专利名称：新的芳基或杂芳基喹啉基膦酸化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的芳基或杂芳基喹啉基膦酸化合物，其制备方法及含有它们的药物细合物。
现有技术描述了一类通过阻碍AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)/红藻氨酸酯受体的初始激活而具有阻碍兴奋性氨基酸(EAA)的兴奋性和毒性作用的能力的化合物(EP0640612)。它们的用途通过抑制病理学现象特别是与兴奋性氨基酸的神经传导途径的超活化相关的神经中毒现象而得到认识。
申请人发现具有新颖结构的新化合物具有比现有技术化合物更强的非-NMDA拮抗剂的特性。因此这些化合物是新的，是用于急性和慢性治疗与那些氨基酸有关的神经性和心理性疾病的强有力的潜在治疗试剂，例如，诸如脑血管意外的变性疾病，大脑或脊椎创伤，癫痫，诸如阿尔茨海默氏病的慢性神经变性疾病，精神分裂症，肌萎缩性脊髓侧索硬化或亨廷顿舞蹈病。
更明确地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其对映体和非对映异构体和其与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中，R1代表卤原子或三氟甲基，R2代表芳基或杂芳基，R3和R4可以相同或不同，代表氢原子，或烷基，环烷基，芳基或芳烷基或 基团，(其中R5和R6可以相同或不同，代表氢原子或烷基环烷基或芳基)，
可以这样理解-烷基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，-环烷基可理解为是指包含3-8个碳原子的环状烷基，-芳基可理解为是指苯基，萘基或联苯基，它们可能是非取代的基团或被1-3个选自烷基，环烷基，烷氧基，多卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，SO2NR7R8(其中R7和R8可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)和卤原子的基团所取代。
-杂芳基可理解为是指含有5-10个环原子和含有1-3个选自氧。氮和硫的杂原子的单或二环芳香基团，杂芳基可以通过碳原子或氮原子(如果有一个的话)与携带它的苯环相连，且可以是非取代的或是被1-3个选自烷基，环烷基，烷氧基，多卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，SO2NR7R8(其中R7和R8的定义同前面)和卤原子的基团所取代。
药学上可接受的酸中可提及的非限制性实例有盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
药学上可接受的碱中可提及的非限制性实例有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。
本发明优选的化合物为式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氯原子或三氟甲基。
优选的R2为苯基，萘基，联苯基，这些基团可以是非取代的或取代的，特别是被卤原子或CF3,NO2，烷基或SO2NH2取代。
或吡咯或噻吩基。
更优选地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4同时代表氢原子。
更特别地，本发明涉及的式(Ⅰ)的化合物是★(7-氯-2-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸，★(7-氯-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸。
本发明还涉及制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物为原料
其中，R1与式(Ⅰ)中的定义相同，式(Ⅱ)化合物在诸如吡啶的碱存在下与式(Ⅲ)的化合物缩合 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R1的定义与前面相同，式(Ⅳ)化合物在催化量的哌啶存在下环化得到式(Ⅴ)的化合物 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅴ)化合物与硝酸和硫酸的混合物反应得到式(Ⅵ)的化合物 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅵ)化合物用钯/碳在氢气存在下或在稀的醇介质中用铁还原得到式(Ⅶ)的化合物 其中R1的定义与此前相同，-式(Ⅶ)化合物在NaNO2和HBF4的作用下转化成相应的式(Ⅷ)的氟硼酸重氮盐 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅷ)化合物在钯的存在下与式(Ⅸ)的硼酸化合物缩合 其中R’2代表式(Ⅰ)所定义的芳基或杂芳基，杂芳基通过碳原子与硼原子相连，得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/a)的化合物 其中R1和R’2的定义与此前相同，-或者式(Ⅶ)化合物在2,5-二甲氧基四氢呋喃的作用下得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/b)的化合物 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)的化合物可以在例如三甲基溴硅烷的存在下全部或部分去保护得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/c)的化合物
其中，R1和R2的定义与此前相同，R’代表氢原子或乙基，式(Ⅰ/c)化合物可与式(Ⅹ)的化合物缩合R”-Cl(Ⅹ)其中，R”代表烷基，芳基或芳烷基或 基团，(其中R5和R6的定义与此前相同)，得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/d)的化合物 其中R1,R2,R3和R”的定义与此前相同式(Ⅰ/a)到(Ⅰ/d)的化合物构成了全部式(Ⅰ)的化合物，可以通过常规的分离技术得到纯化，并在需要时转化为其与一药学上可接受的酸或碱的加成盐，并如果需要，可使用常规的分离技术分离得到它们的异构体。
