Et(endothelin)受体拮抗物的制作方法

专利名称：Et(endothelin)受体拮抗物的制作方法
本申请为1992年3月22日，申请号No.07/854，195的后续申请部分，而前者又是申请号No.07/787，870，申请日为1991年11月5日申请的后续申请部分。
本发明涉及新型1，2-二氢化茚和茚衍生物，含这些化合物的药物组合物及其作为ET(endothelin)受体拮抗物的使用。
Endothelin(ET)是一种由血管内皮合成并释放的高效血管收缩肽。ET以三种异构重整体存在，ET-1，ET-2和ET-3。它们之中，只有ET-1和ET-3被发现表达于哺乳动物体系。[除非另有说明，“endothelin”指任意或所有ET的异构重整体]。ET对心血管系统，特别是对冠状循环，肾和脑循环具有很强的影响。上升的或异常的ET释放与平滑肌收缩相关，该肌肉收缩与心血管的，脑血管的，呼吸的和肾的病理生理学发病机理有关。在有本质性高血压，急性心肌梗塞形成，蛛网膜下出血，粥样硬化的病人及被透析有尿毒症的病人血浆中已反应出ET的某些程度的上升。
在体内，ET对血压和心输出量已有明显影响。向鼠体大剂量静脉注射(0.1-3nmol/Kg)ET产生瞬间的与剂量相关的降压响应(持续0.5-2分钟)并随后产生一持续的依赖剂量的动脉血压的升高，且在用药之后维持该血压上升2-3小时。在鼠体中剂量高于3nmol/Kg通常会致命。
ET似乎在肾血管床中能产生择优影响。它使肾血流量产生显著的持续降低，并伴随着GFR，尿量，泌尿中钾和钠排泄量的显著降低。尽管尿钠排泄肽明显升高，ET仍产生一持续的抗尿钠排泄效应。ET还增进血浆肾素活性。这些发现提示，ET与肾功能调节有关与包括急性肾衰竭，环胞素肾中毒及慢性肾衰竭的各种肾病有关。
研究表明，在体内，脑脉管系统对ET的血管舒张和血管收缩效应都是高度敏感的。因此，ET可为脑血管痉挛(一种频繁的和常常发生的蛛网膜下出血的致命结果)的重要传递器。
ET还表现出诸如严重呼吸暂停和局部损害的直接中枢系统效应，这意味着ET会有助于脑梗塞和神经元坏死的发展。
ET还与下列病症相关联，心肌缺血(Nichols等人所著，Br.J.Pharm.99∶597-601，1989和Clozel所著Circ.Res.，65∶1193-1200，1989)，冠状血管痉挛(Fukuda等所著Eur.J.Pharm.165∶301-304，1989和Lüscher所著Circ.83∶701，1991)，心力衰竭，血管平滑肌细胞增生(Takagi所著，Biochem & Biophys.Res.Commun.，168∶537-543，1990，Bobek等所著Am.J.Physiol.258∶408-C415，1990)和粥样硬化(Nakaki等著的Biochem.& Biophys.Res.Commun.158∶880-881，1989和Lerman等所著New Eng.J.of Med.325∶997-1001，1991)。在冠状囊血管成形术后ET的增长程度已有显示(Kadel等所著No.2491Circ.82∶627，1990)。
此外还发现，ET为一种分离的哺乳动物导气管组织(包括人支气管)的有效收缩剂(Uchida等著的，Eur，J.of Pharm.154∶227-228 1988，LaGente著Clin.Exp.Allergy 20∶343-348，1990和Springall等著，Lancet，337∶697-701，1991)。
ET与下面情况相关联在胃粘膜中诱导出血性和坏死性损伤(Whittle等所著，Br.J.Pharm.95∶1011-1013 1988);Raynaud′s现象(Cinniniello等所著，Lancet 337∶114-115，1991);偏头痛(Edmeads，Headache，Feb.1991，127页);脓毒病(Weitzberg等所著，Circ.Shock 33∶222-227，1991;Pittet等所著，Ann.Sury.213∶262-264，1991);环胞霉素诱发肾衰竭或高血压(Eur.J.Pharmacol.，180∶191-192，1990，Kidney Int，37∶1487-1491，1990)和内毒素休克及其它内毒素诱发病(Biochem，Biophys，Res，Commun.，161∶1220-1227，1989，Acta Physiol Scand.137∶317-318，1989)。
因此，ET受体拮抗物将向高血压，肾衰竭，脑血管病，心肌缺血，咽峡炎，心力衰竭，气喘，粥样硬化，Raynaud现象，溃疡，脓毒病，偏头痛，青光眼，内毒素休克，内毒素诱发多器官衰竭或散布性血管内血凝固，环胞霉素诱发肾衰竭等病症的药物疗法提供一独特的通径并在血管成形术及再狭窄的预防中用作一种附加药。
本发明包括由化学式(Ⅰ)表示的1，2-二氢化茚和茚的衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，并包括它的作为ET受体拮抗物的使用。该拮抗物在治疗多种血管的或肾的病症方面是有用的，这些病症包括(但不限于)高血压，急性及慢性肾衰竭，环胞霉素所致肾中毒，发作，脑血管痉挛，心肌缺血，咽峡炎，心力衰竭和粥样硬化。
本发明还构成一种用来拮抗动物体(包括人体)中的ET受体的方法，该方法包括以所需的有效量的化学式(Ⅰ)的化合物向动物体投药。
本发明的化合物由化学结构式(Ⅰ)表示或为其可药用盐
其中R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
R2为H，Ar或(C);
P1为-X(CH2)nR8;
P2为-X(CH2)nR8，或为-XR9Y;
R3和R5各自为H，R11，OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-R11CO2R7，-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8的亚甲基可未取代或被一个或多个-(CH2)nAr基取代;
R4为H，R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，-X(R11)，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可未取代或被OH，甲氧基或卤素取代;
R6分别为H或C1-4烷基;
R7分别为H，C1-6烷基或(CH2)nAr;
R8为H，R11，CO2R7，PO3H2，P(O)(OH)R7，CN，-C(O)N(R6)2，四唑或OR6;
R9为C1-10烷基，C2-10链烯基或苯基，所有这些基团都可未被取代或被一个或多个OH，N(R6)2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代;
R10为R3或R4;
R11为C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，它们都可未被取代或被一个或多个OH，CH2OH2，N(R6)2或卤素取代;
X为(CH2)n，O，NR6或S(O)q;
Y为CH3或X(CH2)nAr;
Ar为
萘基，吲哚基，吡啶基或噻吩基，噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基、吡咯基，或嘧啶基;它们都可未被取代或被一个或多个R3或R4基团取代;
A为C＝O，或[C(R6)2]m;
B为-CH2-或-O-;
Z1和Z2各自为H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，OH，C1-8烷氧基，S(O)qC1-8烷基，N(R6)2，Br，F，I，Cl，NHCOR6，-X(CH2)nR8，苯基，苄基或C3-6环烷基，其中的C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基可任意被COOH，OH，CO(CH2)nCH3，CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代;或Z1和Z2一同为在邻接碳上的-O-A-O-;
Z3为Z1或XR9Y;
q为0，1或2;
n为1-6的整数;
m为1，2或3;
点线表示任意存在的双键;前提条件是·当X为S(O)q时，R2不为H;
·当可能有双键存在时，只有一个R10而没有P1;
·化学式Ⅰ的化合物不为(1RS)-1，3-二苯基茚-2-羧酸;(顺式，顺式)-(1RS，3SR)-1，3-二苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS)-3-[3-甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸;或(1RS)-2[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2-基]乙酸。
包含在本发明中的还有可药用盐复合物。
所有烷基，链烯基，炔基，烷氧基基团都可为直链或支链的。“卤素”一词用来指碘，氟，氯或溴。烷基可被一个或多个卤素取代，最多可合卤化。
本发明化合物可含有一个或多个不对称碳原子并可以外消旋形式及旋光的形式存在。所有这些化合物及非对映异构体被认为属于本发明范围之内。
优选的化合物为，其中R1是X(CH2)nAr(Ar是(a)或(b))，二氢苯并呋喃基，苯并二噁烷基，环己基，C1-4烷基;R2为(a)，(b)，C1-4烷基，吲哚基或H;R3和R5各为H，OH，C1-5烷氧基，卤素，-OC1-4烷基苯基，R11CO2R7，C1-4烷基，N(R6)2，NH(CO)CH3，-X(CH2)nR8，-XR9，吡啶基，苯基或S(O)pC1-5烷基;R4为H，OH，C1-5烷氧基，卤素，C1-4烷基，N(R6)2，NH(CO)CH3，S(O)qC1-5烷基;Z1，Z2和Z3各为XR9Y，苄基，H，OH，C1-5烷氧基，-N(R6)2，S(O)qC1-8烷基，NHCOR6，X(CH2)nR8或卤素，或Z1和Z2一同可为在相邻碳原子上的-O-A-O;P1和P2各为H，CO2H或四唑;Ar为(a)，(b)，苯基或吡啶基;X为(CH2)n或O。
更优选的化合物是这样的，其中的R3为H或-X(CH2)nR8，R11CO2R7;R4和R5各为H，OH，C1-5烷氧基，SC1-5烷基，F，Br，C1-3烷基或NH2;Z1和Z3为H且Z2为H，OH，C1-5烷氧基，卤素，X(CH2)nR8，NH2，苄基，NH(CO)CH3，或Z1和Z2一同可为O-A-O。
最为优选的化合物是，R1为(b)且R2为(a)或(b);A为CH2，B为-O-;没有任选的双键;R1和XR2与P1成反式;Z2为OH，C1-5烷氧基，-OCH2CHCH2或H，Z1为H;R3为H，X(CH2)qCOOH或CH＝CHCO2H，R4为H，取代的苯基，或C1-2烷氧基;且R5，R10和P2为H。
尤其优选下列化合物(1RS，2SR，3SR))-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-5-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-5-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR))-1，3-双(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-5-羟基-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-甲氧基-4，5-亚甲基二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(1-羧乙-2-基氧)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;双二环己胺盐;
(1RS，2SR，3SR)-3-[2-[(E)-2-羧乙烯-1-基]-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(2-羧乙-1-基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羧苯基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。
本发明提供上述化学式(Ⅰ)的化合物，该化合物可由包括下面步骤的方法制备
a)在有催化剂(如乙酸基哌啶鎓)的适当溶剂(如苯)中，使化学式(2)(其中X为C1-5烷基)的化合物与化学式(3)(其中D是如化学式Ⅰ所定义的Ar或(c))的取代的苯甲醛或醛反应回流，获得化学式(4)的化合物。
在有适当Lewis酸，诸如四氯化钛或氯化铝存在下，或可选择地当Z1为3-OR(间)(其中R为C1-5烷基，或苄基)时有三氟乙酸存在下环化此化合物(4)，获得化学式(5)的2，3-二氢-1-茚酮。
在适当溶剂中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌脱氢，或任选地，在二氯甲烷中用氢溴酸吡啶鎓过溴化，随后用1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯处理，获得化学式(6)的二氢茚酮。
