruman等人，(2000)，Immunityl3:1-3)。Btk在所有造血细胞类型中表达(除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外)，并参与多种TLR和细胞因子受体信号通路，包括巨噬细胞中脂多糖(LPS)诱导的TNF-α的产生，表明BTK在免疫调节中的一般作用。
[0006]BTK含有氨基末 端普列克底物蛋白同源(PH)结构域，随后是Tec同源(TH)结构域，调节Src同源(SH3、SH2)结构域和C-末端激酶(SHl)结构域。在未受刺激的B细胞中，Btk定位于细胞质，在细胞质中它为无催化活性的，推测是由于激酶结构域和SH2和/或SH3结构域之间的阻断底物接近活性位点的分子内相互作用产生三级构象。在BCR刺激之后，经由N-末端PH结构域与细胞膜磷酸肌醇之间的相互作用，BTK被募集至细胞膜。然后膜联BTK通过Src家族激酶将在活化环中的Tyr551处磷酸化。随后BTK在Tyr223处的自磷酸化稳定活性构象并完全激活BTK激酶活性。活化的BTK磷酸化磷脂酶(PLCy)引发钙动员并产生作为第二信号的二酰基甘油(DAG)，最终导致转录活化和BCR刺激的放大。
[0007]总之，BTK为哺乳动物癌症中经常改变的几个信号通路的中心激活剂，从而使它成为用于治疗干预的有吸引力的靶标。因此，在本领域中迫切需要有效的BTK抑制剂。
[0008]概述
[0009]根据本发明的目的，如本文体现和广泛描述的，在一方面，本发明涉及用作PI3K/Akt通路抑制剂的化合物、用作BTK抑制剂的化合物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及使用它们治疗不受控制的细胞增殖病症的方法。
[0010]本发明公开了具有由 下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物:
【权利要求】
1.一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为NR8Ar115
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2共价键合以及连同所述中间碳包含任选取代的稠合五元或六元C2-C5杂环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物的杂环为任选取代的吡唑环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构:
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构:
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构:
9.一种治疗哺乳动物中不受控制的细胞增殖病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，从而治疗所述病症的步骤:
10.根据权利要求9所述的方法，进一步包括鉴定需要治疗不受控制的细胞增殖病症的哺乳动物的步骤。
11.根据权利要求9所述的方法，其中在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要治疗不受控制的细胞增殖病症。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述不受控制的细胞增殖病症与蛋白激酶功能障碍相关；且其中所述蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶的Tec家族的成员。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶BTK。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述不受控制的细胞增殖病症为癌症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、B-细胞非霍奇金淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤。
16.一种治疗哺乳动物中炎性病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，从而治疗所述病症的步骤:.
17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括鉴定需要治疗炎性病症的哺乳动物的步骤。
18.根据权利要求16所述的方法，其中在施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断为需要治疗炎性病症。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述炎性病症为关节炎疾病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述关节炎疾病选自炎症性关节炎、骨关节炎、淋巴细胞无关的关节炎、类风湿性关节炎。
【文档编号】A01N43/00GK103889962SQ201280026493
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年4月1日 优先权日:2011年4月1日
【发明者】D·J·比尔斯, H·梵卡亚拉帕蒂, V·索纳, S·L·沃纳, S·沙尔玛 申请人:犹他大学研究基金会