本发明的化合物具有非常有价值的药理学性质，因为它们是强的AMPA受体抑制剂，此外，它们还具有选择性，因为它们不影响NMDA受体，因此，它们没有任何NMDA拮抗剂所述的副作用。使用这些化合物作为与兴奋性氨基酸的神经传导途径的超活化相关的病理学现象的抑制剂是适宜的。尤其适用于急性和特别是慢性治疗与那些氨基酸有关的神经性和心理性疾病，例如，诸如脑血管意外的变性疾病，大脑或脊椎创伤，癫痫，诸如阿尔茨海默氏病的慢性神经变性疾病，精神分裂症，肌萎缩性脊髓侧索硬化或亨廷顿舞蹈病。
本发明还涉及包含至少一种作为活性成分的式(Ⅰ)化合物本身或与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的药物组合物。
本发明药用组合物中，将有特别提及那些适用于口服，肠胃外，经鼻，经皮或透皮，直肠，经舌，经眼或呼吸给药的组合物，特别是片剂，或糖衣片，舌下片，sachets,paquets，明胶胶囊剂，glossettes，锭剂，栓剂，霜剂，油膏剂，皮肤凝胶，及可饮用或可注射安瓿。
剂量根据患者的性别，年龄或体重，给药途径，治疗适应症的性质，或协同的治疗而不同，为每24小时50mg-10g，分一次或多次给药。
下面的实施例将用于解释本发明，但本发明不限制于此。
实施例1(7-氯-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯步骤A[(5-氯-2-甲酰基-苯基氨基甲酰基)甲基]膦酸二乙酯向2-氨基-4-氯-苯甲醛(6.18g,39.7mmol)在170ml无水甲苯的溶液中，加入吡啶(3.7ml,45.7mmol)，而后向其中滴加氯甲酰基甲基膦酸二乙酯(9.8g,45.7mmol)在15ml无水甲苯中的溶液，期间保持反应混合物的温度低于30℃。滴加完毕后，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水洗而后用1N HCl溶液洗数次，而后再用水洗。最后用饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂，得到所要的粗产品的橙色油状物。粗产品用于下面步骤。
步骤B(7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯将步骤A中所得到的全部化合物溶于300ml甲苯和0.3ml哌啶中，在瓶口装有Dean-Stark装置的园底烧瓶中在强力搅拌下回流4小时。室温下结晶，过滤得到对应于标题产物的淡黄色固体。
熔点210-213℃元素微分析C％H％ N％ Cl％计算值49.464.794.4411.23测定值49.774.784.4611.63步骤C(7-氯-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯向用冰浴冷却的55ml96％的硫酸中滴加入55ml硝酸，而后向其中分批加入步骤B所得化合物(14.7g,46.6mmol)，期间保持温度小于或等于5℃。加料完毕后，继续搅拌15分钟，撤去冰浴，在约一小时30分钟内使反应混合物的温度升至常温。将溶液倒入冰中，搅拌沉淀得到可过滤的固体。过滤，水洗至中性，真空干燥。固体悬浮于210ml乙醇中，回流，冷却，干燥，过滤得到目标化合物。
熔点258-262℃元素微分析C％H％ N％ Cl％计算值43.293.917.779.83测定值43.334.067.609.70步骤D(6-氨基-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯将步骤C中得到的化合物(7.0g,19.4mmol)，铁粉(10.8g,194mmol)和氯化铵(10.4g,194mmol)在270ml甲醇和90ml水中的悬浮物，在回流下搅拌反应1小时。悬浮物用Celite热过滤，用甲醇淋洗几次。滤液蒸干，残余物用水悬浮，固体过滤，用水淋洗，干燥得到目标产物的橙色结晶。
熔点255-260℃元素微分析C％H％ N％计算值47.224.888.47测定值47.064.998.08步骤E7-氯-3-二乙氧基磷酰基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉基四氟硼酸重氮盐在4ml48％HBF4水溶液和4ml水的混合物中分小份加入在步骤D中得到的化合物(2.0g,6.05mmol)，该悬浮物在室温下搅拌10分钟，而后置于5℃的冰浴中。平行地准备亚硝酸钠(416mg,6.05mmol)溶于1ml水中的溶液。向上述准备好的胺悬浮液中加入此溶液。反应混合物快速成为溶液，而后观察到反应混合物无法搅拌。向其中加入少量水，以使其能够搅拌，继续反应10分钟。用玻璃料过滤所得到的稠的沉淀，沉淀用少量水淋洗。在P2O5存在下真空干燥得到目标产物四氟硼酸重氮盐的米色粉末。
熔点184-188℃步骤F(7-氯-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯步骤E中所获得的化合物500mg(1.16mmol),170mg(1.39mmol)苯基硼酸和26mg(0.11mmol)Pd(OAc)2在40ml二噁烷和40ml乙醇的混合物中搅拌过夜。得到的黑色溶液蒸发至干，残余物用100ml乙酸乙酯处理。过滤除去黑色的不溶物。滤液用水洗，而后用饱和NaCl溶液洗。用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物用乙醚结晶，过滤，干燥得到目标产物。
熔点194℃元素微分析C％H％ N％ Cl％计算值58.254.893.589.05测定值58.094.973.529.62实施例2(7-氯-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸将实施例1中得到的化合物(130mg,0.33mmol)悬浮在10ml无水乙腈中，加入0.435ml(3.3mmol)三甲基溴硅烷，混合物在搅拌下回流1小时。蒸发至干，残余物在真空中干燥，用甲醇溶解。溶液搅拌20分钟，蒸发至干，用乙腈处理，研磨得到均一的沉淀。过滤白色沉淀，用少量乙腈淋洗，而后用乙醚洗，得到目标产物。
熔点＞260℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值53.67 3.30 4.17 10.56测定值53.30 3.31 4.14 11.12按照实施例1和2的方法以适宜的物质为原料得到实施例3到22。
实施例3(7-氯-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以4-硝基苯基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸。