b)任选地可这样制备化学式(6)有化合物，其中的Z1，Z2和Z3为H及
即在-78℃的氩气氛下于诸如四氢呋喃的溶剂中使2-溴苯甲酸与两当量的正丁基锂作用，随后添加化学式(7)的酰基氯
获得化学式(8)的化合物
用亚硫酰氯回流处理类型(8)的化合物获得酰基氯，其可在减压下通过浓缩分离。然后在诸如乙醚的溶剂中用二乙基丙二酸镁处理该酰基氯，获得化学式(9)的化合物。
将类型(9)的化合物与5%的碳酸钠水溶液回流反应，获得化学式(10)的化合物。
c)在于0℃下的适当溶剂中，将化学式(11)的二氢茚酮
(其中Z1，Z2，Z3和R1如化学式Ⅰ所定义，或为可向其转化的基团)与化学式(12)的有机镁化合物
(其中R2如化学式Ⅰ所定义，或为可向其转化的基团)相作用，获得化学式(13)的化合物
在甲醇水液中用氢氧化钠皂化化学式(13)的化合物，随后于0℃在一适当溶剂(如二氯甲烷)中将其用三乙基硅烷和醚合三氟化硼还原，获得化学式(14)的外消旋化合物。
向衍生于化学式(14)的酯共轭地加成亲核试剂，随后皂化，获得R10不为氢的化学式(Ⅰ)的化合物。向衍生于这种酸中再引入双键，随后共轭加成另一亲核试剂并接着皂化，获得其两个R10取代基均不为氢的化学式(Ⅰ)的化合物。
于0℃在一适当溶剂(诸如二氯甲烷)中用三乙基硅烷和醚合三氟化硼还原化学式(13)的化合物，随后在约60psi压力和有一适当催化剂(如10%钯/木炭)存在下用氢气将其氢化，得到化学式(15)的化合物。
将衍生于化学式(15)的酯烯醇化物烷基化或酰化，得到P1和P2如化学式(1)所定义的化合物。
任选地，在大约60psi压力下，于有适当催化剂(诸如10%钯/木炭)存在的适当溶剂(诸如乙酸乙酯或含1-5%乙酸的甲醇)中，用氢气化学式(13)的化合物，得到化学式(15)的化合物。在一适当溶剂(诸如乙醇水溶液)中用碱(如氢氧化钠)与这些化合物作用，得到化学式(16)的外消旋化合物
其中Z1，Z2和Z3为氢;R1＝R2;且n为O。在0℃于适当溶剂(如二氯甲烷)中用三乙基硅烷和醚合三氟化硼与化学式(13)的化合物作用，随后在一适当溶剂(如四氢呋喃)中将其与碘化亚钐反应后皂化，得到化学式(17)的化合物。
采用适当操作和保护任意化学官能度，通过类似于如上述的和类似于实验部分所述的方法完成化学式(Ⅰ)的其余化合物的合成。
为了在对人体或其它哺乳动物的治疗中使用化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐，通常要按照标准的药学实践将其配制成药物组合物。
用化学式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐来治疗所指病症时，可按标准方式投药，例如口服，肠胃外服药，舌下投药，经皮投药，直肠投药，吸入法投药或经颊投药。
对口服给药时表现活性的化学式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐可配制成糖浆，片剂，胶囊和锭剂。糖浆配制剂通常由该化合物或盐在液体载体中的悬浮液或溶液构成，该液体载体的实例为带有芳香剂或着色剂的乙醇，花生油，橄榄油，甘油或水。该组合物为片剂形式时，可使用任意常规用来制备固体配制剂的药物载体。这类载体的实例包括硬脂酸镁，石膏粉，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。该组合物为囊剂形式时，任意常规的包胶方法都适宜，例如，在硬胶囊壳内使用上面提及的载体。该组合物呈软壳囊剂形式时，可以考虑用常规用来制备分散体或悬浮体的药物载体(如含水的树胶，纤维素，硅酸盐或油)并将其加入软胶囊壳内。
典型的胃肠外用组合物由该化合物或盐于含水或不含水无菌载体中的溶液或悬浮液构成，该载体可任选地含有胃肠外许用油，如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。
典型的用于吸入法的组合物呈溶液，悬浮体或乳液形式，其可作为干粉剂投药或用常规的推进剂(如二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷)以喷雾剂形式投药。
典型的栓剂配制剂含有化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐，这些物质在采用与粘合剂和/或润滑剂一同使用的方式投药时表现活性，该粘合剂和/或润滑剂如聚乙二醇，明胶，可可油或其它低熔点植物蜡或植物油脂或其合成类似物。
典型的皮下用配制剂包括惯用的含水或不含水赋形剂(如乳油，软膏，洗剂或浆糊)或呈药用硬膏，斑帖或膜体形式。
该组合物最好呈单位剂量(如片剂，胶囊)或可计量喷雾剂的药剂的形式，这样病人便可自行服用单一剂量。
对化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐(以游离酸计)而言，口服用药的每一剂量单位的适宜范围是0.1mg-500mg/Kg，且较佳是1mg-100mg/Kg，胃肠外用药的每一剂量单位的适宜范围是0.1mg-100mg/Kg。鼻内用药的每一剂量单位的适宜范围是1-400mg/人，且较隹为10-200mg/人。局部用配制剂宜于含0.01-1.0%的化学式(Ⅰ)的化合物。
化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐(以游离酸计)的口服用药的日剂量制度适宜为约0.01mg/Kg-40mg/Kg。化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐(以游离酸计)的胃肠外用药的日剂量制度适宜为约0.001mg/Kg-40mg/Kg。对鼻内用药和口腔吸入法的日剂量制度适宜为约10-约500mg/人。每日可投用1-6次活性组分，以充分表现所需的药物活性。
按照本发明投用本发明化合物不会产生不允许的毒性效果。
下面的试验演示了化学式(Ⅰ)的化合物的生物活性Ⅰ.结合性测定A)制备膜体快速解剖鼠的小脑或肾皮质并将其立即冷冻在液氮中或新鲜使用。将该组织(1-2g小脑或3-5g肾皮质)在于4℃的pH7.5的含20mM Tris HCl和5mM EDTA的15ml缓冲液中用电动均化器均化。将均浆通过沙罩过滤并在4℃以20，000xg离心10分钟，去除上清液再于4℃以40000xg下离心30分钟。将所得丸粒在pH7.5的含50mM Tris和10mM MgCl2的少量缓冲液再悬浮;用小管瓶将其等分并冷冻于液氮中。将该膜稀释以使在结合测定中盛放小脑和肾皮质的每一试管含1-5mg蛋白质。
在冰冷盐水(于冰上)中洗涤新鲜分离的鼠肠系膜动脉床和并行血管床，并沿主脉管去除淋巴节。然后，在于4℃的pH7.5下的15ml体积(对～6gm肠膜动脉床而言)的含20mM Tris和5mM EDTA的缓冲液中用Polytron均化该组织。将该均浆通过沙罩粗滤并于4℃以2000xg离心分离10分钟。去除上清液并于4℃以40，000xg离心分离30分钟。将所得丸粒按照以上对小脑和肾皮质所做的说明再悬浮。结合实验中每一试管用约10mg膜蛋白。
B)[125Ⅰ]ET-1结合记录在于30℃的含50mM Tris HCl，10mM MgCl2，0.05%BSA，pH7.5的总体积100ml缓冲液中经60分钟的培育之后测量结合到源于鼠小脑(2-5mg蛋白/测试管)或肾皮质(3-8mg蛋白/测试管)上膜质上的[125Ⅰ]ET-1。将膜蛋白加入含缓冲液或含所指浓缩化合物的试管中。将[125Ⅰ]ET-1(2200Ci/mmol)在含BSA的相同缓冲剂中稀释，得到最终浓度为0.2-0.5nM ET-1。在没有或有100nM未标记ET-1的存在下测量总的和非特异性结合效果。经培养之后，用pH7.5含50mM Tris和10mM MgCl2的3ml冷缓冲液中止反应。通过经Whatman GE/C滤纸过滤并用Brandel细胞收集器和3ml冷缓冲液洗涤过滤工具5次，将结合放射性的膜从游离的配位体中分离。将滤纸在γ-计数器中计读具有75%效率。本发明化合物的IC50值为0.1nm-50μm范围。
Ⅱ.体外血管平滑肌活性清除鼠主动脉上的结缔组织和粘连脂肪，将其切成长约3-4mm的环形试样。将血管环悬在含Krebs碳酸氢盐溶液的器官浴容器(10ml)内，该溶液为如下组成(mmol)NaCl，112.0;KCl，4.7;KH2PO4，1.2;MgSO4，1.2;CaCl2，2.5;NaHCO3，25.0;及右旋糖，11.0。将组织浴液保持在37℃并用95%O2/5%CO2连续供气。主动脉的静张力维持在1g并使其平衡2小时，在此期间的每15到20分钟更换一次浴液。在配有Grass FT 03力-位移转换器的Beckman R-611测力记录仪上记录等距张力。对ET-1或其它收缩促效药的浓度-响应积分曲线以分批添加促效药的方式建立。ET-1浓度仅在原始浓度产生一稳态收缩响应之后提高。每一组织中仅产生一种关于ET-1的浓度响应曲线。在对收缩促效药的浓度-响应起始前30分钟向一对组织中加入ET受体拮抗物。
ET-1诱导的血管收缩表达为该响应的百分数，对每一单独的组织用60mM KCl引发响应，该组织在每一实验的开始即被确定。数据以平均±S.E.M表达。按Arunlakshana和Schild标准法确定竞争拮抗剂的离解常数(Kb)。本发明化合物的能力范围在0.1nM或50μm。
下面实施例用来说明(而不是限定)本发明的化合物。
实施例1(1RS，2RS，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS)[1-羟基-1-(4-甲氧苯基)]-3-苯基茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛下向干镁刨屑(0.88g，36mmol)分批加入P-溴茴香醚(4.5ml，36mmol)于5%THF/Et2O(37ml)中的溶液中，在0℃和氩气氛下将所得P-甲氧苯基溴化镁溶液加到1-氧-3-苯基茚-2-羧酸乙酯(5.0g，18mmol)于Et2O(300ml)的溶液中。使所得混合物升至室温并搅拌10分钟。该混合物分配在3M HCl(100ml)EtOAc(200ml)中。将有机萃取液顺序用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。真空下去除溶剂得到黄色油，再用Et2O/己烷处理之。过滤收集形成的固体(3.47g)。减压下浓缩该滤液并用快速色谱法纯化之。将分离的物质用Et2O/己烷处理，过滤收集所形成的另一些固体(1.76g，75%总产率)，获得标题化合物。
b)(RS)-1-(甲氧苯基)-3-苯基茚-2-羧酸乙酯。在0℃和氩气氛下向(1RS)[1-羟基-1-(4-甲氧苯基)]-3-苯基茚-2-羧酸乙酯(4.65g，12.0mmol)于CH2Cl2(40ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.34ml，14.6mmol)，随后加入醚合三氟化硼(8.8ml，71mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌10分钟，在其间缓慢加入3MHCl(50ml)。用EtOAc(150ml)萃取该混合物。有机萃取液依次用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。真空下去除溶剂，在硅胶上用快速色谱法(用10%EtOAc/己烷洗脱)纯化该残留物得到呈△1和△2双键异构体混合物的标题化合物(4.2g，95%)。
c)(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(RS)-1-(4-甲氧苯基)-3-苯基茚-2-羧酸乙酯(5.75g，15mmol)于EtOAc(150ml)中的溶液加入5%钯/活性炭(600mg)，将得悬浮液在H2气氛下搅拌1天，然后通过一块Celite垫板过滤。在减压下浓缩该滤液得到标题化合物，其可不经进一步纯化而使用。
d)(1RS，2RS，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(1RS，2RS，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(5.5g，14.8mmol)于EtOH(70ml)中的溶液加入5M NaOH(9ml，45mmol)。在氩气氛下将所得混合物搅拌一天，其间加入水(70ml)。减压下浓缩该混合物。用Et2O萃取含水残留物，并弃除Et2O萃取液。将水相用6M HCl酸化并用EtOAc萃取数次。依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤合并的EtOAc萃取液并干燥。真空下去除溶剂获得经静置结晶的油状残留物。将该固体物质自EtOAc/己烷中再结晶，获得标题化合物(4.25g，83%)m.p.164-166℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.18(m，9H);6.92-6.88(m，4H);4.68(d，1H，J＝10Hz);4.64(d，1H，J＝10Hz);3.81(s，3H);3.34(t，1H，J＝10Hz).MS345[(M+H)+].