熔点256-259℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值52.25 4.15 6.41 8.12测定值52.36 4.18 6.38 8.53实施例4(7-氯-6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例3中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点228℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值47.33 2.65 7.36 9.31测定值47.86 2.51 7.31 9.59实施例5(7-氯-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以3-硝基苯基硼酸代替苯基硼酸。
熔点210-212℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值52.25 4.15 6.41 8.12测定值52.24 4.19 6.21 9.66实施例6(7-氯-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例5中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞310℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值47.33 2.65 7.36 9.31测定值47.97 2.66 7.31 10.09实施例7(7-氯-2-氧代-6-(3-噻吩基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以3-噻吩基硼酸代替苯基硼酸。
熔点170-172℃元素微分析C％ H％ N％ S％ Cl％计算位51.33 4.31 3.52 8.06 8.91测定值50.93 4.21 3.69 7.32 9.56实施例8(7-氯-2-氧代-6-(3-噻吩基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例7中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点245-248℃元素微分析C％ H％ N％ S％ Cl％计算值45.69 2.65 4.10 9.38 10.38测定值45.35 2.75 4.38 9.00 11.00实施例9(7-氯-6-(1-萘基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以1-萘基硼酸代替苯基硼酸。
熔点224-228℃实施例10(7-氯-6-(1-萘基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例9中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞260℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值59.16 3.40 3.63 9.19测定值58.78 3.45 3.69 8.88实施例11(7-氯-2-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以4-三氟甲基苯基硼酸代替苯基硼酸。
熔点245-249℃元素微分析C％ H％ N％计算值52.25 3.95 3.05测定值52.30 4.19 3.11实施例12(7-氯-2-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例11中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点245℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值47.61 2.50 3.47 8.78测定值47.5 2.62 3.49 8.98实施例13(7-氯-6-(2-萘基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以2-萘基硼酸代替苯基硼酸。
熔点243-275℃元素微分析C％ H％ N％计算值62.52 4.79 3.17测定值61.80 4.93 3.22实施例14(7-氯-6-(2-萘基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例13中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞300℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值59.16 3.40 3.63 9.19测定值59.02 3.46 3.61 9.54实施例15(7-氯-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以4-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸。
熔点259℃实施例16(7-氯-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例15中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞300℃
元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值54.95 3.75 4.01 10.14测定值54.55 3.73 4.27 10.68实施例17(6-(1,1’-联苯)-4-基-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以(1,1’-联苯)-4-基硼酸代替苯基硼酸。
熔点280-281℃实施例18(6-(1,1’-联苯)-4-基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例17中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞260℃元素微分析C％ H％ N％计算值61.25 3.67 3.40测定值61.17 3.87 3.49实施例19(7-氯-6-(4-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以4-氰基苯基硼酸代替苯基硼酸。