对C23H20O3分析计算值C，80.21;H，5.85。
实测值C，80.21;H，6.03。
实施例2(反，反)-1，3-双(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)2-苯甲酰基-3-(4-羟苯基)丙烯酸乙酯。在氩气氛下向4-羟基苯甲醛(31.7g，0.26mol)和苯甲酰乙酸乙酯(45.5ml，0.26mol)于EtOH(45ml)中的溶液加入哌啶(2.6ml，0.026mol)和乙酸(3滴)。在室温搅拌过夜后，用热EtOH(700ml)处理所得固体混合物，然后使之冷却。过滤收集形成的晶体，获得标题化合物(61.0g，79%)。
b)(2RS，3SR)-3-(4-羟苯基)-1-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。在0℃和氩气氛下向2-苯甲酰基-3-(4-羟苯基)丙烯酸乙酯(0.50g，1.7mmol)于CH2Cl2(15ml)中的混合物加入四氯化钛(0.93ml，8.3mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜。用3M HCl缓慢停止该反应，然后将所得物质分配于EtOAc(50ml)和3M HCl中。用EtOAc萃取水相，并依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤合并有机萃取液，再干燥(Na2SO4)。真空下去除溶剂，将固体残留物自EtOAc/己烷中再结晶，获得标题化合物(410mg，82%)。
c)(2RS，3SR)-3-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛下向(2RS，3SR)-3-(4-羟苯基)-1-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(3.0g，10.2mmol)于DMF(10ml)中的溶液加入咪唑(1.72g，25.3mmol)和叔丁二甲基氯硅烷(1.82g，12.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3天，然后倒入稀HCl水溶液中并用EtOAc(2x)萃取。依次用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。真空下去除溶剂以获得无需进一步纯化而使用的标题化合物(5.40g)。
d)3-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛下向(2RS，3SR)-3-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(130mg，0.32mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(80mg，0.35mmol)。搅拌所得混合物2.5小时。加入NaHSO3水溶液和EtOAc，搅拌该混合物5分钟。分离水液相并用EtOAc萃取，依次用NaHCO3水溶液，H2O和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃液，再干燥。真空下去除溶剂，并在硅胶上用快速色谱法纯化残留物，获得标题化合物(110mg，85%)。
e)(1RS)-3-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-羟基-1-(4-甲氧苯基)-茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛下向干镁屑(119mg，4.9mmol)分批加入P-溴茴香醚(0.61ml，4.9mmol)于9∶1的Et2O/THF(10ml)中的溶液。在氩气氛和0℃下将所得对-甲氧苯基溴化镁溶液加到3-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯(1.00g，2.5ml)于Et2O(60ml)的溶液中。使所得混合物升至室温并搅拌5分钟。该混合物分配于3M HCl和EtOAc中。依次用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和饱和NaCl水溶液洗涤有机萃取液并干燥。于真空下去除溶剂获得无需进一步纯化即可使用的标题化合物(1.47g)。
f)(RS)-1-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-3-(4-甲氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。在0℃和氩气氛下向(1RS)-3-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-羟基-1-(4-甲氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(2.5mmol，如上制备)于CH2Cl2(10ml)的溶液加入三乙基硅烷(0.48ml，3.0mmol)，随后加入醚合三氟化硼(1.8ml，14.6mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌10分钟，在其间缓慢加入3M HCl。用EtOAc萃取该混合物。依次用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和饱和NaCl水溶液洗涤该有机萃取液并干燥。真空下去除溶剂并在硅胶柱上用快速色谱法(用15%Et2O/己烷洗脱)纯化该残留物获得为△1和△2双键异构体混合物的标题化合物(820mg。两步共计67%)。
g)(1RS，2SR，3SR)-1-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-3-(4-甲氧苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(RS)-3-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-(4-甲氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(△1和△2双键异构体混合物)(750mg，1.5mmol)于EtOH(25ml)中的溶液加入5%钯/活性炭(70mg)。在氢气氛下搅拌所得悬浮体18小时，然后经一块Celite的垫板过滤。减压下浓缩该滤液得到不需再纯化而使用的标题化合物(730mg，97%)。
h)(1RS，2RS，3SR)-1-(4-羟苯基)-3-(4-甲氧苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(1RS，2SR，3SR)-1-(4-叔丁二甲基甲硅烷氧基苯基)-3-(4-甲氧苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(723mg，1.4mmol)于EtOH(20ml)中的溶液加入1M NaOH(1.6ml，1.6mmol)，并将所得混合物于室温搅拌30分钟。然后将该混合物分配于3M HCl EtOAc中。用EtOAc萃取水相再依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取液并干燥。在真空下去除溶剂得到标题化合物(554mg.100%)。
i)(顺，顺)-1，3-双(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。在0℃下向(1RS，2RS，3SR)-1-(4-羟苯基)-3-(4-甲氧苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(270mg，0.7mmol)于乙腈(5ml)中的溶液加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十二碳-7-烯(0.25ml，1.7mmol)，随后加入甲基碘(0.5ml，8.0mmol)。使所得混合物升至室温并搅拌过夜。将该混合物分配于EtOAc和稀HCl水溶液中。用饱和NaCl水溶液洗涤该有机萃取液并干燥。真空下去除溶剂，并用快速色谱法纯化该残留物获得标题化合物(40mg，32%(以回收的起始物为基计算)。
j)(反，反)-1，3-二(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(顺，顺)-1，3-二(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(35mg，0.09mmol)于EtOH(3ml)中的溶液加入1M NaOH(0.25ml，0.25mmol)，并于室温使所得混合物搅拌过夜。这时的薄层色谱分析表明该反应不完全，故加入5M NaOH(0.15ml，0.75mmol)并使该混合物恒定在0℃5天。加入水并在减压下浓缩该混合物。用Et2O萃取含水残留物(2x)并弃除该Et2O萃取液。用6M HCl酸化该水相并用EtOAc萃取数次。依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤该合并的EtOAc萃取液并干燥。真空下去除溶剂，获得经静置即结晶的油状残留物。将该固体物质自EtOAc/己烷中再结晶，得到标题化合物(19mg，59%);m.p.192-193。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.25(dd，4H，J＝6.6Hz，2.1Hz);7.21-7.18(m，2H);6.92(dd，4H，J＝6.6Hz，2.1Hz);6.86-6.83(m，2H);4.59(d，2H，J＝10Hz);3.79(s，6H);3.26(t，1H，J＝10Hz).MS392[(M+NH4)+].
分析对C24H22O4计算C，76.99;H，5.92。
实测C，76.74;H，6.15。
实施例3(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸a)2-(3，4-亚甲二氧基苯基甲酰基)苯甲酸。在-100℃和氩气氛下向2-溴苯甲酸(12g，0.06mol)于THF(200ml)中的溶液滴加正丁基锂(50ml，2.5M己烷溶液，0.125mol)，并维持温度低于-90℃。添加一但完毕，将得溶液于-100℃搅拌1小时，在此期间缓慢加入胡椒基酸氯化物(11g，0.06mol)于THF(50ml)中的溶液，并维持温度低于-90℃。使所得混合物升至-80℃并搅拌1小时，然后使其缓慢升至室温放置静置48小时。减压下浓缩该反应混合物，并将残留物分配于Et2O和1M HCl中。用10%NaOH水溶液萃取有机相。用浓HCl酸化该NaOH萃液，并用Et2O萃取合并的水液相。干燥(MgSO4)Et2O萃取并减压浓缩。在硅胶上用快速色谱法(用溶剂梯度为10-30%EtOAC/0.1%HOAc/己烷洗脱)纯化残留物，获得呈灰白色固体的标题化合物(4.5g，28%)。
b)2-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基甲酰基)苯甲酰丙二酸二乙酯。将2-(3，4-亚甲二氧基苯基甲酰基)苯甲酸(4.0g，14.8mmol)于亚硫酰氯(30ml)中的溶液回流加热2小时，然后使之冷却并减压浓缩。将残留物溶于Et2O(50ml)中并向其中加入丙二酸二乙基镁[按照Walker和Hauser于JACS，68，1386(1946)中的方法用镁(0.8g，33.3mmol)和丙二酸二乙酯(4.9g，30.6mmol)制备]于Et2O中的溶液。将所得混合物回流加热1小时，然后使之冷却并倒入冰冷的10%H2SO4水溶液中(100ml)。用Et2O萃取水相并用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机物质并干燥。减压下去除溶剂，得到呈橙色油状的标题化合物，该化合物无需再纯化而可使用。
c)3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯。将在5%Na2CO3水溶液(100ml)中的含2-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基甲酰基)苯甲酰丙二酸二乙酯(上面制备的粗产物)的溶液回流加热10分钟。然后使该反应混合物冷却，滗析去除该含水物质。将残留物置于H2O(50ml)中，并将混合物回流加热，冷却再减压浓缩。将残留物从己烷中再结晶，获得呈黄色固体状的标题化合物(5.0g，二步共计100%)。
d)(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-茚-2-羧酸乙酯。将4-溴茴香醚(0.89g，5.0mmol)于9∶1的Et2O/THF(10ml)中的溶液加到镁屑(0.105g，5.0mmol)中，并将所得混合物搅拌30分钟。在0℃下将产物4-甲氧苯基溴化镁滴加到3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯(0.77g，2.4mmol)于10∶1的Et2O/THF(55ml)的溶液中。将所得混合物于0℃下搅拌1小时然后分配于EtOAc和1M HCl中。用EtOAc萃取水相，并依次用5%NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取液并干燥(MgSO4)。减压下去除溶剂，并在硅胶上用快速色谱法(用10%EtOAc/己烷洗脱)纯化该残留物，得到呈黄色玻璃状固体的标题化合物(0.80g，80%)。
e)(RS)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)茚-2-羧酸乙酯。在0℃和氩气氛下向(1RS)-1-羟基-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)茚-2-羧酸乙酯(0.80g，1.9mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液加入三乙基硅烷(0.28g，2.4mmol)，随后加入醚合三氟化硼(1ml，8.1mmol)。将所得溶液在0℃搅拌10分钟，然后分配在EtOAc和3M HCl中。用饱和NaCl水溶液洗涤有机萃取液并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，并通过一块用CH2Cl2洗脱的硅胶垫板过滤残留物。获得呈玻璃态黄色固体的标题化合物(△1和△2双键异构体的混合物)(0.72g，94%)。
f)(1RS，2RS，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(RS)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-茚-2-羧酸乙酯(0.72g，1.7mmol)于EtOH(30ml)中的溶液加入10%钯/活性炭(1g)，在氢气氛下搅拌所得悬浮液56小时并过滤。减压浓缩该滤液，得到无需进一步纯化即使用的呈黄色固体的标题化合物(0.70g，95%)。
g)(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(0.10g，0.2mmol)于EtOH(5ml)中的溶液加入NaOH(0.10g，2.5mmol)于H2O(2ml)中的溶液。将所得混合物于室温搅拌过夜。酸化该混合物，过滤收集形成的固体并减压干燥，得到呈褐色固体状的标题化合物(0.04g，86%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H);6.90(m，4H);6.77(d，2H，J＝7Hz);5.95(m，2H);4.61(d，2H，J＝10Hz);3.81(s，3H);3.25(t，2H，J＝10Hz).MS387[(M-H+].
分析对C24H20O5.1/8H2O计算C，73.79;H，5.22。
实测C，76.73;H，5.21。
实施例4(1RS，2SR，3SR)-1-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛中于0℃下向3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.31mmol)在THF(5ml)的溶液中加入新制备的4-氟苯基溴化镁(0.62mmol)溶液。经45分钟搅拌后，此混合物在3M HCl和EtOAc之内分配。有机提取液依次用H2O、5%NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。溶剂在真空中去除，残留物用快速色谱法(用15%EtOAc/己烷洗脱)纯化，则制得标题化合物(45mg，35%)。
b)(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。在0℃下向(1RS)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(45mg，0.11mmol)在CH2Cl2(3ml)的溶液中加入三乙基硅烷(38μl，0.24mmol)，接着加入醚合三氟化硼(121μl，0.98mmol)。将此反应混合物温热至室温并搅拌15分钟，在此期间缓慢加入3M HCl。用EtOAc对此混合物萃取。有机萃取液依次用H2O、5%的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤。将溶剂真空去除后得到标题化合物(40mg，90%)，是一种△1和△2的双键异构体的混合物。
c)(1RS，2RS，3SR)-1-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(40mg，0.10mmol)于EtOH(3ml)的溶液中加入10%钯/活性炭(45mg)。在氢气氛下搅拌此生成的悬浮液一整夜，然后通过Celite垫板过滤。对滤液减压浓缩则得到此标题化合物(40mg，100%)，其使用不需进一步提纯。
d)(1RS，2SR，3SR)-1-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(1RS，2RS，3SR)-1-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(60mg，0.15mmol)在EtOH(0.5ml)中的溶液中加入6M KOH 014ml，0.84mmol)。在室温下搅拌此生成的混合物一整夜，然后减压浓缩。残留物在H2O和Et2O中分配，含水相用3MHCl酸化并用EtOAc萃取数次。将合并的EtOAc萃取液依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶剂真空去除后得到一种油体，其由EtOAc/己烷中结晶。得到的这种标题化合物是一种灰白色晶状固体(22mg，39%);mp.146-149℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.23(m，4H);6.96(m，1H);6.90(m，1H);6.79(s，2H);6.75(s，1H);5.96(m，2H);4.62(apparent br t;2H，J＝10Hz);3.25(t，1H，J＝10Hz).
MS m/e(rel.int.)753[(2M+1)+，3].
分析计算值(对C23H17FO4)C，73.40;H，4.55。
实测值C，73.19;H，4.45。
实施例5(1RS，2SR，3SR)-1-(3-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS)-1-羟基-1-(3-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛中于0℃下向3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.31mmol)在THF(2ml)的溶液中加入新制备的3-甲氧苯基溴化镁(0.31mmol)。经15分钟搅拌后，再加入3-甲氧苯基溴化镁(0.06mmol)。连续搅拌45分钟，在此期间的薄层色谱分析表明此反应不完全。又加入3-甲氧苯基溴化镁(0.12mmol)。再经过2小时以上的搅拌后，此混合物在3M HCl和EtOAc之中分配。有机萃取液依次用H2O、5%NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，真空去除溶剂，而残留液用快速色谱法(用15%的EtOAc/己烷洗脱)提纯，则得到此标题化合物(150mg，100%)。
b)(1RS)-1-(3-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。向(1RS)-1-羟基-1-(3-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-茚-2-羧酸乙酯(150mg，0.35mmol)在CH2Cl2中的溶液加入三乙基硅烷(67μl，0.42mmol)，接着加入醚合三氟化硼(213μl，1.73mmol)。将此反应物搅拌30分钟，在此期间缓慢地加入5%HCl水溶液。用EtOAc萃取此混合物。有机萃取液依次用H2O、5%NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，然后残留物用快速色谱法(用10%EtOAc/己烷洗脱)提纯，则获得此标题化合物(45mg，31%)，是一种△1和△2的双键异构体混合物。
c)(RS，2RS，3SR)-1-(3-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(45mg，0.11mmol)在EtOH(3ml)中的溶液加入10%钯/活性炭(45mg)。将此生成的悬浮液在Parr氢化器上于50psi H2下振动一整夜，然后滤过Celite垫板。将滤液减压浓缩则得到标题化合物(43mg，94%)，其不经纯化就可使用。
d)(1RS，2SR，3SR)-1-(3-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(1RS，2RS，3SR)-1-(3-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(43mg，0.10mmol)在EtOH(1ml)中的溶液加入6M KOH(0.10ml，0.60mmol)。让由此生成的混合物在室温下搅拌一整夜，然后在H2O和Et2O之间分配。水相用3M HCl酸化，并用EtOAc萃取数次。将此合并的EtOAc萃取液依次用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂真空去除后则得一种油体，其从Et2O/己烷中结晶。所获得的标题化合物是一种固体;m.p.131-133℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.21(m，3H);6.97-6.73(m，8H);5.95(m，2H);4.61(apparent br t，2H，J＝9Hz);3.67(s，3H);3.30(t，1H，J＝9Hz).
MS m/e(rel.int.)777[(2M+1)+，65].
分析计算值(对C24H20O5)C，74.21;H，5.19。
实测值C，74.71;H，5.47。
实施例6(1RS，3RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-羟基茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛中向干态镁屑(0.25g，10mmol)中加入4-溴-1，2-亚甲二氧基苯(2.1g，10mmol)在1∶10的THF/Et2O(22ml)的溶液。使由此生成的溶液在室温下搅拌2小时。在此期间将另外THF(4ml)加入其中。将生成的3，4-亚甲二氧苯基溴化镁在氩气氛中于0℃下加入到3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯(0.50g，2mmol)在1∶4的THF/Et2O(25ml)的溶液中。在0℃下搅拌此生成的混合物15分钟，在此期间将1M HCl(50ml)加入其中。进行相分离，然后用Et2O萃取水相。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空中去除溶剂，而残留物经快速色谱法(用10%EtOAc/己烷洗脱)提纯则制得一种黄色固状的标题化合物(0.29g，42%)。
b)(RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。在0℃氩气氛下向(1RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-羟基茚-2-羧酸乙酯(0.29g，0.65mmol)在CH2Cl2(3ml)的溶液中加入三乙基硅烷(91mg，0.78mmol)，接着加入醚合三氟化硼(0.3ml，2.4mmol)。搅拌此反应混合物10分钟，在此期间加入冰冷却的1M HCl，并用EtOAc萃取此混合物。有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，残留物置于硅胶(用CH2Cl2洗脱)的小垫板上，则制得标题化合物(257mg，92%)。
c)(1RS，3RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。将(RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(163mg，0.38mmol)置于MeOH(0.05ml)中，然后向其中加入SmI2(10ml的在THF中的0.1M溶液，1.0mmol)。在氩气氛中将生成的混合物搅拌过夜，在此期间薄层色谱分析表明此反应不完全。又另外将SmI2(5ml的在THF中的0.1M溶液，0.5mmol)加入其中，连续搅拌2小时。将此反应混合物在Et2O和5%的Na2S2O3中分配。有机萃液用饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，而残留物用快速色谱法(用10%EtOAc/己烷洗脱)提纯，则制得一种无色玻璃状固体的标题化合物(120mg，75%)。
d)(1RS，3RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(1RS，3RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(75mg，0.17mmol)在EtOH(20ml)的溶液中加入NaOH(0.10g，2.5mmol)。在室温下搅拌此生成的混合物3天，在此期间薄层色谱分析表明此反应进行不完全。然后将此混合物回流加热36小时，使其冷却并减压浓缩。向残留物中加入浓HCl，过滤收集由此所形成的固体并干燥。对此固体用沸己烷研制则获得一种白色固体的标题化合物(50mg，73%);m.p.182-185℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，2H);7.15(m，1H);7.00(m，1H);6.76(s，2H);6.68(m，2H);6.50(dd，1H，J＝8，1Hz);6.40(d，1H，J＝2Hz);5.94(s，2H);5.90(d，1H，J＝1Hz);5.87(d，1H，J＝1Hz);4.84(d，1H，J＝10Hz);4.78(d，1H，J＝10Hz);3.63(dd，1H，J＝10Hz，9Hz).
MS402(M)+分析计算值(对C24H18O6·1/5H2O)C，71.00;H，4.52。
实测值C，71.13;H，4.46。
实施例7(反式，反式)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(顺式，顺式)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(RS)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(93mg，0.22mmol)在EtOH(2ml)的溶液中加入10%钯/活性碳(0.10g)，此生成的悬浮液在55psi H2下在一个parr氢化器上振动2天，然后通过Celite垫板过滤。将滤液减压浓缩则得到一种玻璃状黄色固体的标题化合物(45mg，48%)，其不经过提纯就可使用。
b)(反式，反式)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(顺式，顺式)-1，3-双-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(45mg，0.1mmol)在2∶1的EtOH/H2O(15ml)的溶液中加入氢氧化钠(50mg，1.2mmol)。在室温下搅拌此生成溶液过夜，然后减压浓缩。残留物用浓盐酸处理，所形成的固体通过过滤收集并干燥。此固体从Et2O/己烷中重结晶则得到一种浅褐色固体的标题化合物(12mg，30%);m.p.188-191℃。
实施例8(1RS，2RS，3SR)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS)-1-羟基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基茚-2-羧酸乙酯。在0℃氩气氛下向1-氧代-3-苯基茚-2-羧酸乙酯(1.0g，3.6mmol)在THF(35ml)的溶液中加入3，4-亚甲二氧苯基溴化镁(5.4mmol)的溶液。经搅拌30分钟后，将此混合物在3M HCl和EtOAc之中分配。有机相依次用H2O、5%NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残留物经快速色谱法(用10%EtOAc/己烷洗脱)纯化，则制得此标题化合物(1.03g，72%)。
b)(RS)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基茚-2-羧酸乙酯。向(1RS)-1-羟基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基茚-2-羧酸乙酯(1.03mg，2.58mmol)在CH2Cl2(40ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.49ml，3.07mmol)，接着加入醚合三氟化硼(1.55ml，12.6mmol)。搅拌此反应混合物15分钟，在此期间缓慢地加入3M HCl。此混合物用EtOAc萃取。有机萃液依次用H2O、5%NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤。真空除去溶剂则得到此标题化合物(1.00g，100%)，是△1和△2双键异构体的混合物。
c)(1RS，2SR，3SR)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(RS)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基茚-2-羧酸乙酯(1.00g，2.60mmol)在EtOH(25ml)的溶液中加入10%钯/活性炭(30mg)炭。在H2气氛中将所生成的悬浮液搅拌过夜。薄层分析表明该反应不完全，因而又加入另外10%钯/活性炭(30mg)，且将此混合物在30psi H2下在Parr氢化器上振动2天。在此期间，薄层色谱法分析又表明此反应仍不完全。对此反应混合物通过Celite垫板过滤，又将10%钯/活性炭(250mg)加入其中。在60psi H2下在一Parr氢化器上对此反应混合物振荡过夜。过滤并重复后面的氢化条件则使得起始原料完全消耗。通过Celite垫板过滤此反应混合物，对滤液减压浓缩则得到标题化合物(650mg，65%)，其无需纯化而直接使用。
d)(1RS，2RS，3SR)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(1RS，2SR，3SR)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(650mg，1.68mmol)在EtOH的含有几滴THF的溶液中加入6M KOH(1.68ml，10.1mmol)。在室温条件下搅拌此生成的混合物一整夜，然后减压浓缩。此残留物在H2O和Et2O中分配。水相用3M HCl酸化，并用EtOAc萃取数次，此合并的EtOAc萃取液依次用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂则得到一种油状物，其从EtOAc/己烷中重结晶。由此获得一种固状的标题化合物(305mg，51%);m.p.186-187℃。
分析计算值(对C23H18O4)C，77.08;H，5.06。
实测值C，76.60;H，5.08。
实施例9(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-2-(四唑-5-基)-1，2-二氢化茚a)(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酰胺。在氩气氛中对(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(250mg，0.64mmol)在SOCl2(2.5ml)中的混合溶液搅拌一整夜。对此反应混合物减压浓缩，残留物溶解在苯(5ml)中。在氩气氛中向此生成的混合物中加入浓NH4OH(5ml)。所形成的固体由过滤收集，用H2O洗涤并真空干燥则得到此标题化合物(185mg，75%)。
b)(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-腈。在氩气氛中向冰冷却的DMF(1ml)中加入草酰氯(68μl，0.78mmol)。在0℃下搅拌5分钟，将(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酰胺(150mg，0.39mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入其中，在0℃下又继续搅拌10分钟。将此反应混合物在EtOAc和3M HCl中分配。水相用EtOAc萃取，而合并的有机萃取液依次用H2O、NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥。经真空除去溶剂则制得一种白色固体的标题化合物(135mg，94%)，其无需提纯可使用。
c)(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-2-(四唑-5-基)-1，2-二氢化茚。在-78℃和氩气氛中向THF(2.5ml)中加入氯化铝(90mg，0.67mmol)，经缓慢地加热至室温后，加入钠的叠氮化物(130mg，2.2mmol)，所生成的混合物在70℃下又加热5分钟，然后冷却至室温。向此反应混合物中又加入(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-腈(125mg，0.34mmol)在THF(2.5ml)中的溶液。经在70℃下加热一整夜后，薄层色谱分析此反应混合物表明尚有起始原料，因而又如上述在THF中制备的Al(N3)3(1.34mmol)。将此加入到此反应混合物中，重新在70℃下加热另5小时。此反应混合物在EtOAc和3M HCl中分配，水相用EtOAc萃取，此合并的有机萃取液依次用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥。真空除去溶剂，将此残留物从EtOAc/己烷中结晶则得到此标题化合物(78mg，56%)。将此物质的一部分通过MPLC(Lichroprep RP-18，MeOH/H2O＝60/40)进一步提纯，然后重结晶;m.p.155-157℃(EtOAc/己烷)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.15(m，4H);7.03-6.95(m，2H);6.87-6.84(m，2H);6.74(s，3H);5.94(d，1H，J＝1.2Hz);5.92(d，1H，J＝1.2Hz);4.79(d，1H，J＝11.6Hz);4.73(d，1H，J＝11.6Hz);3.79(s，3H);3.65(t，1H，J＝11.6Hz).MS(m/e)413.2[(M+H)+]实例10(1RS，2SR，3RS)-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS)-1-羟基-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。在氩气氛下向干态镁屑(81g，3.4mmol)中加入2-溴代苯甲醚(0.64g，3.4mmol)在5∶1THF/Et2O(3ml)中的溶液。将一部分生成的2-甲氧苯基溴化镁溶液(0.45ml，0.51mmol)在氩气氛中和0℃下滴加到3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-氧代茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.34mmol)在THF(6ml)溶液中。经15分钟搅拌后，此混合物在3M HCl和EtOAc中分配。有机萃取液依次用H2O、5%NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤。该溶剂经真空去除，残留液用快速色谱法(用15%的EtOAc/己烷洗脱)提纯，则得到此标题化合物(100mg，68%)。
b)(RS)-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯。向(1RS)-1-羟基-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.23mmol)在CH2Cl2(5ml)的溶液中加入三乙基硅烷(32mg，0.28mmol)，接着加入醚合三氟化硼(0.13ml，1.05mmol)。将此反应混合物加热至室温并搅拌10分钟，在此期间缓慢地加入3M HCl。将此混合物用EtOAc萃取。此有机萃相逐次用H2O、5%NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂则得到此标题化合物(91mg，96%)，是△1和△2的双键异构体的混合物。
c)(1RS，2RS，3RS)-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯。向(RS)-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸乙酯(90mg，0.22mmol)在EtOH(10ml)的溶液中加入10%钯/活性炭(90mg)之中。所生成的悬浮液在60psi H2下于一个Parr氢化器上振荡一夜，然后通过Celite垫板过滤。将滤液经减压浓缩则得到此标题化合物(90mg，100%)，其无需提纯可使用。
d)(1RS，2SR，3RS)-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向(1RS，2RS，3RS)-1-(2-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸乙酯(90mg，0.22mmol)在EtOH(2ml)中并含有几滴THF的溶液中加入6M KOH(0.22ml，1.32mmol)，在室温下将由此得到的混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残留液在H2O和Et2O之中分配。水相用3M HCl酸化并用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液逐次用H2O和饱和的氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空去除溶液后得到此种标题化合物(40mg，49%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-6.73(m，11H);5.93(m，2H);5.03(d，1H，J＝10Hz);4.67(d，1H，J＝10Hz);3.70(s，3H);3.38(t，1H，J＝10Hz).