熔点273-275℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值57.63 4.35 6.72 8.51测定值58.03 4.46 6.91 8.89实施例20(7-氯-6-(4-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例19中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞260℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值53.28 2.79 7.77 9.83测定值52.86 3.12 7.76 9.68实施例21(7-氯-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的方法，在步骤F中以4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。
熔点228℃
元素微分析C％ H％N％计算值55.69 4.43 3.42测定值55.03 4.84 3.51实施例22(7-氯-7-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例21中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点265℃元素微分析C％ H％N％Cl％计算值50.94 2.85 3.96 10.02测定值50.86 3.03 4.18 10.40实施例23(2-氧代-6-苯基-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯根据实施例1的方法将步骤A中的2-氨基-4-氯苯甲醛换成2-氨基-4-三氟甲基苯甲醛，按照步骤D中的方法用Pd-C/甲酸铵代替Fe/NH4Cl在稀醇介质中进行还原。
步骤A[(5-三氟甲基-2-甲酰基-苯基氨基甲酰基)甲基]膦酸二乙酯熔点62-64℃元素微分析C％H％ N％计算值45.794.673.81测定值45.894.663.76步骤B(7-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔点151℃元素微分析C％ H％N％计算值48.15 4.33 4.01测定值48.19 4.32 3.92步骤C(7-三氟甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔点209-215℃元素微分析C％ H％ N％计算值42.65 3.58 7.11测定值42.86 3.58 6.78步骤D(6-氨基-7-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯将步骤C中得到的化合物490mg(1.24mmol)，甲酸铵650mg(12.4mmol)和120mg 10％Pd/C在50ml乙醇中的混合物在回流下搅拌反应1小时。用一种膜过滤除去催化剂，滤液蒸干，残余物用水处理，将悬浮物过滤，用水淋洗，吸滤，真空干燥得到目标产物的黄色固体。
熔点240-244℃元素微分析C％ H％ N％计算值46.16 4.43 7.69测定值46.26 4.37 7.62步骤E7-三氟甲基-3-(二乙氧基磷酰基)-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉四氟硼酸重氮盐步骤F(2-氧代-6-苯基-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔点211-214℃实施例24(2-氧代-6-苯基-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例23中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞300℃元素微分析C％ H％ N％计算值52.05 3.00 3.79测定值51.69 2.93 3.76实施例25(7-氟-2-氧代-6-(4-三氟甲基)苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯按照实施例1的步骤，用2-氨基-4-氟苯甲醛代替步骤A中的2-氨基-4-氯苯甲醛。
步骤A[(5-氟-2-甲酰基-苯基氨基甲酰基)甲基]膦酸二乙酯产物未经分离以油状物直接用于步骤B。
步骤B(7-氟-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔点230-233℃元素微分析C％ H％N％计算值52.18 5.05 4.68测定值52.22 5.23 4.62步骤C(7-氟-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔点259-262℃
元素微分析C％ H％ N％计算值45.36 4.10 8.14测定值45.40 4.28 8.06步骤D(6-氨基-7-氟-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔点253-257℃元素微分析C％ H％ N％计算值49.69 5.13 8.91测定值49.52 5.28 8.70步骤E7-氟-3-(二乙氧基磷酰基)-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉四氟硼酸重氮盐熔点127-131℃步骤F(7-氟-2-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔点258-260℃元素微分析C％ H％ N％计算值54.19 4.09 3.16测定值54.01 4.45 3.35实施例26(7-氟-6-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸以实施例25中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点267℃元素微分析C％ H％ N％计算值49.63 2.60 3.62测定值50.33 2.57 3.63实施例27(7-氯-2-氧代-6-(1H-吡咯-1-基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯实施例1步骤D中得到的化合物2.43g(7.35mmol)与1.33ml(10.29mmol)2,5-二甲氧基四氢呋喃在24ml蒸馏水，12ml乙酸和36ml 1,2-二氯乙烷的混合物中的两相悬浮液在75℃下强烈搅拌60分钟。TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)观测仍含有少量反应原料。加入0.2当量2,5-二甲氧基四氢呋喃(2.06mmol,0.26ml)，保持加热30分钟。混合物放置至室温，用CH2Cl2萃取。有机相用水洗4次，而后用饱和NaCl溶液洗。用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到的油状物在200gMerck 7734硅胶柱上柱层析，用CH2Cl2/MeOH=95∶5混合物洗脱，得到目标产物的油状物，用异丙基醚结晶。