实施例11(1RS，2SR，3SR)-5-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸钠盐a)3-苄氧基苯乙酮。向经洗涤除去矿物油的氢化钠(4.5g的80%矿物油分散液，0.15mol)在DMF(25ml)的混合液伴随冷却地滴加3-羟基苯乙酮(20.5g，0.15mol)在DMF(25ml)中的溶液。一但完成添加过程则将此混合物在室温搅拌15分钟，在此期间向其中加入苄基溴(25.6g，0.15mol)。将此混合物在室温下搅拌一整夜，然后在EtOAc和3M HCl中分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机萃取液依次用1M NaOH、H2O和饱和的氯化钠水溶液洗涤并干燥，将溶剂真空去除则得到此标题化合物(33g，97%)，其无需提纯便可使用。
b)2-(3-苄氧基)苯甲酰乙酸甲酯。向经洗涤除去矿物油的氢化钠(28.3g的80%矿物油分散液，0.94mol)在碳酸二甲酯(100ml)中的混合物在氩气氛中在30分钟内加入3-苄氧基苯乙酮(92.3g，0.41mol)在碳酸二甲酯(150ml)中的溶液。一但完成添加过程，则将此混合物加热回流30分钟，然后在冰浴中冷却，并通过缓慢地加入3M HCl停止反应。此混合物在EtOAc和3M HCl中分配，水相用EtOAc萃取。已合并的有机萃取液依次用H2O、NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。经真空去除溶剂后得到标题化合物(112.5g，97%)。
c)2-(3-苄氧基苯甲酰)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-丙烯酸甲酯。对在苯(70ml)中含有2-(3-苄氧基)苯甲酰乙酸甲酯(75.0g，0.26mol)、胡椒醛(43.6g，0.29mol)、乙酸(3.6ml)和哌啶(1.2ml)的混合物回流加热，用共沸除去H2O，经过4小时回流加热后，将此反应混合物真空浓缩，此残留液从EtOH中结晶后得到标题化合物(93.5g，85%);m.p.116-118℃。
d)(1RS，2SR)-5-苄氧基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯。在0℃和氩气氛下向三氟乙酸(150ml)中加入2-(3-苄氧苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)丙烯酸甲酯(80.0g，0.19mol)。对该混合物加热至室温并搅拌30分钟，在此期间将此混合物减压浓缩。残留液溶解于EtOAc中，然后依次用NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。真空除去溶剂，将油状残留物从EtOAc/己烷中结晶后得到此标题化合物(51.3g，64%);m.p.148-150℃。
e)5-苄氧基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-氧代茚-2-羧酸甲酯。向5-苄氧基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(27.3g，65.6mmol)在苯(90ml)中的溶液(其在冰-H2O浴中冷却)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(15.4g，67.8mmol)。将此生成的混合物在0℃下搅拌1小时，使其加热至室温达1.5小时，又最后加热至40℃达1小时。由此形成的固体通过过滤移走并用苯洗涤。将合并的滤液和洗液倾入EtOAc(200ml)中，依次用NaHCO3(3x)水溶液、H2O(3x)、3M HCl、H2O(3x)和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。真空除去溶剂，将残留物从EtOAc/己烷中结晶则制得一种红色晶状固体的标题化合物(16.4g，60%);m.p.140-141℃。
f)(3RS)-5-苄氧基-3-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸甲酯。在氩气氛下向干态镁屑(0.96g，40mmol)中加入4-溴代苯甲醚(7.48g，40mmol)在9∶1的Et2O/THF(50ml)中的溶液。向此生成的4-甲氧苯基溴化镁溶液在氩气氛中分批加入5-苄氧基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-氧代茚-2-羧酸甲酯(8.29g，20mmol)在THF(250ml)中的溶液。在添加完成后，对此混合物通过加入3M HCl骤冷并用EtOAc萃取。对有机萃液依次用H2O、NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤。真空去除溶剂则得到标题化合物(11.58g，100%)，其无需提纯而可使用。
g)(RS)-5-苄氧基-3-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸甲酯。在0℃和氩气氛下向(3RS)-5-苄氧基-3-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸甲酯(上述制备的粗原料)在CH2Cl2(75ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(3.9ml，23.6mmol)，接着加入醚合三氟化硼(14.7ml，120mmol)。对此反应混合物在0℃下搅拌十分钟，在此期间将此混合物在3M HCl和EtOAc之中分配。有机萃取液依次用H2O、NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。真空除去溶剂，又将残留液用快速色谱法(用溶剂梯度为25-45%的Et2O/己烷洗脱)提纯。此标题化合物(对于二步骤为8.41g，83%)经分离成为△1和△2的双键异构体的混合物。
h)(1RS，2RS，3SR)-5-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯。向(RS)-5-苄氧基-3-(4-甲氧苯基)-2-(3，4-亚甲二氧苯基)茚-2-羧酸甲酯(6.60g，13.0mmol)在EtOAc(25ml)和EtOH(175ml)中的脱气溶液中加入5%钯/活性炭(0.6g)。在60psi H2下在一个Parr氢化器上振荡此生成的悬浮液20小时，在此期间的NMR分析此反应混合物表明此反应是不完全的。通过Celite垫板过滤除去该催化剂，又将新的5%钯/活性炭(0.6g)加入其中。在60psi H2下在Parr氢化器再振荡此混合物48小时。该催化剂通过Celite垫板过滤去除，且滤液进行减压浓缩。将残留液从EtOAc/己烷中结晶得到此标题化合物(4.83g，89%);m.p.187-188℃。
i)(1RS，2SR，3SR)-5-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸钠盐。向(1RS，2RS，3SR)-5-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(150mg，0.36mmol)在EtOH(4ml)的溶液加入10%NaOH(4ml)，在氩气氛下搅拌所生成的溶液一整夜。将水(5ml)加入，对混合物减压浓缩。此浓缩物用Et2O萃取，水相经酸化后用EtOAc萃取。对Et2OAc萃取液依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥。溶剂真空中去除。钠盐由此制备，然后将其一部分(100mg)用反相色谱法提纯则得到标题化合物(73mg，48%)。用EtOAc研制此物质则得到一种白色晶状固体，m.p.198℃(分解)。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.20(dd，2H，J＝6.8Hz，2.0Hz);6.85(dd，2H，J＝6.8Hz，2.0Hz);6.80-6.64(m，5H);6.25(s，1H);5.88-5.87(m，2H);4.47(d，1H，J＝10Hz);4.43(d，1H，J＝10Hz);3.76(s，3H);3.03(t，1H，J＝10Hz).MS(m/e)427[(M+H)+].
实施例12(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)3-(丙-1-基氧)苯乙酮。0℃下向NaH(13.84g，0.58mol)在无水DMF(50ml)的浆料中加入3-羟基苯乙酮(50g，0.37mol)的溶液。搅拌30分钟后将1-碘丙烷(70ml，0.72mol)加入其中，将此混合物在室温下搅拌一整夜。此混合物先用无水DMF(50ml)稀释，进而将NaH(2.77g，0.12mol)加入其中，接着又加入1-碘丙烷(23ml，0.24mol)。经过1小时后TLC结果表明此反应进行完全，将产物小心地用6M HCl骤冷然后用EtOAc萃取。将此EtOAc萃取液依次用H2O、10%NaOH水溶液然后用盐水洗涤。经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发则制得一种黄色油状的标题化合物(65g，98%)，其无需提纯而可使用。
b)3-(丙-1-基氧)苯甲酰基乙酸甲酯。向NaH(12g，0.5mol)在无水碳酸二甲酯(50ml)的悬浮液中缓慢地加入3-(丙-1-基氧)苯乙酮(65g，0.37mol)在无水碳酸二甲酯(100ml)的溶液。在添加期间反应的放热引起回流。添加之后，对此混合物机械搅拌一整夜，然后谨慎地用3M HCl停止反应，再用EtOAc萃取。对EtOAc萃取液依次用H2O、5%NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。经干燥(MgSO4)、过滤和蒸发后制得一种黄色油体(82g，定量)，其无需提纯可直接使用。
c)甲基(1RS，2SR)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-3-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸酯。向甲基3-(丙-1-基氧)苯甲酰基醋酸酯(10g，4.2mmol)在苯(50ml)的溶液中加入3，4-亚甲二氧基苯甲醛(6.36g，4.2mmol)，接着加入哌啶(0.42ml，0.42mmol)和冰醋酸(约8滴)。对此反应混合物回流2小时，将挥发物真空去除则制得(Z)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-2-[3-(丙-1-基氧)-苯甲酰基]丙烯酸甲酯，为一种黄色油状物。将此残留物溶解在三氟乙酸(50ml)中，在室温下搅拌此混合物20分钟。真空去除三氟乙酸则制得一种黑色油状残留物的标题化合物(16g)，其可无需纯化而在下一步中直接使用。
1H NMR(CDCl3)δinter alia 7.85(1H，s);7.56-7.30(3H，m);7.08-7.15(1H，m);6.95(1H，dd，J＝8，2Hz);6.78.
d)甲基 3-(3，4-亚甲二氧苯基)-6-(丙-1-基氧)-1-氧代-茚-2-羧酸酯。将(1RS，2SR，)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-3-氧代-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(16g，来自先前实验的粗产物)溶解在二噁烷(150ml)中，又加入DDQ(22g，0.097mol)。将此混合物回流2小时，然后冷却，过滤并真空去除溶剂。将此产物在硅胶上用快速柱色谱法提纯(洗脱液EtOAc/己烷，20∶80)则制得一种橙色固状的标题化合物(经过二步骤5.2g，31%);m.p.125-126℃。
e)甲基(1RS)-1-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-6-(丙-1-基氧)茚-2-羧酸酯。在氩气氛中向干态镁屑(0.15g，6.25mg，原子)中分批加入2-苄氧基-4-甲氧基溴代苯(制备见下面(1.80g，6.15mmol)在5%THF/乙醚(7ml)中的溶液。生成的2-苄氧基-4-甲氧苯基溴化镁在0℃和氩气氛下加入到甲基3-(3，4-亚甲二氧苯基)-6-(丙-1-基氧)-1-氧代-茚-2-羧酸酯(1.5g，4.1mmol)在Et2O(65ml)的溶液中。加热所生成的混合物至室温，又搅拌10分钟，将此混合物在3M HCl(30ml)和EtOAc(75ml)之中分配。有机萃液依次用H2O、NaHCO3水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物在硅胶上用快速色谱法提纯(洗脱液EtOAc/己烷＝30∶70)则制得一种浅黄色油状的标题化合物(1.4g，59%)。
f)甲基(RS)-3-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)茚-2-羧酸酯。在0℃和氩气氛下向(1.35g，2.33mmol)在CH2Cl2(20ml)的溶液中加入三乙基硅烷(0.47ml，2.94mmol)，接着加入醚合三氟化硼(1.4ml，11.4mmol)。在0℃下搅拌此生成的溶液10分钟，然后在1M HCl和EtOAc之间分配。有机萃取液依次用H2O、5%NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。经干燥(Na2SO4)后溶剂用真空蒸发去除，产物在硅胶上经柱色谱法提纯(洗脱液EtOAc/己烷＝25∶75)。获得一种黄色油状的标题化合物(0.65g，50%)(为一种单一未确定的双键异构体)。
g)甲基(1RS，2RS，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸酯。将甲基(RS)-3-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)茚-2-羧酸酯(0.64g，1.13mmol)溶解在少量的EtOAc中，加入EtOH(25ml)，接着加入10%钯/活性炭(0.2g)。生成的溶液在氢气氛下搅拌10天并过滤。减压浓缩滤液，且产物在硅胶上用柱色谱法提纯(洗脱液EtOAc/己烷＝30∶70)则得到一种无色固体的标题化合物(0.21g，39%);m.p.155-156℃。
h)甲基(1RS，2RS，3RS)-3-(2-羰乙氧基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸酯。将甲基(1RS，2RS，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸酯(0.05g，0.11mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液加入到在少量的无水DMF中的NaH(4mg，0.17mmol)中。在室温下搅拌此混合物10分钟，然后加入溴代乙酸乙酯(0.016ml，0.14mmol)。20分钟后，对此反应用3M HCl停止反应并用EtOAc萃取。对该EtOAc萃取物用水然后盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。产物在硅胶上用柱色谱法提纯(洗脱液EtOAc/己烷＝30∶70)则制得浅黄色油状的标题化合物(0.05g，85%)。
i)(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。向甲基(1RS，2RS，3RS)-3-(2-羰乙氧基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸酯(0.05g，0.089mmol)在EtOH(1ml)(必须温热)中的溶液加入6M NaOH(0.089ml，0.53mmol)。经搅拌一整夜后，将产物在EtOAc和3M HCl中分配。有机萃取液先后用H2O和盐水洗涤、并干燥(MgSO4)、过滤和蒸发则得到一种无色油体。将该产物从Et2O/己烷中结晶则得到一种灰白色固体的标题化合物(0.03g，65%);m.p.195-198℃。
1H NMR[(CD3)2CO]δ7.17(1H，d，J＝9.1Hz);6.8-6.71(5H，m);6.55-6.47(3H，m);5.94(2H，s);4.97(1H，br.d);4.73(1H，d，J＝16.5Hz);4.63(1H，d，J＝16.5Hz);4.52(1H，d，J＝7Hz);3.80-3.76(2H，m);3.76(3H，s);3.48-3.35(1H，br.m);1.65(2H，sextet，J＝7.4Hz);0.92(3H，t，J＝7.4Hz).MS∶538[(M+NH4)+].
分析计算值(对C29H28O9)C，66.92;H，5.42。
实测值C，67.37;H，5.32。
实施例12a制备2-苄氧基-1-溴-4-甲氧苯基a)1-溴-2-羟基-4-甲氧苯基。在160℃下将3-溴-2-羟基-6-甲氧基苯甲酸[T.de Paulis等人的J.Med.Chem.，(1985)，28，1263-1269](5g，0.02mol)在喹啉(200ml)中加热1小时。冷却后，将产物在Et2O和3M HCl中分配。对此有机萃取液先后用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)、过滤和蒸发则制得一种浅棕色油状的标题化合物(4g，97%)。此物质无需提纯便可使用。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(1H，d，J＝9Hz);6.60(1H，d，J＝1.5Hz);6.43(1H，dd，J＝9，1.5Hz).
b)2-苄氧基-1-溴-4-甲氧苯基。在0℃下向NaH(1.01g，0.042mol)在无水DMF(ml)中的悬浮液加入1-溴-2-羟基-4-甲氧基苯(7g，0.035mol)的溶液。室温下搅拌30分钟后，将溶液冷却至0℃，又加入苄基溴(6.24ml，0.052mmol)。经20分钟将此混合物加温至室温，然后仔细地加入3M HCl停止反应，再用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液依次用H2O，5%NaHCO3水溶液、H2O并最后用盐水洗涤。经过干燥(MgSO4)、过滤和蒸发后得到一种黑色油体。此产物用快速柱色谱法(洗脱液EtOAc/己烷为20∶80)提纯则得到无色油状的标题化合物(7.5g，73%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.25(6H，m);6.51(1H，d，J＝1.5Hz);6.39(1H，d，J＝9Hz);5.09(2H，s);3.72(3H，s).
实施例13(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羟丙-1-基氧)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸，二环己胺盐将(1RS，2RS，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(0.14g，0.29mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液加入到在少量无水DMF中的NaH(9mg，0.38mmol)中。在环境温度下搅拌此混合物20分钟，然后加入3-溴代丙-1-醇(37μl，0.41mmol)。经1小时搅拌后，产物在3M HCl水溶液的乙酸乙酯之中分配。有机相先后用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4无水)、过滤和蒸发则得到一种油。该产物经柱色谱法提纯则得到(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羟丙-1-基氧)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(0.1g，65%)(1H-NMR表明在C-2位上已出现某种立体异构)。这种物质无需进一步纯化便可使用。将(1RS，2RS，3RS)-3-[2-(3-羟丙-1-基氧)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(0.04g，0.075mmol)溶解在甲醇(2ml)中，并将氢氧化钾水溶液(2M，0.22ml，0.44mmol)加入其中。此混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却、用水稀释、用3M的HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。对有机萃取液用水和盐水洗涤、干燥(无水MgSO4)、过滤并蒸发则得到一种油。此产物用色谱法在硅胶上(洗脱液乙酸乙酯/己烷/3%乙酸)提纯则得到12mg的无酸物质，将其转化成它的二环己胺盐。m.p.110-112℃。
实施例14(1RS，2RS，3RS)-3-[2-(1-羰乙-2-基氧)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸，双-二环己胺盐将(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羟丙-1-基氧)-4-(甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(0.07g，0.13mmol)溶解在无水二氯甲烷(0.5ml)中，并将Dess-Martin periodinane(0.07g，0.17mmol)加入无水二氯甲烷(1ml)中。经2小时后，将产物在乙醚和含有硫代硫酸钠的饱和碳酸钠水溶液中分配。将乙醚萃取先后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4无水)、过滤并蒸发则得到一种油状物，其无需进一步提纯便可使用。将此粗产物溶解在叔丁醇(5ml)中，向其中加入亚氯酸钠(18mg，0.2mmol)和氨基磺酸(21mg，0.22mmol)的水(1.5ml)溶液。室温下搅拌1小时后，将产物萃取到乙酸乙酯中。有机相先后用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4无水)、过滤和蒸发则得到一种油。此产物用柱色谱法在硅胶(洗脱液乙酸乙酯/己烷/3%乙酸)上提纯则制得12mg的无酸物质(其中的酸已转变成它的双-二环己胺盐)。
m.p.160-162℃。
MS(精确质谱)M+534.1879(无双-酸)(△＝+1.1mDa相对于C30H30O9)通过采用上述的方法制得下面的化合物实施例15(1RS)-1-(4-甲氧苯基)-3-苯基茚-2-羧酸m.p.191-193℃分析(对C23H18O3)计算值C，80.68;H，5.30实测值C，80.54;H，5.33。
实施例16(反式，反式)-1，3-双苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.164-165℃。
MS(m/e)332[(M+NH4)+]。
实施例17(1RS，2RS，3SR)-1-(4-羟苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(m/e)331[(M+H)+]。
实施例18(1RS，2RS，3SR)-1-(4-羧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(m/e)359[(M+H)+]。
实施例19(1RS，2RS，3SR)-1-(3-甲氧苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(m/e)362[(M+NH4)+]。
实施例20(1RS，2RS，3SR)-1-(4-乙苯基)-3-苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.163-164℃。
MS(m/e)360[(M+NH4)+]。
分析(对C24H22O2)计算值C，84.18;H，6.48。
实测值C，84.24;H，6.73。
实施例21(1RS，3RS)-1，3-二苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.210-211℃。
实施例22(1RS，2RS，3SR)-1-(4-丁-4-基氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.17(m，6H);6.93-6.87(m，6H);4.62(d，2H，J＝10.1Hz);3.96(t，2H，J＝6.5Hz);3.81(s，3H);3.29(t，1H，J＝10.1Hz);1.80-1.73(m，2H);1.54-1.45(m，2H);0.98(t，3H，J＝7.3Hz).
实施例23(1RS，2RS，3SR)-1-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.231-232℃。
MS(m/e，rel.int.)803[(2M+1)+，100]。
分析(对C25H23NO4·1/2H2O的)计算值C，73.12;H，5.85;N，3.41;
实测值C，72.92;H，5.61;N，3.24。
实施例24(1RS，2RS，3SR)-1-(4-氨苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸，二环己胺盐m.p.187-190℃。
MS(m/e，rel.int.)1076.2[(2M+1)+，25]。
实施例25(1RS，2RS，3SR)-1-(4-羟苯基)-3-(4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.94-96℃。
MS(m/e)392.4[(M+NH4)+]。
实施例26(1RS，2RS，3SR)-1-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.126-128℃。
MS(m/e，rel.int.)807[(2M+1)+，35];
403[(M-H)-，100]。
分析(对C25H24O5)计算值C，74.24;H，5.98。
实测值C，74.10;H，5.99。
实施例27(1RS，2RS，3SR)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-(4-甲基硫苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(精确质量)(M)+＝404.1074(△＝+0.8mDa，针对C24H20O4S)。
实施例28(1RS，2RS，3SR)-5-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.129-131℃。
MS(m/e)441.2[(M+Na)+]。
实施例29(1RS，2SR，3SR)-1，3-双(3，4-亚甲二氧苯基)-5-羟基-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(m/e)436.2[(M+NH4)+]。
实施例30(1RS，2SR，3SR)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-甲氧基-4，5-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸按照实施例11的方法从2-(3-苄氧基)苯甲酰基乙酸甲酯中以23%的全部产率制得甲基(1RS，2RS，3SR)-5-羟基-3-(2-甲氧基-甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-甲氧基-4，5-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。然后按照实施例12给出的方法将5-羟基部分丙基化，并根据实施例70的方法对此粗原料进行处理以除去甲氧甲基基团，产率为55%。按照实施例12给出的步骤以42%的产率制得此标题化合物。
m.p.188-190℃。
分析(对C30H30O10的)计算值C，65.45;H，5.49。
实测值C，65.38;H，5.49。
实施例31(1RS，2SR，3RS)-3-(2-甲氧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.161-163℃。
实施例32(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(精确质量)M+·462.1678(△＝-0.4mDa针对C27H26O7)。
实施例33(1RS，2SR，3SR)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-[(2-丙-1-基氧)-4，5-亚甲二氧苯基]-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C32H34O100.5H2O)计算值C，65.41;H，6.00。
实测值C，65.27;H，5.99。
m.p.196-197℃。
实施例34(1RS，2SR，3RS)-1-(2-羧甲氧基)-4，5-亚甲二氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(DCI NH3)m/e538.2(M+NH3)+，520.2(M+H)+(精确质量)M+.520.1733(△＝0.0mDa对于C29H28O9)。
实施例35(1RS，2SR，3RS)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-[(2-丙-1-基氧)苯基]-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.179-180℃。
MS(DCI CH4)m/e503.2(M+C2H5)+，474.1(M+H)+。
(精确质谱)M+.474.2034(△＝+0.8mDa针对C29H30O6)。
实施例36(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羟苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.97-98℃。
MS(精确质谱)M+.432.1568(△＝+0.5mDa对于C26H24O6)。
实施例37(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.169-170℃。
分析(对C28H26O8·0.25H2O)计算值C，67.94;H，5.40。
实测值C，67.75;H，5.37。
实施例38(1RS，2SR，3RS)-3-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(精确质谱)M+.552.2149(△＝-0.1mDa对于C34H32O7)。
实施例39(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(2-羟乙-1-基氧)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸，二环己胺盐m.p.182-184℃。
分析(对C41H53NO8的)计算值C，71.59;H，7.77;N，2.04;
实测值C，71.67;H，7.66;N，2.42。
实施例40(1RS，2SR，3RS)-3-(2-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C29H30O7)计算值C，71.01;H，6.16;
实测值C，70.71;H，6.01。
实施例41(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(丙-1-基氧)]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C30H32O7的)计算值C，71.41;H，6.39;
实测值C，71.43;H，6.31。
实施例42(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(丙-1-基氧)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.75-79℃。
实施例43(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(2-甲基丙-1-基氧)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.85-89℃。