熔点193-196℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值53.63 4.76 7.36 9.31测定值53.92 4.89 7.28 9.55实施例28(7-氯-2-氧代-6-(1H-吡咯-1-基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸向实施例27中得到的化合物(1.62g,4.25mmol)在30ml CH2Cl2中的溶液中，加入3.37ml(25.2mmol)三甲基溴硅烷，溶液在室温下搅拌4小时30分钟。蒸发至干，残余物用甲醇处理。完全溶解后，观察到有沉淀生成，在室温下搅拌10分钟。过滤，用少量甲醇淋洗，而后用乙醚洗，得到目标产物。
熔点195-200℃元素微分析C％ H％ N％ Cl％计算值48.09 3.10 8.63 10.92测定值48.37 3.39 7.85 10.79实施例29(2-氧代-6-(1H-吡咯-1-基)-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸二乙酯以实施例23步骤D中得到的化合物为原料按照实施例27的方法制备。
熔点229-234℃元素微分析C％ H％ N％计算值52.18 4.38 6.76测定值52.23 4.42 6.73实施例30(2-氧代-6-(1H-吡咯-1-基)-7-三氟甲基-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸将实施例29中得到的化合物235mg(0.567mmol)和0.75ml(5.67mmol)三甲基溴硅烷在乙腈(3ml)中的悬浮液在回流下加热1小时30分钟。蒸发至干，残余物用甲醇处理，溶液搅拌30分钟，而后再次蒸发至干。残余物用乙腈研磨，过滤，得到目标产物的沉淀。
熔点211-213℃元素微分析C％ H％ N％计算值46.94 2.81 7.82测定值46.64 3.25 7.37实施例316-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸二乙酯按照实施例1步骤F中的方法，以4-(氨基磺酰基)苯基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸。
熔点292-295℃元素微分析C％ H％ N％ S％ Cl％计算值48.47 4.28 5.95 6.81 7.53测定值48.80 4.44 6.50 6.58 7.40实施例326-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氯-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基膦酸以实施例31中得到的化合物为原料按照实施例2的方法制备。
熔点＞300℃元素微分析C％ H％ N％ S％ Cl％计算值43.44 2.92 6.75 7.73 8.55测定值43.12 2.84 6.61 7.50 8.38药理研究实施例A对注射了大鼠皮层mRNAs的非洲蟾蜍卵母细胞给予(R,S)-AMPA(10μM)所诱导的电流的抑制向非洲蟾蜍卵母细胞中注射50ng从大鼠的大脑皮层中分离出的多(A+)mRNAs(poly(A+)mRNAs)，并在18℃下孵化2-3天以使蛋白质表达。给予(R,S)-AMPA(10μM)所诱导的流入电流用2电极电压夹的方法(电势=-60mV)在具有下面组分的介质中测定NaCl(82.5mM),KCl(2.5mM),CaCl2(1mM),MgCl2(1mM),NaH2PO4(1mM),HEPES(5mM),pH7.4。本发明的产物以浓度依赖的方式在给予激动剂(R,S)-AMPA之前30秒和期中给予。
它们对(R,S)-AMPA所诱导的电流的抑制能力通过IC50值(μM)进行测定，IC50值代表抑制给予(R,S)-AMPA(10μM)所诱导的电流50％的浓度。
本发明的化合物显示出色的抑制性IC50值(μM)为1数量级。
实施例BDBA/2小鼠的音源性惊厥试验对于未成熟的DBA/2小鼠，可通过将其置于高强度高频率的声音刺激下引发惊厥。AMPA型谷氨酸盐受体拮抗剂对这种惊厥以剂量依赖的方式产生拮抗作用(Chapman等人，Epilepsy Res.,1991,9,92-96)。本试验用于研究本发明化合物的抗惊厥作用。简单来说，将未成熟的DBA/2小鼠(21-28天)暴露在105dB和18kHz的噪音下60秒。这将导致阵挛性惊厥的出现。用于研究的产物和溶剂在试验开始前30分钟以i.p．途径按0.1ml/10g的量给药。对每个化合物的ED50值(抑制50％的惊厥发生的剂量)按照Litchfield和Wicoxon(J.Pharmacol.Exp.Ther.,1949,96,99-113)的方法进行测定。
本发明化合物显示出色的惊厥抑制能力，EC50值在10mg/kg ip．数量级。
实施例C药物组合物1000片5mg剂量片中(7-氯-2-氧代-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸(实施例12)…5g小麦淀粉……………………………………………………………………………20g玉米淀粉……………………………………………………………………………20g乳糖…………………………………………………………………………………30g硬脂酸镁……………………………………………………………………………2g二氧化硅……………………………………………………………………………1g羟丙基纤维素………………………………………………………………………2g