实施例44(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(3-甲基丁-1-基氧)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸，二环己胺盐m.p.150-155℃。
实施例45(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C33H31NO7·0.5H2O)计算值C，71.02;H，5.78;N，2.51;
实测值C，71.02;H，5.53;N，2.30。
实施例46(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C33H31NO7·0.5H2O)计算值C，71.02;H，5.78;N，2.51;
实测值C，70.89;H，5.59;N，2.37。
实施例47(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.153-155℃。
实施例48(1RS，2SR，3RS)-3-[2-庚-1-基氧)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.70-73℃，实施例49(1RS，2SR，3RS)-3-[4-甲氧基-2-(5-四唑甲氧基)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.102-105℃。
实施例50(1RS，2SR，3RS)-3-(2-氰甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸
m.p.199-201℃。
实施例51(1RS，2SR，3RS)-3-(2-甲酰氨基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C29H29NO8·0.5C4H8O)计算值C，67.02;H，5.99;N，2.52;
实测值C，67.76;H，5.96;N，2.56。
实施例52(1RS，2SR，3SR)-5-乙酰氨基-1，3-双(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS m/e460[(M+H)+]。
实施例53(1RS，2SR，3SR)-5-氨基-1，3-双(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸 二环己胺盐MS m/e418[(M+H)+]。
实施例54(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羧苯基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)3-[三(丁-1-基)甲锡烷基]苯甲酸乙酯将3-溴苯甲酸乙酯(2.0g，8.7mmol)，六丁基二锡烷(5.51ml，10.9mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.08g，0.07mmol)和醋酸钯(Ⅱ)(0.19g，0.85mmol)在无水甲苯(25ml)中混合，并在氩气下回流72小时。真空去除溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶上(洗脱液己烷)提纯。由此制得一种无色油状的标题化合物(1.1g，30%)。
b)(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羰甲氧苯基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯将(1RS，2SR，3RS)-3-(4-甲氧基-2-三氟甲烷磺酰氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(0.118g，0.19mmol)，氯化锂(0.058g，1.37mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.018g，0.016mmol)和3-[三(丁基-1-基)甲锡烷基]苯甲酸乙酯(0.253g，0.58mmol)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中混合并回流24小时，将产物通过Celite过滤，此Celite用乙酸乙酯洗涤。此合并的滤液在真空中蒸发，通过TLC分析表明此滤液是一个两种组分的混合物。采用柱色谱法在硅胶上纯化则得到一种低极性的馏分(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(丁-1-基)-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(0.038g)，其为一种无色油状物。此标题化合物(夹杂有锡残留物)是较强极性组分(0.08g)，其无需提纯便可使用。
c)(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羧苯基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸将(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羰甲氧苯基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(0.08g，粗产物)溶解在丙-2-醇(1ml)中，又加入NaOH溶液(1M，1ml，1mmol)。将此混合物回流12小时，然后冷却，用水稀释，用3M的HCl水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取(3x)。此合并的有机萃取液用柱色谱法在硅胶(洗脱液30%EtOAc/己烷/5%AcOH)上提纯则得到一种无色固体(20mg)的标题化合物。
m.p.257-268℃。
实施例55(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(丁-1-基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸，二环己胺盐将(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(丁-1-基)-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(0.038g，0.074mmol)溶解在丙-2-醇(1ml)中，又将NaOH水溶液(1M，0.75ml，0.75mmol)加入其中，将此混合物回流12小时，然后冷却，用水稀释，用3M-HCl水溶液酸化，再用乙酸乙酯(3x)萃取。将此合并的有机萃取液柱色谱法在硅胶上(洗脱液30%EtOAc/己烷，然后用30%EtOAc/己烷/5%AcOH)进行提纯。将此产物转化成其二环己胺盐，由此得到标题化合物。
m.p.179-182℃。
分析(对C41H53NO8)计算值C，71.59;H，7.77;N，2.04;
实测值C，71.67;H，7.66;N，2.42。
实施例56(1RS，2SR，3SR)-3-(4-甲氧基-2-苯基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS，2SR，3SR)-3-(4-甲氧基)-2-苯基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯向无水LiCl(46mg，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(24mg，0.02mmol)在无水二噁烷(3ml)中所形成的浆液中加入(1RS，2RS，3RS)-3-(4-甲氧基-2-三氟甲烷磺酰基氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(95mg，0.16mmol)和三(丁-1-基)甲锡烷基苯(319mg，0.87mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液。将此混合物在氩气下回流17小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，并将所生成的溶液用盐水和水洗涤。将此有机层干燥(无水MgSO4)，通过一个硅胶短垫板过滤并真空浓缩则生成一种油状物，产物用快速柱色谱法(硅胶，从己烷至10%的乙酸乙酯/己烷进行梯度洗涤)得到一种白色固体状的标题化合物。(92mg，86%)。
b)(1RS，2SR，3SR)-3-(4-甲氧基-2-苯基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸向(1RS，2RS，3SR)-3-(4-甲氧基-2-苯基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(80mg，0.12mmol)在二噁烷(2ml)的溶液中加入1M的NaOH水溶液(0.3ml，0.3mmol)。将所生成的混合物加热回流48小时，然后减压浓缩。此残留液在稀HCl水溶液和乙酸乙酯之中分配。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤并干燥(MgSO4无水)。溶剂真空去除，而残留液用快速柱色谱法提纯(硅胶，20%乙酸乙酯/含有5%乙酸的己烷)则得到标题化合物(36mg，46%)。
m.p.199-200℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.09(m，6H);6.85(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz);6.71-6.65(m，6H)，6.36(b s，1H)，5.85(s，2H)，4.59(d，1H，J＝10.2Hz);4.31(d，1H，J＝10.2Hz);3.75(t，2H，J＝7.3Hz);3.73(s，3H);3.14(dd，1H，J＝10.2，10.2Hz);1.68(sextet，2H，J＝7.3Hz);0.93(t，3H，J＝7.3Hz)..
MS m/e540(M+NH4)+.
分析(对C33H30O6·3/4H2O)计算值C，73.93;H，5.90;
实测值C，74.12;H，5.80。
实施例57(1RS，2SR，3SR)-3-[2-[(E)-2-羧乙烯-1-基]-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸a)(1RS，2SR，3SR)-3-[2-[(E)-2-羰甲氧乙烯-1-基]-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯将1，3-双(二苯膦基)丙烷(0.066mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(24mg，0.026mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(18mg，0.026mmol)在氩气氛中溶解于4∶1的三乙胺/乙腈的混合物(5ml)中，在室温下经10分钟后，将(1RS，2SR，3RS)-3-(4-甲氧基-2-三氟甲烷磺酰基氧代苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(160mg，0.26mmol)和丙烯酸甲酯(679mg，789mmol)的溶液加入到上述的溶剂混合物(3ml)中，在氩气下将此反应混合物加热回流20小时，冷却至室温后用1H NMR方法分析一小的等分试样，结果表明反应并未产生。将在无水DMF(5ml)中的乙酸钯(Ⅱ)(6mg，0.025mmol)和丙烯酸甲酯(679mg，7.89mmol)加入其中，对此反应混合物加热回流一整夜。一经冷却，将此溶液通过一个短的硅胶柱过滤并浓缩则产生一种油体。粗产物用快速柱色谱法(硅胶，梯度洗脱，10%至20%的乙酸乙酯/己烷)提纯则得到一种褐色固体的标题化合物(87mg，62%)。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H，J＝15.7Hz);7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11-7.07(m，2H);6.90-6.70(m，6H)，6.42(d，1H，J＝15.7Hz);5.94(b s，2H)，5.04(d，1H，J＝7.5Hz);4.75(d，1H，J＝7.6Hz);3.89(t，2H，J＝6.7Hz);3.85(s，3H);3.85(dd，1H，J＝7.5，7.4Hz);3.83(s，3H);2.96(s，3H)，1.79(sextet，2H，J＝6.7Hz);1.03(t，3H，J＝6.7Hz).
b)(1RS，2SR，3SR)-3-[2-[(E)-2-羧乙烯-1-基]-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸向(1RS，2SR，3SR)-3-[2-[(E)-2-羰甲氧乙烯-1-基]-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(80mg，0.15mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液加入1N NaOH(0.5ml，0.5mmol)。将此生成的混合物加热回流3小时，然后冷却并减压浓缩。将残留液在稀HCl水溶液和乙酸乙酯之中分配。此乙酸乙酯萃取液用水洗涤并干燥(MgSO4无水)。真空去除溶剂得到一种白色固体状的标题化合物(73mg，96%)。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H，J＝15.6Hz);7.24-6.55(m，9H);6.29(d，1H，J＝15.6Hz);5.94(b s，2H)，5.18(d，1H，J＝9.9Hz);4.69(d，1H，J＝9.9Hz);3.85(s，3H);3.84(t，2H，J＝6.9Hz);2.94(dd，1H，J＝9.9，9.9Hz);1.79(sextet，2H，J＝6.9Hz);1.00(t，3H，J＝6.9Hz).
MS m/e517[(M+H)+].
分析(对C30H28O8)计算值C，69.76;H，5.46;
实测值C，69.73;H，5.26。
实施例58(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(2-羧乙-1-基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸向(1RS，2SR，3SR)-3-[2-[(E)-2-羧乙烯-1-基]-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(43mg，0.08mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加入10%钯/活性炭(40mg)。将所生成的悬浮液在氢气氛下搅拌一整夜，然后通过一个Celite垫板过滤。将滤液经减压浓缩则得到一种白色固体状的标题化合物(35mg，82%)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(d，1H，J＝8.6Hz);6.78-6.66(m，7H);6.23(b s，1H);5.88-5.87(m，2H);4.88(d，1H，J＝9.7Hz);4.54(d，1H，J＝9.7Hz);3.72(s，3H);3.70(t，2H，J＝7Hz);2.98-2.90(m，1H);2.68-2.51(m，2H);1.65(sextet，2H，J＝7.0Hz);0.89(t，3H，J＝7.0Hz).
MS(精确质量)M+·518.1930(△＝+1.1mDa对于C27H26O7)。
根据上述的实施例54至58的方法则制得下述化合物。
实施例59(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧甲基硫代-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.242-246℃(分解)。
实施例60(1RS，2SR，3SR)-3-[4-甲氧基-2-(丙-2-烯-1-基)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.126-127℃。
(精确质量)M+·486.2021(△＝+2.1mDa对于C30H30O6)。
实施例61(1RS，2SR，3SR)-3-[4-甲氧基-2-(丙-1-基)苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.155-156℃。
分析(对C30H32O6)计算值C，73.75;H，6.60;
实测值C，73.45;H，6.43。
实施例62(1RS，2SR，3RS)-3-[2-羧基-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C28H26O8的)计算值C，68.56;H，5.34;
实测值C，68.61;H，5.58。
实施例63(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(2-羟乙基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(精确质量)M+·490.1994(△＝+0.3mDa对于C29H30O7)。
实施例64(1RS，2SR，3SR)-3-(2-羧甲基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(精确质量)M+·504.1788(△＝-0.4mDa对于C29H28O8)。
实施例65(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(3-羟丙-1-基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS(精确质量)M+·504.2143(△＝+0.5mDa对于C30H32O7)。
实施例66(1RS，2SR，3SR)-5-(4-羧苯基)-1，3-双(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.230-231℃。
实施例67(1RS，2SR，3SR)-5-(4-苄氧苯基)-1，3-双(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸m.p.105-106℃。
实施例68(1RS，2SR，3SR)-5-([4-羟苯基)-1，3-双(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸MS m/e512[(M+NH4)+]。
实施例69(反，反-1，3，5-三(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸分析(对C31H22O8·5/8H2O的)计算值C，69.76;H，4.39;
实测值C，69.81;H，4.46。
实施例70(1RS，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚a)(1RS，3RS)-3-[(2-甲氧甲氧基)-4-甲氧苯基)]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚将(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(甲氧基甲氧基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸(0.2g，0.39mmol)在二氯甲烷(4ml)和吡啶(28μl，1.6mmol)中的溶液在氩气氛中冷却至0℃。向此溶液加入亚硫酰氯(60μl，0.8mmol)。在20分钟内将此混合物温热至室温，然后真空除去挥发物。此残留物溶解在甲苯中并真空蒸发(两次)。将残留物溶解在二氯甲烷(4ml)中并加入三乙胺(250μl)。在室温和氩气下向此溶液加入溶于二氯甲烷(1ml)中的2-巯基吡啶-N-氧化物(120mg，0.8mmol)。经20分钟的室温下搅拌后将叔丁硫醇(450μl，4mmol)加入其中，并对此混合物辐照20分钟(150瓦特聚光灯)。真空去除挥发物，将产物在乙酸乙酯和3M HCl水溶液中分配。对有机萃液用水、饱和NaHCO3水溶液和最后的盐水洗涤。经干燥(MgSO4无水)后，将产物过滤并蒸发。通过柱色谱法提纯则得到此标题化合物(0.075g，41%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13(d，1H，J＝8.5Hz);6.83(d，1H，J＝8.3Hz)，6.79-6.69(m，5H)，6.54(dd，1H，J＝8.5，2.5Hz)，6.51(br s，1H)，5.92(br，s，2H)5.18(d，1H，J＝6.7Hz)，5.15(d，1H，J＝6.7Hz)，4.66(dd，J＝10.5，7.6Hz，1H，J＝6.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝10.5，7.4Hz)，3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，3.43(s，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.73(sextet，1H，J＝7.1Hz)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz).