权利要求
1．式(Ⅰ)的化合物，它们的对映体和非对映异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中，R1代表卤原子或三氟甲基，R2代表芳基或杂芳基，R3和R4可以相同或不同，代表氢原子，或烷基，环烷基，芳基或芳烷基或 基团，(其中R5和R6可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)，可以这样理解-烷基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，-环烷基可理解为是指包含3-8个碳原子的环状烷基，-芳基可理解为是指苯基，萘基或联苯基，它们可能是非取代的基团或被1-3个选自烷基，环烷基，烷氧基，多卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，SO2NR7R8(其中R7和R8可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)和卤原子的基团所取代。-杂芳基可理解为是指含有5-10个环原子和含有1-3个选自氧。氮和硫的杂原子的单或二环芳香基团，杂芳基可以通过碳原子或氮原子(如果有一个的话)与携带它的苯环相连，且可以是非取代的或是被1-3个选自烷基，环烷基，烷氧基，多卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，SO2NR7R8(其中R7和R8的定义同前面)和卤原子的基团所取代。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氯原子或三氟甲基，它们的异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
3．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R2为非取代的或取代的苯基，萘基，联苯基，其异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R2为吡咯或噻吩基，其异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4同时代表氢原子，其异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6．根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，为(7-氯-2-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸和(7-氯-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)膦酸，其异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7．制备根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物为起始原料 其中，R1与式(Ⅰ)中的定义相同，式(Ⅱ)化合物在诸如吡啶的碱存在下与式(Ⅲ)的化合物缩合 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R1的定义与前面相同，式(Ⅳ)化合物在催化量的哌啶存在下环化得到式(Ⅴ)的化合物 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅴ)化合物与硝酸和硫酸的混合物反应得到式(Ⅵ)的化合物 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅵ)化合物用钯/碳在氢气存在下或在稀的醇介质中用铁还原得到式(Ⅶ)的化合物 其中R1的定义与此前相同，-式(Ⅶ)化合物在NaNO2和HBF4的作用下转化成相应的式(Ⅷ)的氟硼酸重氮盐 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅷ)化合物在钯的存在下与式(Ⅸ)的硼酸化合物缩合 其中R’2代表式(Ⅰ)所定义的芳基或杂芳基，杂芳基通过碳原子与硼原子相连，得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/a)的化合物 其中R1和R’2的定义与此前相同，-或者式(Ⅶ)化合物在2,5-二甲氧基四氢呋喃的作用下得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/b)的化合物 其中R1的定义与此前相同，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)的化合物可以在例如三甲基溴硅烷的存在下全部或部分去保护得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/c)的化合物 其中，R1和R2的定义与此前相同，R’代表氢原子或乙基，式(Ⅰ/c)化合物可与式(Ⅹ)的化合物缩合R”-Cl(Ⅹ)其中，R”代表烷基，芳基或芳烷基或 基团，(其中R5和R6的定义与此前相同)，得到式(Ⅰ)化合物的特例-式(Ⅰ/d)的化合物 其中R1,R2,R3和R”的定义与此前相同式(Ⅰ/a)到(Ⅰ/d)的化合物构成了全部式(Ⅰ)的化合物，可以通过常规的分离技术得到纯化，并在需要时转化为其与一药学上可接受的酸或碱的加成盐，并如果需要，可使用常规的分离技术分离得到它们的异构体。
8．药物组合物，包含根据权利要求1-6中任意一项的至少一种式(Ⅰ)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐作为活性成分，单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合。
9．根据权利要求8的药物组合物，用于制造一种急性或慢性治疗与兴奋性氨基酸的神经传导途径的超活化相关的病理学现象，诸如脑血管意外，大脑或脊椎创伤，癫痫，诸如阿尔茨海默氏病的慢性神经变性疾病，精神分裂症，肌萎缩性脊髓侧索硬化或亨廷顿舞蹈病的药物。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物，其中R
文档编号A61K31/675GK1317489SQ0111238
公开日2001年10月17日 申请日期2001年2月16日 优先权日2000年2月18日
发明者A·科迪, P·迪索斯, P·莱斯塔基 申请人:阿迪尔公司