b)(1RS，3RS)-3-(2-羟基)-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚向(1RS，3RS)-3-[(2-甲氧基甲氧基)-4-甲氧苯基)]-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚(0.075g，0.16mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入4-5滴6M-HCl，再将此混合物在氩气下回流1.5小时。溶剂在真空中去除，又将产物在EtOAc和水中分配。有机相用水，然后用饱和NaHCO3水溶液最后用盐水洗涤。经干燥(MgSO4无水)、过滤和蒸发则得到此标题化合物(0.064g，94%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，6.87(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77-6.74(4H，m)，6.61(br s，1H)，6.50(dd，1H，J＝8.4，2.5Hz)，6.42(d，1H，J＝2.5Hz)，5.94(d，1H J＝1.2Hz)，5.96(d，1H，J＝1.2Hz)，4.74(s，1H)，4.43(dd，1H，J＝10.4，7.6Hz)，4.20(dd，1H，J＝10.7，7.3Hz)，3.82(t，2H，J＝6.7Hz)，3.79(s，3H)，2.89-2.82(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.77-1.71(sextet，2H，J＝7.2Hz)，0.99(t，3H，J＝2.5Hz).
MS(精确质量)M+实测418.1782(△＝-0.2mDa对于C26H26O5)。
实施例71(1RS，2RS)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚向氢化钠(5mg，0.21mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的浆料中在氩气和冰浴温度下加入(1RS，3RS)-3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚(0.058g，0.14mmol)。经15分钟搅拌后，将溴代乙酸乙酯(50μl，0.2mmol)加入其中，又将溶液在室温下搅拌1小时。将此产物在乙酸乙酯和3M HCl水溶液中分配。此有机萃取液依次用水、饱和NaHCO3水溶液和最后的盐水洗涤。经干燥(MgSO4无水)、过滤、蒸发，接着通过色谱法则得到(1RS，3RS)-3-(2-羰乙氧基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚(0.041g)。将此产物溶解在热乙醇(10ml)中并加入1M NaOH(1ml)水溶液。将此混合物回流1小时后冷却，用6M-HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。经蒸发后将残留液从乙酸乙酯/己烷中结晶则得到此标题化合物(0.035g，93%)。
m.p.177-178℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88-6.71(4H，m)，6.56(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.53(br.s，1H)，6.41(d，1H，J＝2.3Hz)，5.91(br.s，2H)，4.68-4.60(m，3H)，4.6(dd，1H，J＝10.7，7.2Hz)，3.83-3.80(m，2H)，3.81(s，3H)，2.86(dt，1H，J＝12.4，7.2Hz)，2.10-1.98(m，1H)，1.73(sextet，2H，J＝7.2Hz)，0.98(t，3H，J＝7.4Hz).
MS(精确质量)M+＝476.1829(△＝+0.6mDa对于C28H28O7)。
实施例72-84下面化合物按上面给出的步骤制备。
(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-1-(4-乙氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-5-羧基-1，3-双(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-(丙-2-烯基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-(2，4-二甲氧苯基)-5-羟基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-[5-(2，3-二氢)苯并呋喃基]-5-羟基-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3RS)-5-羟基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-(2，4，6-三甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-1-[5-(2，3-二氢)苯并呋喃基]-1-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3RS)-1-[3，4-(1，2-亚乙基二氧)苯基]-3-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-5-羟基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-1-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3RS)-5-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(2-甲氧基-4，5-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3SR)-1-(3，4-亚甲二氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)-5-(丙基-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;
(1RS，2SR，3RS)-5-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(2-甲氧基-4，5-亚甲二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。
实施例85掺有本发明化合物的药用配制品可按各种剂型同各种赋形剂一起配制。这些配制品的具体实例如下。
吸入法配制剂将式(Ⅰ)的一种化合物(1mg至100mg)从一计量剂量的吸入管中气雾化以投放每次所需量的药剂。
片剂/组份 每片1.活性组份(式Ⅰ的化合物) 40mg2.玉米淀粉 20mg3.藻酸 20mg
4.藻酸钠 20mg5.硬脂酸镁 1.3mg2.3mg片剂制备步骤步骤1将No.1，No.2，No.3和No.4组份在一适宜的混合器/掺混机中掺混。
步骤2分批添加足够的水到步骤1的掺混物中，每次添加伴有仔细地混合;这样添加水并混合直到这些物质稳定地转变成湿颗粒。
步骤3采用No.8目筛网(2.38mm)使这些湿物质通过一摇摆式成粒机使其转变成颗粒。
步骤4使这些湿颗粒在140°F(60℃)的炉中干燥，直至成干态。
步骤5将此干颗粒用组份No.5进行润滑。
步骤6将此经润滑的颗粒在一适宜的片压制机中压制。
肠胃外用药配制剂通过将一适宜量的式Ⅰ的化合物加热溶解在聚乙二醇中制备肠胃外给药的药用组合物。然后将此溶液以用于注射Ph Eur.的水稀释(至100ml)。然后此溶液通过一个0.22微米的薄膜过滤器过滤灭菌，并密封在灭菌的容器中。
权利要求
1.制备化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐的方法
其中R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
R2为H，Ar或(C)；P1为-X(CH2)nR8；P2为-X(CH2)nR8，或-XR9Y；R3和R5各自为H，R11，OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R5)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的亚甲基团可未取代或由一个或多个-(CH2)nAr基团取代；R4为H，R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，-X(R11)，Br，F，I，Cl，或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可未取代或由OH，甲氧基或卤素取代；R6分别为H或C1-4烷基；R7分别为H，C1-5烷基或(CH2)nAr；R8为H，R11，CO2H，PO3H2，P(O)(OH)R7或四唑；R9为C1-10烷基，C2-10链烯基或苯基，所有这些都可未被取代或被一个或多个OH，N(R6)2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代；R10为R3或R4；R11为C1-8烷基；C2-8链烯基，C2-8炔基，所有这些都可未被取代或被一个或多个OH，CH2OH，N(R6)2或卤素取代；X是(CH2)n，O，NR6或S(O)qY是CH3X(CH2)nAr；Ar是
萘基，吲哚基，吡啶基或噻吩基，噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基。异噁唑堪，噁二唑基，噻二唑基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基或嘧啶基；它们都可未被取代或被一个或多个R或R基团取代；A为C=O，或[C(R6)2]m；B为-CH2-或-O-；Z1和Z2各自为H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，OH，C1-8烷氧基，S(O)qC1-8烷基，N(R5)2，Br，F，I，C1，NHCOR6，-X(CH2)nR8，苯基，苄基或C3-6环烷基，其中C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基可任意地被COOH，OH，CO(CH2)nCH3；CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代；或Z1和Z2一同可为在邻接碳上的-O-A-O-；Z3为Z1或XR9Y；q为0，1或2；n为0-6的整数；m为1，2或3；其中的点线表示可能存在双键；前提件条件是·当X为S(O)q时R2不为H；·当可能有双键存在时，只有一个R10而没有P1；·化学式(Ⅰ)的化合物不为(1RS)-1，3-二苯基茚-羧酸；(顺，顺)-(1RS，3SR)-1，3-二苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸；(1RS)-3-[3-甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸；或(1RS)-2[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2-基]乙酸；该方法包括，在适当溶剂中使化学式(Ⅱ)的化合物
(其中Z1、Z2、Z3和R1如权利要求1所述的在团或为可向其转化的基团，且X为烷基)与化学式(Ⅲ)的有机镁化合物；(其中R2为如权利要求1所述基团或可向其转化的基团)反应，获得化学式(Ⅳ)的化合物
其被还原之后，若有要求或有必要，使其经历下面转化a)通过共轭加成插入R10(当不为H时)；和/或b)烷基化或酰化以得到其中P1和P2不为CO2H的化合物；和/或c)转变R1、R2、Z1、Z2和Z3以获得化学式(Ⅰ)的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R1为X(CH2)nAr，二氢苯并呋喃基，苯并二噁烷基，环己基，或C1-4烷基;R2为化学式(a)或(b)的部分，C1-4烷基，吲哚基或氢;R3和R5各自为H，OH，C1-5烷氧基，卤素，-OC1-4烷苯基，R11CO2R7，C1-4烷基，N(R6)2，NH(CO)CH3，-X(CH2)nR8，-XR9，吡啶基，苯基或S(O)pC1-5烷基;R4为H，OH，C1-5烷氧基，卤素，C1-4烷基，N(R6)2，NH(CO)CH3或S(O)pC1-5烷基;Z1，Z2和Z3各自为XR9Y，苄基，氢，OH，C1-5烷氧基，-N(R6)2，S(O)qC1-8烷基，NHCOR6，X(CH2)nR8或卤素，或Z1和Z2可一同为在邻接碳上的-O-A-O-;P1和P2各自为H，CO2H或四唑;Ar为化学式(a)或(b)的基团，苯基，或吡啶基且X为(CH2)n或氧。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R3为H，-X(CH2)nR8或R11CO2R7;R4和R5各自为H，OH，C1-5烷氧基，SC1-5烷基，F，Br，C1-3烷基或NH2;Z为H且Z2为H，OH，C1-5烷氧基，卤素，X(CH2)n，R8，NH2，苄基或NH(CO)CH3，或Z1和Z2一同可为在邻接碳上的O-A-O。
4.根据权利要求1-3的方法，其中R1为化学式(b)的基团且R2为化学式(a)或(b)的基团;A为CH2，B为-O-;没有可能的双键;R1和XR2反式于P1;Z2为OH，C1-5烷氧基，-OCH2CHCH2或H，Z1为H;R3为H，(CH2)qCOOH或CH＝CHCO2H，R4为H，取代苯基，或C1-2烷氧基;且R5，R10和P2为H。
5.按照权利要求1的方法制备选自下列物组的化合物(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2RS，3SR)-5-羟基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2RS，3SR)-5-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2SR，3SR)-1，3-双(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-羟基-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2SR，3SR)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2SR，3SR)-3-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(1-羧乙-2-氧基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸，双二环己胺盐;(1RS，2SR，3SR)-3-[2-[(E)-2-羧乙烯-1-基]-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(2-羧乙-1-基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸;(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(3-羧苯基)-4-甲氧苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)-1，2-二氢化茚-2-羧酸。
6.如权利要求1所定义的化学式(Ⅰ)的化合物制造用于拮抗ET(endothelin)受体药物中的使用。
7.如权利要求1所定义的化学式Ⅰ的化合物在制造用于治疗高血压，肾衰竭或脑血管病的药物中的使用。
8.治疗高血压，肾衰竭或脑血管病的方法，包括投用如权利要求1所定义的化学式(Ⅰ)的化合物。
全文摘要
本发明是关于新的1，2-二氢化茚和茚的衍生物，它们是ET(endothelin)受体拮抗物。
文档编号C12N15/869GK1073161SQ9211444
公开日1993年6月16日 申请日期1992年11月5日 优先权日1991年11月5日
发明者R·D·卡曾斯, J·D·伊利奥特, M·A·拉戈, J·D·莱伯, C·E·派索夫 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司